药物与肾脏(泌尿整合)课件.ppt

1、药物与肾脏药物与肾脏2023-1-192教学内容教学内容一、肾脏与药物代谢动力学一、肾脏与药物代谢动力学1.药物在肾脏的代谢及排泄药物在肾脏的代谢及排泄2.肾脏疾病对药物代谢动力学的影响肾脏疾病对药物代谢动力学的影响二、利尿剂：二、利尿剂：作用机制、临床应用、不良反应作用机制、临床应用、不良反应三、糖皮质激素在肾脏病中的应用三、糖皮质激素在肾脏病中的应用2023-1-193药物在肾脏的代谢药物在肾脏的代谢肾脏药物代谢酶肾脏药物代谢酶n相代谢酶：含量或相代谢酶：含量或活性均较肝内低，活性均较肝内低，q裂合酶裂合酶可促使可促使S-6-嘌呤嘌呤-L-半胱氨半胱氨酸转化成酸转化成6-MP，在肾脏蓄积发

2、挥抗在肾脏蓄积发挥抗肿瘤和免疫抑制作肿瘤和免疫抑制作用用n而而相酶在肾脏中含相酶在肾脏中含量较高量较高2023-1-194药物在肾脏的排泄药物在肾脏的排泄(1)肾小球滤过：肾小球滤过：n影响因素：药物血浆蛋影响因素：药物血浆蛋白结合率、肾小球滤过白结合率、肾小球滤过率率(2)肾小管分泌：肾小管分泌：主动转运主动转运系统：有机酸分泌与有系统：有机酸分泌与有机碱分泌系统。机碱分泌系统。(3)肾小管的重吸收肾小管的重吸收：n影响因素：药物理化性影响因素：药物理化性质、尿液质、尿液pH2023-1-195肾脏疾病对药物代谢动力学的影响肾脏疾病对药物代谢动力学的影响肾病对药物吸收的影响肾病对药物吸收的影

3、响n胃肠道功能紊乱出现恶心、呕吐和腹泻使药物在胃肠道功能紊乱出现恶心、呕吐和腹泻使药物在胃肠道内的停留时间缩短；胃肠道内的停留时间缩短；n腹膜透析患者合并腹膜炎使肠蠕动减弱，造成胃腹膜透析患者合并腹膜炎使肠蠕动减弱，造成胃排空延缓；排空延缓；n胃内尿素酶分解尿素产生氨使胃内胃内尿素酶分解尿素产生氨使胃内pH 升高，引升高，引起弱酸类药物吸收减少；起弱酸类药物吸收减少；n肝脏降低了对某些药物摄取率使其首过效应改变肝脏降低了对某些药物摄取率使其首过效应改变。如普萘洛尔在尿毒症时首过效应显著降低，血。如普萘洛尔在尿毒症时首过效应显著降低，血药浓度明显增高。药浓度明显增高。2023-1-196肾脏疾病

4、对药物代谢动力学的影响肾脏疾病对药物代谢动力学的影响肾病对药物分布的影响肾病对药物分布的影响n蛋白结合率：蛋白结合率：酸性药物结合率降低（如巴比妥类、呋塞米酸性药物结合率降低（如巴比妥类、呋塞米、头孢菌素等），而某些碱性药物结合率增加（如奎尼丁、头孢菌素等），而某些碱性药物结合率增加（如奎尼丁及利多卡因）或不变（及利多卡因）或不变（地西帕明），仅少数下降（地西帕明），仅少数下降（吗啡吗啡）。）。q影响因素：低蛋白血症、白蛋白组成和结构异常、内源影响因素：低蛋白血症、白蛋白组成和结构异常、内源性物质大量蓄积性物质大量蓄积n表观分布容积：表观分布容积：肾功不全，肾小球滤过率降低造成水钠潴肾功不全，

5、肾小球滤过率降低造成水钠潴留出现的水肿、体腔积液可留出现的水肿、体腔积液可增加药物的表观分布容积增加药物的表观分布容积；部；部分药物减少（地高辛）。分药物减少（地高辛）。n解离度：解离度：代谢性酸中毒时，血代谢性酸中毒时，血pH 降低引起弱酸性药物的降低引起弱酸性药物的非解离性部分增加。非解离性部分增加。2023-1-197肾脏疾病对药物代谢动力学的影响肾脏疾病对药物代谢动力学的影响肾病对药物代谢的影响肾病对药物代谢的影响n肾脏肾脏1-羟化酶催化羟化酶催化25-羟基维生素羟基维生素D转化为有活性转化为有活性的的1，25-二羟基维生素二羟基维生素D3。肾脏疾病，。肾脏疾病，D3缺乏缺乏n慢性肾衰

6、肾脏代谢功能下降慢性肾衰肾脏代谢功能下降n非肾清除减少，抑制肝脏代谢酶系，影响药物代非肾清除减少，抑制肝脏代谢酶系，影响药物代谢。谢。2023-1-198肾脏疾病对药物代谢动力学的影响肾脏疾病对药物代谢动力学的影响肾病对药物排泄的影响肾病对药物排泄的影响n肾功不全时药物的肾脏排泄速度减慢或清除肾功不全时药物的肾脏排泄速度减慢或清除量降低，主要经肾脏排泄的药物及其活性代量降低，主要经肾脏排泄的药物及其活性代谢产物易在体内蓄积，使药物的血浆半衰期谢产物易在体内蓄积，使药物的血浆半衰期延长，导致药物的毒副作用发生率明显增高延长，导致药物的毒副作用发生率明显增高n机体积聚的内源性有机酸竞争性地抑制酸性

7、机体积聚的内源性有机酸竞争性地抑制酸性药物排泄药物排泄n尿中蛋白与呋塞米结合抑制其作用尿中蛋白与呋塞米结合抑制其作用2023-1-199利尿剂利尿剂（Diuretics）呋塞米、布美他呋塞米、布美他尼尼噻嗪类、氯噻酮等噻嗪类、氯噻酮等 2023-1-19102023-1-1911乙酰唑胺 碳酸酐酶CO2+H2O H2CO3H+HCO3-2Cl-2Cl-Cl-Na+尿素 皮质部髓质部 醛固酮 近曲小管 远曲小管 集合管 ADH Na+H2OHYPER1000H2O2023-1-19122023-1-1913乙酰唑胺噻嗪类 碳酸酐酶CO2+H2O H2CO3H+HCO3-呋塞米螺内酯阿米洛利氨苯蝶

8、啶2Cl-2Cl-Cl-Na+尿素 皮质部髓质部 醛固酮 近曲小管 远曲小管 集合管 ADH Na+H2OHYPER1000H2O2023-1-19142023-1-1915保钾利尿药保钾利尿药Triamterene Amiloride排钾利尿药排钾利尿药n呋塞米呋塞米 Furosemiden噻嗪类噻嗪类 Thiazides2023-1-1916（一）高效能利尿药 n袢利尿药（袢利尿药（loop diuretics）:主要作用在肾小管髓袢升支主要作用在肾小管髓袢升支粗段粗段n呋塞米（呋塞米（furosemide,速尿，呋喃苯胺酸）速尿，呋喃苯胺酸）【体内过程体内过程】n口服生物利用度为口服生物

9、利用度为60-70%，n服后服后1-2h达峰浓度，作用维持达峰浓度，作用维持68h，n血浆蛋白结合率为血浆蛋白结合率为91%97%；主要分布在细胞外液；主要分布在细胞外液n大部分以原形经大部分以原形经近曲小管有机酸分泌通道分泌近曲小管有机酸分泌通道分泌或经肾小或经肾小球滤过球滤过，nt1/2：30-60min（肾功能正常者）；（肾功能正常者）；75-155min（无尿患者（无尿患者）；）；11-20h（肝肾功能同时严重受损者）（肝肾功能同时严重受损者）2023-1-1917髓袢升支细胞膜髓袢升支细胞膜Na+-K+-2Cl+共转运子，共转运子，抑制抑制Na+、K+、Cl-重吸收，重吸收，降低了肾

10、脏的稀释功能，降低了肾脏的稀释功能，同同时使髓质间隙渗透压降低，也时使髓质间隙渗透压降低，也降低了肾脏的浓缩功能降低了肾脏的浓缩功能，排出大量等渗尿（排出大量等渗尿（50-60L/24h）。）。促进远曲小管促进远曲小管Na+-K+交换，排交换，排K+进一步增多。进一步增多。尿中尿中Na+、Cl、K+、Mg2+、Ca2+排出增多，低氯性排出增多，低氯性碱中毒。碱中毒。2023-1-19182023-1-19191.水肿性疾病：水肿性疾病：心、肝、肾性水肿（中、重度）心、肝、肾性水肿（中、重度）2.急性肺水肿和脑水肿急性肺水肿和脑水肿 利尿使血容量下降、回心血量减少，减轻心利尿使血容量下降、回心血

11、量减少，减轻心脏前负荷脏前负荷 扩张小动脉，减轻心脏后负荷扩张小动脉，减轻心脏后负荷 扩张肺血管，减轻肺渗出，改善肺淤血扩张肺血管，减轻肺渗出，改善肺淤血2023-1-19203.防治急性肾功能衰竭：防治急性肾功能衰竭：早期急性肾衰防治，早期急性肾衰防治，禁禁用于无尿的肾衰患者，用于无尿的肾衰患者，增加肾血流量，改善少增加肾血流量，改善少尿及肾缺血；利尿作用可冲洗肾小管，防止肾尿及肾缺血；利尿作用可冲洗肾小管，防止肾小管萎缩及坏死小管萎缩及坏死4.高钙血症高钙血症5.加速毒物排泄加速毒物排泄6.高血压：高血压：急进型高血压、高血压危象急进型高血压、高血压危象2023-1-1921 -低钾、低钠

12、、低钙血症，低氯性碱中毒、低钾、低钠、低钙血症，低氯性碱中毒、低血低血Mg2+-大量长期使用造成耳鸣，听力大量长期使用造成耳鸣，听力或暂时性耳聋。或暂时性耳聋。-利尿剂造成血容量不当改变导致的副作用利尿剂造成血容量不当改变导致的副作用n如低血压如低血压 器官灌注不足器官灌注不足 肾衰竭肾衰竭n如血容量减低如血容量减低 血液浓缩血液浓缩 梗塞梗塞 尤其是脑梗塞和心肌梗塞尤其是脑梗塞和心肌梗塞 2023-1-1922利尿性抵抗利尿性抵抗q在减轻水肿的治疗目标尚未达到之前，利尿剂的利在减轻水肿的治疗目标尚未达到之前，利尿剂的利尿作用减弱或消失的临床状态尿作用减弱或消失的临床状态q机制：利尿剂药物动力

13、学变化；肾功能受损；低钠机制：利尿剂药物动力学变化；肾功能受损；低钠血症；水钠潴留；血症；水钠潴留；NSAIDs q对策对策n限制钠盐摄入限制钠盐摄入n静脉应用袢利尿药静脉应用袢利尿药n联合用药联合用药 袢利尿剂袢利尿剂+氢氯噻嗪氢氯噻嗪/美托拉宗美托拉宗n合用合用ACEIn应用增加肾血流的药物：多巴胺应用增加肾血流的药物：多巴胺2023-1-1923托拉塞米（torasemide）n长效长效髓袢利尿药，髓袢利尿药，t1/2 3.5h，作用持续近，作用持续近24h。80%经肝脏代谢，经肝脏代谢，仅仅20%以原形经肾排泄以原形经肾排泄n抑制抑制Na+-K+-2Cl+同向转运体；同向转运体；抑制醛

14、固酮与受体抑制醛固酮与受体结合结合n利尿作用强利尿作用强（呋塞米的（呋塞米的3倍），持久。倍），持久。n对糖代谢和脂代谢无不良影响对糖代谢和脂代谢无不良影响应用：心性、肾性、肝性水肿，对应用：心性、肾性、肝性水肿，对CHF有效率高有效率高于呋塞米；脑水肿；原发性高血压于呋塞米；脑水肿；原发性高血压l不良反应：水、电解质紊乱、耳毒性等不良反应不良反应：水、电解质紊乱、耳毒性等不良反应几率低于呋塞米几率低于呋塞米（一般不引起低血钾）；对尿酸（一般不引起低血钾）；对尿酸排泄无影响；肾衰患者用药安全排泄无影响；肾衰患者用药安全2023-1-1924布美他尼（bumetanide）n药理作用、机制、临床

15、应用与呋塞米相似药理作用、机制、临床应用与呋塞米相似n利尿作用约为呋塞米利尿作用约为呋塞米20-60倍，倍，对呋塞米无效对呋塞米无效者仍可能有效者仍可能有效n不良反应轻，排钾作用弱于呋塞米不良反应轻，排钾作用弱于呋塞米2023-1-1925（二）中效利尿药2023-1-1926【体内过程】n脂溶性较高，口服吸收迅速而完全，脂溶性较高，口服吸收迅速而完全，n服后服后12h起效，起效，46h血药浓度达高峰，作用持血药浓度达高峰，作用持续时间续时间6-12h。n以原形以原形（有机酸）从肾小管分泌（有机酸）从肾小管分泌2023-1-1927作用于作用于远曲小管近端，抑制远曲小管近端，抑制Na+-Cl共

16、转运共转运子，子，使使Na+、Cl-重吸收减少，可重吸收减少，可降低肾脏的稀释功降低肾脏的稀释功能，能，但对浓缩功能没有影响。但对浓缩功能没有影响。促进促进Na+-K+交换交换Ca2+再吸收再吸收2023-1-19282023-1-1929严重肾功不全时禁用严重肾功不全时禁用对肾性尿崩症，或加压素无效的中枢性尿对肾性尿崩症，或加压素无效的中枢性尿崩症均有效崩症均有效n特发性高尿钙伴有肾结石特发性高尿钙伴有肾结石2023-1-19302023-1-19312023-1-19322023-1-1933-与醛固酮升高有关的顽固性水肿（肝硬化和肾病与醛固酮升高有关的顽固性水肿（肝硬化和肾病综合征）综合

17、征）-充血性心力衰竭充血性心力衰竭 l高钾血症高钾血症l低钠血症；低钠血症；性激素样作用性激素样作用2023-1-1934 氨苯蝶啶氨苯蝶啶(triamterene)阿米洛利阿米洛利(amiloride)2023-1-1935乙酰唑胺 Acetazolamide2023-1-1936乙酰唑胺 Acetazolamide2023-1-1937脱水药脱水药(dehydrate agents)2023-1-19382023-1-19392023-1-19402023-1-1941 2023-1-1942糖皮质激素在肾脏病中的应用糖皮质激素在肾脏病中的应用n抗炎作用抗炎作用n免疫抑制作用免疫抑制作用n

18、抗过敏作用抗过敏作用n抗休克作用抗休克作用n抗毒作用抗毒作用n影响血液系统影响血液系统n中枢作用中枢作用n对代谢的影响对代谢的影响2023-1-1943作用机制:基因效应(Gene effects)2023-1-1944需糖皮质激素治疗的肾脏疾病需糖皮质激素治疗的肾脏疾病n原发性肾病综合征原发性肾病综合征：微小病变肾病、系膜增生性：微小病变肾病、系膜增生性肾炎、肾炎、IgA肾病、膜性肾病、局灶节段性肾病肾病、膜性肾病、局灶节段性肾病q首始量足、减量慢、维持长首始量足、减量慢、维持长n继发性肾脏疾病：继发性肾脏疾病：狼疮性肾炎呈活动病变者狼疮性肾炎呈活动病变者n急进性肾炎（急进性肾炎（RPGN）

19、、型型q细胞型新月体细胞型新月体为主时为主时q出现肾小球毛细血管和出现肾小球毛细血管和/或小动脉或小动脉坏死坏死时时2023-1-1945肾脏疾病时用糖皮质激素肾脏疾病时用糖皮质激素注意事项注意事项n严格掌握适应症严格掌握适应症q诊断（病型、病期）不清者不应盲目用药诊断（病型、病期）不清者不应盲目用药n遵循疗程和方案遵循疗程和方案n密切注意用药副作用密切注意用药副作用2023-1-1946【不良反应】I.长期大剂量应用引起的不良反应：长期大剂量应用引起的不良反应：（1）医源性肾上腺皮质功能亢进）医源性肾上腺皮质功能亢进（2）诱发或加重感染）诱发或加重感染（3）消化系统并发症）消化系统并发症（4

20、）心血管系统并发症）心血管系统并发症 高血压和动脉粥样硬化。高血压和动脉粥样硬化。（5）骨质疏松、肌肉萎缩、伤口愈合迟缓，影响生）骨质疏松、肌肉萎缩、伤口愈合迟缓，影响生长发育长发育（6）中枢神经系统不良反应：有癫痫或精神病史者）中枢神经系统不良反应：有癫痫或精神病史者禁用或慎用。眼内压增高、白内障禁用或慎用。眼内压增高、白内障2023-1-19472023-1-1948【不良反应】II.停药反应停药反应（1）医源性肾上腺皮质功能不全）医源性肾上腺皮质功能不全（2）反跳现象）反跳现象（3）停药症状）停药症状2023-1-1949肾脏疾病的药物治疗：肾脏疾病的药物治疗：n慢性肾功能不全慢性肾功能不全n肾病综合征肾病综合征n泌尿系统感染泌尿系统感染n治疗肾性贫血药物治疗肾性贫血药物谢谢 谢！谢！