药品生命周期验证管理XXXX1114课件.ppt
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- 药品 生命周期 验证 管理 XXXX1114 课件
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1、药品生命周期验证管理药品生命周期验证管理Tom Xu概述概述药品的生命周期药品的生命周期n“药品的生命周期”是指从药品从引入到撤市的整个过程,主要包括以下几个阶段:n市场调研阶段n研发注册阶段n工厂建设阶段 n商业化生产阶段n撤市阶段药品质量的构成药品质量的构成n从生命周期角度出发,广义的药品质量基于用药的安全性、有效性及经济性,大致取决于以下五个领域:n市场调研n研制与开发n工厂生产n市场销售n临床使用建立药厂验证管理体系的必要性建立药厂验证管理体系的必要性n出于对保证药品质量的考虑n是验证活动规范化的要求n是药厂质量管理体系的重要组成部分n是GMP法规的要求药厂验证管理体系的建设依据药厂验
2、证管理体系的建设依据nGMP法规及附录nGMP评审原则n行业指南n药厂本身的实践及经验药厂验证管理体系的内容药厂验证管理体系的内容n验证管理n验证计划的编制n验证文件管理n验证变更的控制n验证偏差的处理n影响评估及风险分析n供应商的选择与评估n确认n校准n维护n培训n一系列验证执行类规程n一系列统一的验证模版验证的相关方验证的相关方咨询管理团队咨询管理团队n为了保证验证的顺利进行,合理配置公司内部资源,业主方应考虑聘用咨询团队的可行性,咨询管理团队一般由有资质的GMP顾问公司担任。其主要职责是:n协助业主方完善质量体系及验证管理体系(如果有需要)n协助业主方领导验证活动n指导承包商验证团队的验
3、证活动n按照业主方要求准备、汇总并审核各类验证报告n协助业主方完成承包商范围外的项目验证活动(如性能确认,工艺验证,清洁验证等)业主方验证支持团队业主方验证支持团队n由业主方系统用户,工程部,质量部等相关部门人员组成。其主要职责是:n保证用户需求信息的完整性n确认设计资料和用户需求的一致性n参与验证全过程、审核、批准验证文件并确认系统符合性n完成承包商范围外的项目验证活动(如附加测试,性能确认,工艺验证,清洁验证,操作规程等)承包方验证支持团队承包方验证支持团队n由工程公司验证经理带队,项目各系统设计工程师参与组成,负责工程意义上的验证。其主要职责是:n协助业主起草项目验证主计划及确认主计划n
4、确认设施和设备的设计符合业主的用户需求。n确实设施和设备的施工安装调试结果符合最初的设计要求n为业主方开展后期验证工作提供必要的支持(如,性能确认)供应商验证支持团队供应商验证支持团队n供应商主要对其提供的设施及设备质量负责,并按照其本身的质量规范进行验收。其主要职责是:n负责设施设备的出厂验收测试并提供报告n负责设施设备的现场调试并提供报告n负责提供证明其本身质量特性的相关文件,如校准报告,材质证明,检查测试规程等n支持业主方开展特定的验证活动,如安装确认,运行确认,性能确认等独立测试机构独立测试机构n在特定情况下,独立测试机构的引入也是可以考虑的,其主要职责是:n提供具有权威性的测试计划及
5、测试数据n支持性能确认n支持工艺自控系统的确认n提供各类后续的测试支持,如工艺验证测试、清洁验证测试、计算机验证测试常见的验证及相关活动常见的验证及相关活动市场调研及产品研发阶段市场调研及产品研发阶段n风险评估n市场风险评估n工艺风险评估n供应商选择n工艺试验n分析方法验证及转移n稳定性研究市场调研及研发阶段市场调研及研发阶段-风险评估风险评估n工艺风险从以下几个方面考虑n工艺流程的合理性n工艺流程的可实现性n工艺的可验证性n市场风险从以下几个方面考虑n需求预测n产品定位n成本n战略目标n竞争力n此阶段的风险评估主要包括市场风险及工艺风险两个部分市场调研及研发阶段市场调研及研发阶段-风险评估风
6、险评估n风险评估的注意事项n研发阶段的风险评估也应有规范的操作流程及评判依据n应采用合理的风险评估工具n参与的人员应包括工艺研发团队,市场调研团队及质量管理团队。市场调研及产品研发阶段市场调研及产品研发阶段-供应商选择供应商选择n供应商选择注意事项n由质量管理人员,采购人员及工艺技术人员组成专业评估团队n供应商质量体系的评估n物料的适用性评估n定期的质量审核市场调研及产品研发阶段市场调研及产品研发阶段-工艺试验工艺试验n工艺试验注意事项n工艺的适用性n选择优化的工艺条件n考虑工艺条件的可验证性n由工艺研发人员主导市场调研及产品研发阶段市场调研及产品研发阶段-分析方法验证及转移分析方法验证及转移
7、n分析方法验证与转移适用于以下情况n用于稳定性研究n用于商用和临床用药品的放行测试n用于商业分销注册所需数据的测试市场调研及产品研发阶段市场调研及产品研发阶段-分析方法验证及转移分析方法验证及转移n分析方法验证与转移注意事项n由实验室人员在研发阶段完成n验证内容涉及人员,分析方法和分析仪器n适用性研究应符合法规要求n在工艺无变化,记录完整情况下,也可以做回顾性验证市场调研及产品研发阶段市场调研及产品研发阶段-稳定性试验稳定性试验n稳定性试验注意事项n稳定性试验应有一份总体计划,长期执行。n应由质量部门对稳定性研究进行长期管理n验证过的方法n定期审查及追踪系统工厂建设阶段工厂建设阶段n厂房实施,
8、工艺设备验证活动n制定验证策略n编制用户需求n影响因素评估n验证主计划编制n供应商审核n设计确认n风险分析nFAT/SATn安装确认n运行确认n调试工厂建设阶段工厂建设阶段-验证策略验证策略n定义对于较复杂项目,在项目初期(概念设计)制定的验证指导性文件。n主要内容包括:n法规依从性的要求n设计/操作人员资质及培训的要求n对验证序列的要求n验证的文件化要求n变更/偏差的处理要求工厂建设阶段工厂建设阶段-用户需求用户需求n描述系统用户对该系统的总体要求,一般由系统所有人撰写,其对应设计文件为设计规格(DS)和功能描述(FDS)。n内容主要包括:n系统介绍 n系统设计目标 n系统适用范围n系统功能
9、描述及详细规格n责任的界定用户需求一般在概念设计和初步设计阶段前期完成,对计算机化系统而言,用户需求有更严格的要求。工厂建设阶段工厂建设阶段-影响因素评估影响因素评估n影响因素评估源于ISPE确认与验证指南n影响因素评估分为系统影响评估及工艺影响评估n影响因素评估通过风险评估方法,用以确定验证的范围n评估是根据系统对产品质量的影响程度而进行的。系统影响评估完成后,将对系统部件进行评价以判断它们对保证和维持产品质量的重要性n验证活动将对直接影响系统和部件适用,而对间接影响系统或非影响系统及它们的部件则只根据GEP进行设计、安装和调试n影响因素评估一般在概念设计阶段至初步设计前期完成工厂建设阶段工
10、厂建设阶段-影响因素评估影响因素评估n部件或系统关键性确认根据功能和部件对产品的影响来评估其GMP关键程度n部件是否用于证明符合所注册工艺的规定?n功能/部件是否用于控制一个关键工艺参数?n功能/部件的正常操作或控制对产品质量或功效具有直接的影响?n从功能/部件获取的信息被记录为批记录、批放行数据或其它GMP相关文件的一部分?n部件是否与产品、产品成分或产品内包材直接接触?n功能/部件是否用于获得,维护,测量或控制可以影响产品质量的关键工艺参数,而对控制系统性能无独立的验证?n功能/部件用于创建或保持某种系统的关键状态?工厂建设阶段工厂建设阶段-影响因素评估影响因素评估-风险评估矩阵风险评估矩
11、阵可能性(向右)可能性(向右)严重度(向下)严重度(向下)低低中中高高对质量关键参数有较高潜在影对质量关键参数有较高潜在影响响中等:中等:可能需要进一步调查评估可能需要进一步调查评估高:高:需要进一步的调查评估需要进一步的调查评估高:高:需要进一步的调查评估需要进一步的调查评估对质量关键参数有中等高潜在对质量关键参数有中等高潜在影响影响低:低:不需要进一步调查评估不需要进一步调查评估中等:中等:可能需要进一步调查评估可能需要进一步调查评估高:高:需要进一步的调查评估需要进一步的调查评估对质量关键参数有较低潜在影对质量关键参数有较低潜在影响响低:低:不需要进一步调查评估不需要进一步调查评估低:低
12、:不需要进一步调查评估不需要进一步调查评估中等:中等:可能需要进一步调查评估可能需要进一步调查评估图图2.2工厂建设阶段工厂建设阶段-主要项目验证计划主要项目验证计划n定义对于较复杂的项目,工厂工作组或项目工作组制定的一份高层次的文件。它是项目组进行人员安排和技术规划的指南。作为一个指导文件,它概括了项目周期中验证的总方针和方法,并对验证的每个阶段提出了要求。该文件一般在初步设计阶段完成。工厂建设阶段工厂建设阶段-主要项目验证计划主要项目验证计划n特点n这份计划应依次分为项目验证总计划和各种补充计划n作为以新产品、工艺、系统或设施验证活动的指导n经批准后,只有由于范围或要求发生变化才需要更新n
13、在报告上独立于工厂验证总计划工厂建设阶段工厂建设阶段-主要项目验证计划主要项目验证计划n项目验证总计划的主要内容n验证活动的背景及项目的总体介绍n验证的具体范围及要求n验证的组织结构及职责界定n验证的总体策略(比前述的验证策略更加细化)n影响因素评估n验证的序列n对各类验证活动的要求n相关的模板及规范工厂建设阶段工厂建设阶段-设计确认设计确认n设计确认是项目设计阶段中的一个持续过程。设计确认的目的是确保有关设备或系统的设计文件(如:URS,项目计划,验证主计划,P&ID 等等)符合cGMP的要求n内容主要包括:nGMP设计审核n设计确认方案n设计确认的执行n设计确认报告设计确认一般在初步设计和
14、详细设计阶段完成。设计确认一般由质量人员,工艺专家,设备专家等共同完成。工厂建设阶段工厂建设阶段-设计确认设计确认n设计确认文件的主要内容:n参与确认各方的职责界定n适用于确认的原则及规程n基于系统的检查表n设计输入和输出的符合性检查n风险分析n偏差和变更的处理n结论工厂建设阶段工厂建设阶段-风险分析风险分析n风险分析一种评价并定性设备功能或工艺关键参数的方法。它是验证方案的编辑基础n风险分析可以采用FMEA评估模式确定风险强度n风险分析应在详细设计阶段完成n风险分析报告可以是设计确认文件的一个组成部分工厂建设阶段工厂建设阶段-失效模式及影响分析(失效模式及影响分析(FMEA)n应用时机设计确
15、认、安装确认、运行确认n作用对偏差及变更进行评估及处理n计算方法RPN=Severity(严重度)x Occurrence(发生率)x Detection(可被检测性)n接受标准设定可接受RPN值,对超限风险项采取行动以使其风险值降低工厂建设阶段工厂建设阶段-失效模式及影响分析失效模式及影响分析工厂建设阶段工厂建设阶段-FMEA Application 工厂建设阶段工厂建设阶段-FAT/SAT/调试调试n系纯工程类活动,验证团队的工作重点体现在以下几个方面n审核计划的可实施性,确保验证要求得到体现n实施人员的资质应符合验证要求n全程目击此类活动以避免重复性执行n文件记录的真实性、有效性、完整性
16、除非另有规定,此三项活动在时间节点上和确认文件没有必然的先后联系工厂建设阶段工厂建设阶段-安装确认安装确认n安装结束后进行,安装确认文件一般包括下列内容:n系统的描述和鉴定n确认中各方职责的划分n各类竣工状态对于设计成果的符合性确认n文件化的要求 n偏差的处理n最终评估n附件(包括竣工图,施工相关标准文件,出厂测试报告,材质证明,最后清洁的证明,操作手册,培训记录,备件清单等。)工厂建设阶段工厂建设阶段-运行确认运行确认n安装确认报告得到批准后进行,运行确认文件一般包括下列内容:n系统的描述和鉴定n确认中各方职责的划分n和系统/设备相关的符合性测试n文件化的要求n偏差的处理n最终评估n附件(包
17、括测试方案和结果,培训记录,系统相关的标准操作规程,校验证明等)商业化生产阶段商业化生产阶段n生产验证活动n工厂验证总计划n性能确认n工艺验证n验证状态的维持(持续性验证)n风险评估n变更控制n偏差管理n实验室验证n清洁验证n计算机验证商业化生产阶段商业化生产阶段-工厂验证总计划工厂验证总计划n定义是描述工厂及工厂生产所需验证活动的伞型文件。规定与组织工厂相关验证活动。每个物理意义上的工厂应只能用一套确认的总体计划。商业化生产阶段商业化生产阶段-工厂验证总计划工厂验证总计划n工厂验证总计划的涵盖范围n设施及设备验证(包括关键设施及实验室仪器)n工艺验证(包括灭菌、去热源及无菌加工,如:介质模拟
18、灌装)n清洁验证n计算机(或自动化系统)验证n方法验证(包括分析方法、微生物测试和生物效价测定)n包装验证商业化生产阶段商业化生产阶段-工厂验证总计划工厂验证总计划n工厂验证总计划的主要内容n目的和范围n工厂的简要概况,包括生产、物料处理(接收、储存与运输),实验室,公用设施和支持地区等的说明n产品名单(包括剂形和包装形式)n负责VMP与验证活动部门的作用与职责说明(包括文件制定、执行与保存验证文件及审批和状态报告等)n包含工艺、清洁、计算机、包装与方法验证的说明章节商业化生产阶段商业化生产阶段-工厂验证总计划工厂验证总计划n工厂验证总计划的主要内容(续)n工艺、关键设备和系统的列表n验证程序
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