解热镇痛药和非甾体抗炎药药物化学课件.ppt

1、酶酶环氧酶环氧酶异构酶异构酶膜磷脂膜磷脂花生四烯酸花生四烯酸前列腺素内过氧化物前列腺素内过氧化物PG类类是作用最强的致热物质是作用最强的致热物质分类分类阿司匹林阿司匹林 Aspirinn 2-(2-(乙酰氧基乙酰氧基)苯甲酸；乙酰水杨酸苯甲酸；乙酰水杨酸 n 2-(Acetyloxy)benzoic acidn 无水操作无水操作n 反应终点控制：反应终点控制：Fe3+COOHOH 游离水杨酸、酚类、酯类游离水杨酸、酚类、酯类紫堇色紫堇色OHOHCOOHOHCOOOHOHCH3COOHOCOCH3OHCOOHOCOCH3COOOCOCH3Na2CO3不溶不溶n副反应产生的杂质副反应产生的杂质-乙

2、酰水杨酸酐乙酰水杨酸酐 COOHOCOCH3+(CH3CO)2OOCOCH3OOCOCH3OO是引起引起哮喘是引起引起哮喘,荨麻疹的过敏原物质，荨麻疹的过敏原物质，限量控制在限量控制在0.003%0.003%以下。以下。n 水解性水解性 阿司匹林在干燥空气中稳定，遇湿气时分子阿司匹林在干燥空气中稳定，遇湿气时分子中的酯键易被水解，生成水杨酸和醋酸。中的酯键易被水解，生成水杨酸和醋酸。“邻助效应邻助效应”：酯、酰胺键邻近部位有亲核性基团：酯、酰胺键邻近部位有亲核性基团存在时，由于分子内催化作用使水解速度异常加存在时，由于分子内催化作用使水解速度异常加快的现象称为邻基促进或邻助效应快的现象称为邻基

3、促进或邻助效应 n 酸性，可作为酰化试剂酸性，可作为酰化试剂COOHOHCOOHOCOCH3CH3COOHO醌类（有色）醌类（有色）颗粒、温度、湿颗粒、温度、湿度、度、pHpH片剂润滑片剂润滑剂剂n具有较强的解热镇痛作用和消炎抗风湿作用。具有较强的解热镇痛作用和消炎抗风湿作用。临床上用于感冒发烧、头痛、牙痛、神经痛、肌临床上用于感冒发烧、头痛、牙痛、神经痛、肌肉痛和痛经等，是风湿热及活动型风湿性关节炎肉痛和痛经等，是风湿热及活动型风湿性关节炎的首选药物。的首选药物。n对血小板有特异性的抑制作用，可抑制血小板对血小板有特异性的抑制作用，可抑制血小板中血栓素（中血栓素（TXA2TXA2）的合成。而

4、）的合成。而TXA2TXA2具有血小板聚具有血小板聚集作用，并可引起血管收缩形成血栓，因此，本集作用，并可引起血管收缩形成血栓，因此，本品还可用于心血管系统疾病的预防和治疗。品还可用于心血管系统疾病的预防和治疗。n 游离游离-COOH-COOH，酸性，酸性，n PGPG（保护胃粘膜，抑制胃酸分泌）（保护胃粘膜，抑制胃酸分泌）n 血栓素合成受阻血栓素合成受阻COO-OCOCH3COO-OCOCH3.H3N+CH(CH2)4N+H32AlOHCOO-OCOCH3COONHCOCH3OHOOCOOH 掩蔽掩蔽-COOH,-COOH,方法：方法：n 成盐成盐n 成酰胺成酰胺n 成酯成酯n5 5位加氟代

5、苯位加氟代苯FFOHOHO拼合原理拼合原理(combination principles)：是指将两种化合物的结构拼合在一个分子是指将两种化合物的结构拼合在一个分子内内,或者将两个药物的基本结构兼容在同一或者将两个药物的基本结构兼容在同一分子内分子内,以期减小两种药物的毒副作用以期减小两种药物的毒副作用,求求得得二者作用的联合效应。二者作用的联合效应。OCOCH3COONHCOCH3CH3NHOH3COCH3NHOCH3NHOHON N-(4-(4-羟基苯基羟基苯基)乙酰胺乙酰胺N-(4-Hydroxyphenyl)acetamide醋氨酚（醋氨酚（Acetaminophen），扑热息痛），扑

6、热息痛CH3NHOHO化学名化学名本品本品水解水解H2NOH重氮化偶合反应重氮化偶合反应本品本品Fe3+蓝紫色蓝紫色HONO2HONH2H2NNHCOCH3Fe/H+AcOH分为六个结构类型：分为六个结构类型：此类化合物的活性与酸性密切相关此类化合物的活性与酸性密切相关NNHROONNROHO4位上的位上的H带来了药物的酸性带来了药物的酸性-酮基保泰松酮基保泰松磺吡酮磺吡酮尿酸排泄剂，抗痛风尿酸排泄剂，抗痛风n在在20世纪世纪50年代，考虑到年代，考虑到5-羟色胺（羟色胺（5-HT）是炎症反）是炎症反应中的一个化学致痛物质，应中的一个化学致痛物质，5-羟色胺的生物来源与色氨羟色胺的生物来源与色

7、氨酸有关，而风湿患者的色氨酸的代谢水平较高，研究者酸有关，而风湿患者的色氨酸的代谢水平较高，研究者希望在希望在5-羟色胺，即吲哚衍生物中寻找抗炎药物。羟色胺，即吲哚衍生物中寻找抗炎药物。色氨酸色氨酸 5-5-羟色胺羟色胺NHHONH2NHHONH2COOHn后利用炎症的动物模型，筛选了合成得到的后利用炎症的动物模型，筛选了合成得到的350个吲哚个吲哚类衍生物，从中得到了吲哚乙酸衍生物吲哚美辛类衍生物，从中得到了吲哚乙酸衍生物吲哚美辛(lndomethacin)。n吲哚美辛抗炎活性比可的松强吲哚美辛抗炎活性比可的松强5倍，比保泰松强倍，比保泰松强2.5倍倍n吲哚美辛的抗炎作用并不是以往所设想的对

8、抗吲哚美辛的抗炎作用并不是以往所设想的对抗5-HT，而是和其它大多数抗炎药物一样，作用于环氧合酶，抑而是和其它大多数抗炎药物一样，作用于环氧合酶，抑制前列腺素的生物合成。制前列腺素的生物合成。NH3COOHOCH3OCl齐多美辛齐多美辛NH3COOHOCH3ON3n舒林酸体外无活性，在体内被代谢为甲硫化物发挥药舒林酸体外无活性，在体内被代谢为甲硫化物发挥药 效。甲硫基化合物自肾脏排泄较慢，半衰期长。效。甲硫基化合物自肾脏排泄较慢，半衰期长。n舒林酸临床使用时，起效慢，作用持久，副作用小，耐舒林酸临床使用时，起效慢，作用持久，副作用小，耐受性较好；受性较好；COOHNHR1R3R2COOHOHC

9、OOHNHR电子等排体电子等排体互换，互换，-HONHR表表6-1 6-1 常见的的电子等排体常见的的电子等排体NCPAsSiNSOCH2COOHNHClClCOOHNHClClCH3区别甲氯芬那酸区别甲氯芬那酸CH2COOHNHClCl三种作用机制三种作用机制异丁芬酸异丁芬酸布洛芬布洛芬OHOH3CCH3CH3CH2COOHCH2CHH3CH3CCHCH2CHH3CH3CCH3COOH布洛芬布洛芬CH2COOHCH2CHH3CH3C4-异丁基苯乙酸异丁基苯乙酸19661966年用于临床年用于临床镇痛消炎药镇痛消炎药肝脏毒性肝脏毒性作用增强作用增强副作用降低副作用降低ArOHOS构型构型引入甲

10、基或乙基引入甲基或乙基非共平面间位非共平面间位F，Cl，活性增强，活性增强对位可以取代对位可以取代芳基、杂环、脂环等芳基、杂环、脂环等杂环或芳杂环杂环或芳杂环-CH3活性最强活性最强SNOHCONHR1R2OOSNCH3NHNOOHO O吡罗昔康吡罗昔康(Piroxicam)NSNOCH3NSCH3S舒多昔康舒多昔康(Sudoxicam)伊索昔康伊索昔康（Isoxicam）美洛昔康美洛昔康（Meloxicam）噻吩昔康噻吩昔康（Tenoxicam）SNOHCONHR1R2OO磷脂酶磷脂酶A2环氧酶环氧酶脂加氧酶脂加氧酶膜磷脂膜磷脂花生四烯酸花生四烯酸前列腺素内过氧化物前列腺素内过氧化物PG类类

11、白三烯（白三烯（LT）致炎致炎支气管收缩支气管收缩血栓素血栓素甾体抗炎药甾体抗炎药非甾体抗炎药非甾体抗炎药SFFFOOH2N120位精氨酸亚铁红素120位精氨酸憎水区域憎水区域袋状亲水区385位酪氨酸COX-1COX-2+385位酪氨酸120位精氨酸385位酪氨酸120位精氨酸385位酪氨酸COX-1COX-2+磺酰胺侧链的氮与513位精氨酸和90位组氨酸形成氢键n2-甲基甲基-1-(4-氯苯甲酰基氯苯甲酰基)-5-甲氧基甲氧基-1H-吲哚吲哚-3-乙酸；乙酸；n1-(4-Chlorobenzoyl)-5-methoxy-2-methyl-1H-indole-3-acitic acidNH3C

12、OOHOCH3OCl1,NaNO2,HCl2,SnCI2ClCOClNOCOClNNH3COOClNH2OHOOHAcONH2OHNNH2OHNNHONHClNOOHOClONHNH2RCOCH2RNHN CCH2RRNHRRNH3ZnCl2R=-CH3R=-CH2COOH2-(4-异丁基苯基异丁基苯基)丙酸丙酸n（RS）-2-(4-Isobutylphenyl)propionic acidOHOH3CCH3CH3OH3CCH3HCH3OH3CCH3OHCH31,NaOH2,HCl1,AgNO3,OH-2,H+H3CCH3CH3H3COCH3H3CCH3CH3CH3COClClCH2COOC2

13、H5EtONaOOC2H5OAlCl3（+）布洛芬）布洛芬2-(2,6-二氯苯基二氯苯基)氨基氨基 苯乙酸钠；双氯灭痛苯乙酸钠；双氯灭痛n2-(2,6-Dichlorophenyl)amino benzeneacetic acid sodium saltCH2COOHNHClClClOHClNH2NHClClClCH2COClNClClONaOHNHClClONaOClOClHOHNOHHNClClOOHHNClClOOHHOHNClClOOHOHHNClClOOHHOOHn2-甲基甲基-4-羟基羟基-N-(2-吡啶基吡啶基)-2H-1,2-苯并噻嗪苯并噻嗪-3-甲酰胺甲酰胺1,1-二氧化物；

14、炎痛喜康二氧化物；炎痛喜康n4-Hydroxy-2-methyl-N-2-pyridinyl-2H-1,2-benzothiazine-3-carboxamide-1,1-dioxideSNCH3NHNOOHO OSN NaOOO+ClOCH3ODMFSNOOOOCH3OC2H5ONaSNHOHO OOOCH3SNOHO OOOCH3CH3二甲苯NNH2SNCH3NHNOOHO O(CH3)2SO4NaOHSNCH3NHNOOHO OSNCH3NHNOOHO OSNCH3NHNOOHO OOHSNCH3O ONNOSNCH3OHOOHO OSNCH3OO OSNHO OO吡罗昔康人体内主要代谢物狗中主要代谢物少量HO谢谢！谢谢！