第29章肝炎病毒课件.ppt

1、肝炎病毒肝炎病毒 中国不仅是一个人口大国，而且也是病毒中国不仅是一个人口大国，而且也是病毒性肝炎的高发区。目前已知的甲、乙、丙、性肝炎的高发区。目前已知的甲、乙、丙、丁、戊、庚及丁、戊、庚及TTVTTV型肝炎，在我国均有发生，型肝炎，在我国均有发生，其中尤以甲、乙、丙、戊其中尤以甲、乙、丙、戊4 4个型别的流行情况个型别的流行情况严重。严重。可以说，病毒性肝炎是对我国危可以说，病毒性肝炎是对我国危害最为严重的传染病。害最为严重的传染病。.肝炎病毒肝炎病毒HEPATITIS VIRUSESn甲型肝炎病毒与戊型肝炎病毒由消化道传播，引起甲型肝炎病毒与戊型肝炎病毒由消化道传播，引起急性肝炎，不转为慢

2、性肝炎或慢性携带者。急性肝炎，不转为慢性肝炎或慢性携带者。n乙型与丙型肝炎病毒主要由输血、血制品或注射器乙型与丙型肝炎病毒主要由输血、血制品或注射器污染而传播，除引起急性肝炎外，可致慢性肝炎，污染而传播，除引起急性肝炎外，可致慢性肝炎，并与肝硬化及肝癌相关。并与肝硬化及肝癌相关。n丁型肝炎病毒为一种缺陷病毒丁型肝炎病毒为一种缺陷病毒n庚型肝炎病毒（庚型肝炎病毒（HGVHGV）nTTTT型肝炎病毒（型肝炎病毒（TTVTTV）.名称英文缩写传播途径所致疾病甲型肝炎病毒 HAV粪-口甲型肝炎乙型肝炎病毒HBV血，母婴垂直乙型肝炎丙型肝炎病毒HCV血丙型肝炎丁型肝炎病毒HDV血(与HBV同时)丁型肝炎

3、戊型肝炎病毒HEV粪-口戊型肝炎己型肝炎病毒HFV粪-口己型肝炎庚型肝炎病毒HGV血庚型肝炎T T型肝炎病毒TTV粪-口，血非甲-庚型肝炎.甲型肝炎病毒甲型肝炎病毒（hepatitis A virus，HAV）.HAV的生物学性状的生物学性状n属小属小RNA病毒科，肝病毒科，肝RNA病毒属病毒属n球形，直径球形，直径27nm，呈呈20面立体对称，无包膜面立体对称，无包膜nss(+)RNA，5端有一其特有的保守序列，可用端有一其特有的保守序列，可用于制备探针于制备探针n只有一个血清型只有一个血清型.HAVHAV的电镜照片的电镜照片Feinstone（1973）.HAV的结构的结构.HAV的其他生

4、物学特性的其他生物学特性n培养特性培养特性 原代肝细胞、恒河猴胚肾细胞和肝癌细胞株对原代肝细胞、恒河猴胚肾细胞和肝癌细胞株对HAVHAV敏感，生长缓慢，不引起细胞裂解敏感，生长缓慢，不引起细胞裂解n抵抗力抵抗力 比肠道病毒更耐热，比肠道病毒更耐热，601601h h不被灭活，不被灭活，100100o oC 5C 5分分钟可灭活钟可灭活 对乙醚、酸处理（对乙醚、酸处理（pH 3pH 3）均有抵抗力均有抵抗力 氯消毒、甲醛处理均可破坏其传染性氯消毒、甲醛处理均可破坏其传染性.HAV的致病性的致病性n传染源传染源:患者患者(潜伏期潜伏期1550天天,平均平均30天天)n传播途径：粪传播途径：粪-口口

5、n所致疾病所致疾病:甲型肝炎甲型肝炎n通过污染的水源、食物、海产品、食具等传播通过污染的水源、食物、海产品、食具等传播n常造成散发性流行或大面积流行常造成散发性流行或大面积流行.HAV的致病性的致病性粪口途径传粪口途径传播播小肠淋巴结中大量增殖小肠淋巴结中大量增殖入血并入血并形成病形成病毒血症毒血症肝脏为最终靶肝脏为最终靶器官（病毒直器官（病毒直接损伤或免疫接损伤或免疫病理作用）病理作用）通过胆汁随通过胆汁随粪便排出体粪便排出体外外.NK细胞杀细胞杀伤作用伤作用肝细胞肝细胞溶解溶解特异性特异性CTL杀伤肝细胞杀伤肝细胞自身特异性自身特异性免疫应答免疫应答 干扰素促进干扰素促进HLA的表达的表达

6、加强加强.Time course of HAV infection.常见症状常见症状n流感样症状流感样症状n厌食厌食n恶心恶心n黄疸（眼部及皮肤呈黄色）黄疸（眼部及皮肤呈黄色）n尿黄尿黄n腹痛腹痛n乏力乏力.HAV的免疫性的免疫性nHAV只存在单一的抗原抗体系统只存在单一的抗原抗体系统，即即HAVAg和抗和抗-HAV n无论显性感染还是隐性感染均能诱生出高无论显性感染还是隐性感染均能诱生出高效价抗效价抗-HAV n抗抗-HAVIgM阳性是甲肝的确诊依据阳性是甲肝的确诊依据 nIgM型抗体在感染后仅持续存于型抗体在感染后仅持续存于3-6个月个月IgG型抗体则可存在多年型抗体则可存在多年.微生物学

7、检查微生物学检查n感染早期可检测血清中的抗感染早期可检测血清中的抗HAV IgMn流行病学调查可检测抗流行病学调查可检测抗HAV IgGn对已接种甲肝疫苗者检测中和型抗对已接种甲肝疫苗者检测中和型抗HAV抗体抗体n直接检测抗原或用分子生物学方法检测病毒直接检测抗原或用分子生物学方法检测病毒RNA.甲肝的防治甲肝的防治n控制传染源控制传染源 隔离治疗急性期病人隔离治疗急性期病人 所有废弃物及日常用水均需严格消毒所有废弃物及日常用水均需严格消毒n切断传播途径切断传播途径加强食物、水源和粪便的管理加强食物、水源和粪便的管理 养成良好的卫生饮食习惯养成良好的卫生饮食习惯 .免疫预防免疫预防n减毒活疫苗

8、或灭活疫苗，减毒活疫苗或灭活疫苗，免疫预防对象是未感免疫预防对象是未感染者，主要为儿童和与肝炎病人有密切接触者染者，主要为儿童和与肝炎病人有密切接触者n被动免疫可用丙种球蛋白被动免疫可用丙种球蛋白.乙型肝炎病毒（乙型肝炎病毒（hepatitis B virus,HBV）n属嗜肝病毒科正嗜肝属嗜肝病毒科正嗜肝DNA病毒属病毒属n我国人我国人HBV携带率携带率10%.生物学性状生物学性状n小球形颗粒小球形颗粒n管形颗粒管形颗粒n大球形颗粒大球形颗粒.电镜下的电镜下的HBV.HBV的小球形颗粒的小球形颗粒.HBV的管形颗粒的管形颗粒.Dane 颗粒颗粒.外衣壳外衣壳 脂质双层脂质双层 蛋白质（蛋白质

9、（HBsAg、PreS1、PreS2）内衣壳内衣壳 HBcAg核核 心心 开口环状开口环状 dsDNA DNA多聚酶（兼有逆转录酶功能）多聚酶（兼有逆转录酶功能）HBV的结构的结构.HBV的基因组结构的基因组结构 dsDNA 长链为负链，短链长链为负链，短链为正链为正链 两条链的两条链的DNA的的5端构成粘端构成粘性末端，其两侧有直接重复序性末端，其两侧有直接重复序列（列（DR）负链含负链含4个个ORFS区：区：S、前、前S1和前和前S2基因基因C区：区：C和前和前C基因基因P区：多聚酶基因等区：多聚酶基因等 X区：区：X基因基因.HBV的复制的复制.HBV的抗原组成的抗原组成n表面抗原表面抗

10、原HBsAgHBsAgn核心抗原核心抗原HBcAgHBcAg ne e抗原抗原HBeAgHBeAg.表面抗原（表面抗原（HBsAg）n是糖基化的病毒蛋白是糖基化的病毒蛋白gp27，存在于三型颗粒中存在于三型颗粒中n是是HBV感染的主要标志感染的主要标志n具有抗原性，可刺激机体产生抗具有抗原性，可刺激机体产生抗-HBs，为中和抗为中和抗体和细胞免疫反应体和细胞免疫反应n分亚型（分亚型（adr、adw、ayr、ayw）nPre S1、Pre S2及抗及抗-Pre S1和抗和抗-Pre S2.核心抗原（核心抗原（HBcAg）n仅存在于仅存在于DaneDane颗粒中颗粒中n不易在血液中检出不易在血液中

11、检出n可在感染的肝细胞表面存在可在感染的肝细胞表面存在n刺激机体产生抗刺激机体产生抗HBcHBc，其中其中IgGIgG为非保护性抗为非保护性抗体，抗体，抗HBcHBc IgMIgM常表明病毒正在复制常表明病毒正在复制.e抗原（抗原（HBeAg）n不存在于不存在于DaneDane颗粒中颗粒中n游离存在于血液中游离存在于血液中n为病毒复制及强传染性的指标为病毒复制及强传染性的指标n产生抗产生抗HBeHBe，对感染有一定的保护作用，是对感染有一定的保护作用，是预后良好的征象预后良好的征象.HBV的其它生物学性状的其它生物学性状 黑猩猩动物模型、鸭动物模型黑猩猩动物模型、鸭动物模型 用分子生物学技术的

12、细胞培养成功用分子生物学技术的细胞培养成功 抵抗力抵抗力较强较强 对低温、干燥、紫外线耐受，对低温、干燥、紫外线耐受，不不被被70乙醇灭活，乙醇灭活，100100 10 10分钟、分钟、0.5%0.5%过氧乙过氧乙酸、酸、5%5%次氯酸钠可灭活。次氯酸钠可灭活。.致病性与免疫性致病性与免疫性n传染源传染源 主要传染源是患者或无症状主要传染源是患者或无症状HBVHBV携带者携带者n传播途径传播途径1 1、血液、血制品等传播、血液、血制品等传播 输血、注射、外科或牙科手术、针刺等输血、注射、外科或牙科手术、针刺等2 2、母、母-婴传播婴传播 多发生于胎儿期和围生期，也可通过哺乳传播多发生于胎儿期和

13、围生期，也可通过哺乳传播3 3、性接触、性接触.所致疾病所致疾病l无症状携带者无症状携带者l重症肝炎重症肝炎l急性肝炎急性肝炎l慢性乙肝慢性乙肝l与肝硬化和肝癌密切相关与肝硬化和肝癌密切相关.腹壁静脉曲张、男性乳房发育腹壁静脉曲张、男性乳房发育.肝病面容肝病面容.肝掌肝掌.致病与免疫机制致病与免疫机制n细胞免疫及其介导的免疫病理反应细胞免疫及其介导的免疫病理反应途径有三：途径有三：1 1、CTLCTL的直接杀伤作用的直接杀伤作用 2 2、T T细胞产生和分泌多种细胞因子细胞产生和分泌多种细胞因子 3 3、CTLCTL诱导的肝细胞调亡作用诱导的肝细胞调亡作用 在清除病毒同在清除病毒同时又导致肝细

14、时又导致肝细胞损伤胞损伤.致病与免疫机制致病与免疫机制n体液免疫及其介导的免疫病理反应体液免疫及其介导的免疫病理反应 1 1、产生抗产生抗HBsAbHBsAb、PreS1-AbPreS1-Ab和和PreS2-AbPreS2-Ab等保护性中等保护性中和抗体，清除游离病毒、阻断病毒黏附和抗体，清除游离病毒、阻断病毒黏附 2 2、形成抗原抗体复合物、形成抗原抗体复合物 ，导致，导致IIIIII型超敏反应，主型超敏反应，主要导致肝外损害要导致肝外损害 .致病与免疫机制致病与免疫机制n自身免疫反应引起的病理损害自身免疫反应引起的病理损害 HBV HBV感染肝细胞后感染肝细胞后，暴露出肝特异性脂蛋白暴露出

15、肝特异性脂蛋白抗原（抗原（LSPLSP），），可作为自身抗原诱导机体产生可作为自身抗原诱导机体产生针对肝细胞组分的自身免疫反应。针对肝细胞组分的自身免疫反应。.致病与免疫机制致病与免疫机制n免疫耐受与慢性肝炎免疫耐受与慢性肝炎 当当HBVHBV感染者特异性免疫处于较低水平或感染者特异性免疫处于较低水平或完全缺乏时，机体既不能有效地清除病毒，也完全缺乏时，机体既不能有效地清除病毒，也不能产生有效的免疫应答杀伤靶细胞，病毒与不能产生有效的免疫应答杀伤靶细胞，病毒与宿主之间和平共处，形成免疫耐受，临床上表宿主之间和平共处，形成免疫耐受，临床上表现为无症状携带者和慢性持续性肝炎。现为无症状携带者和慢性

16、持续性肝炎。.致病与免疫机制致病与免疫机制n病毒变异的免疫逃逸病毒变异的免疫逃逸 变异可导致病毒的免疫学性状和机体特异变异可导致病毒的免疫学性状和机体特异性应答反应的改变性应答反应的改变，包括，包括S基因、基因、Pre-C基因、基因、C基因的变异。基因的变异。.病毒数量不多，应答正常病毒数量不多，应答正常 急性肝炎急性肝炎 痊愈痊愈病毒数量多，应答过高病毒数量多，应答过高 重症肝炎重症肝炎 死亡率高死亡率高病毒不断复制及释放，应答过低病毒不断复制及释放，应答过低 慢性肝炎慢性肝炎 肝硬化肝硬化免疫应答强弱与临床表现及转归关系免疫应答强弱与临床表现及转归关系.HBV与原发性肝癌与原发性肝癌n携带

17、者发生肝癌的危险性比正常人高携带者发生肝癌的危险性比正常人高217217倍倍nX X基因编码的基因编码的X X蛋白有反式激活作用，蛋白有反式激活作用，可反式激活原癌基因等，从而影响细可反式激活原癌基因等，从而影响细胞周期，促进细胞转化。胞周期，促进细胞转化。.乙型肝炎的特点乙型肝炎的特点n我国约有我国约有40%-60%人群曾受到过人群曾受到过HBV的感染的感染n表现急性乙肝的仅占表现急性乙肝的仅占0.1%-1%，亚临床亚临床30%-75%，慢性乙肝，慢性乙肝1%-5%，乙肝病毒携带，乙肝病毒携带7%-20%)n急性乙肝如治疗不彻底，急性乙肝如治疗不彻底，10%患者可转为慢性乙肝患者可转为慢性乙

18、肝.微生物学检查微生物学检查nHBsAg、抗抗HBsnHBeAg、抗抗HBen抗抗HBc（HBcAg）nHBV DNA HBVHBV抗原、抗体检测（两对半）抗原、抗体检测（两对半）.病毒抗原抗体系统检测结果分析病毒抗原抗体系统检测结果分析HBsAgHBeAg抗-HBs抗-HBe抗-HBcIgM抗-HBcIgG结果分析+-HBVHBV感染或无症状携带者感染或无症状携带者+-+-急性或慢性乙型肝炎（传染性强，急性或慢性乙型肝炎（传染性强，“大三大三阳阳”）+-+-+急性感染趋向恢复（急性感染趋向恢复（“小三阳小三阳”）+-+急性或慢性乙型肝炎，或无症状携带者急性或慢性乙型肝炎，或无症状携带者-+-

19、+乙型肝炎恢复期乙型肝炎恢复期-+既往感染既往感染-+-既往感染或接种过疫苗既往感染或接种过疫苗.HBsAgHBsAgHBsAg阳性见于急性肝炎、慢性肝炎或无症状携带阳性见于急性肝炎、慢性肝炎或无症状携带者，是者，是HBVHBV感染的指标之一。感染的指标之一。急性肝炎恢复后，一般在急性肝炎恢复后，一般在1 14 4个月内消失，若持续个月内消失，若持续6 6个月以上者认为已向慢性肝炎转化。个月以上者认为已向慢性肝炎转化。无症状无症状HBVHBV携带者，可以长期携带者，可以长期HBsAgHBsAg阳性。阳性。抗抗-HBsHBs的出现表示抗体对乙型肝炎病毒有免疫力。的出现表示抗体对乙型肝炎病毒有免疫

20、力。.PreS1和和PreS2抗原抗原n与病毒活动性复制有关与病毒活动性复制有关n抗体出现常见于急性乙型肝炎恢复期的早期抗体出现常见于急性乙型肝炎恢复期的早期.HBeAgn阳性提示体内阳性提示体内HBVHBV在复制，有较强的传染性，如转在复制，有较强的传染性，如转为阴性，表示病毒停止复制。为阴性，表示病毒停止复制。n若持续阳性者则提示有发展成慢性肝炎的可能。若持续阳性者则提示有发展成慢性肝炎的可能。n抗抗-HBeHBe阳性表示机体已获得一定的免疫力，阳性表示机体已获得一定的免疫力，HBVHBV复复制能力减弱，传染性降低。制能力减弱，传染性降低。.HBcAgn不易在血清中检出，故不用于常规检测。

21、不易在血清中检出，故不用于常规检测。n抗抗-HBcHBc产生早，滴度高，持续时间长，几乎所产生早，滴度高，持续时间长，几乎所有急性病例均可检出，抗有急性病例均可检出，抗-HBcIgMHBcIgM阳性表示病阳性表示病毒复制，患者的血液有很强的传染性。毒复制，患者的血液有很强的传染性。.血清血清HBV DNAHBV DNA检测检测n应用核酸杂交法、常规应用核酸杂交法、常规PCRPCR技术可直接检测血技术可直接检测血清中清中HBV DNAHBV DNA。检测血清中检测血清中HBV DNAHBV DNA是病毒存在是病毒存在和复制的最可靠的指标，因此已被广泛应用于和复制的最可靠的指标，因此已被广泛应用于

22、临床诊断和药物效果评价。临床诊断和药物效果评价。.血清血清DNA多聚酶检测多聚酶检测n判断体内是否有病毒复制。判断体内是否有病毒复制。.防治原则防治原则n控制传染源，切断传播途径（加强对供血源的筛选）控制传染源，切断传播途径（加强对供血源的筛选）n人工主动免疫：人工主动免疫：疫苗（血源性、基因工程、疫苗（血源性、基因工程、HBsAgHBsAg多肽疫苗多肽疫苗)n人工被动免疫：人工被动免疫：高效价人血清球蛋白（高效价人血清球蛋白（HBIgHBIg）.丙型肝炎病毒（hepatitis C virus）.HCV的生物学性状的生物学性状n50nm球形球形n有包膜有包膜n单正链单正链RNAn基因组由基因

23、组由9个基因区组成个基因区组成.HCV的基因结构的基因结构.生物学特性生物学特性nC区编码的核心蛋白，抗原性强，可诱导细胞免疫反应区编码的核心蛋白，抗原性强，可诱导细胞免疫反应nE1/E2区编码的包膜蛋白具有高度的变异性，引起免疫区编码的包膜蛋白具有高度的变异性，引起免疫逃逸作用，是逃逸作用，是HBV感染慢性化的主要原因感染慢性化的主要原因.致病性与免疫性致病性与免疫性n传播途径似传播途径似HBVHBVn40-50%40-50%转变为慢性肝炎转变为慢性肝炎n20%20%慢性肝炎可发展成肝硬化慢性肝炎可发展成肝硬化n肝癌患者血中抗肝癌患者血中抗-HCV-HCV阳性率高阳性率高 nHCVHCV与与

24、HBVHBV重叠感染易发展成重症肝炎重叠感染易发展成重症肝炎n免疫力不稳定、不持久免疫力不稳定、不持久.微生物学检查微生物学检查n检查病毒检查病毒RNAn检测抗检测抗HCVn因因HCV免疫原性不强及变异，目前尚无可用疫苗免疫原性不强及变异，目前尚无可用疫苗.丁型肝炎病毒（丁型肝炎病毒（HDV）nHDV是一种缺陷病毒是一种缺陷病毒n由由HBsAg构成其外壳，构成其外壳，形成形成35-37nm颗粒颗粒n颗粒内部由颗粒内部由HDVRNA和和HDAg组成组成n单负链环状单负链环状RNA.HDV的结构的结构nRizzettoRizzetto于于19771977年首年首先发现，又称先发现，又称 抗原抗原n

25、35-3735-37nmnm球形颗粒；球形颗粒；n1.71.7Kb-ssRNAKb-ssRNA.致病性与免疫性致病性与免疫性nHDVHDV感染后可表现为急性、慢性肝炎和无症状携带者。感染后可表现为急性、慢性肝炎和无症状携带者。n其感染方式有两种：一是联合感染，二是重叠感染。其感染方式有两种：一是联合感染，二是重叠感染。nHDVHDV可刺激机体产生特异性抗体，但不是中和抗体。可刺激机体产生特异性抗体，但不是中和抗体。nHDVHDV与与HBVHBV有相同的传播途径。有相同的传播途径。.微生物学检查及预防微生物学检查及预防n诊断为检测抗诊断为检测抗-HDHDnHDV-RNAHDV-RNAn防治原则似

26、防治原则似HBV.戊型肝炎病毒（戊型肝炎病毒（HEVHEV）n球形，无包膜，直径球形，无包膜，直径3234nmn单正链单正链RNA，3个个ORF.致病性及免疫性致病性及免疫性n主要为粪口途径传播主要为粪口途径传播n由胆汁经粪便排出体外由胆汁经粪便排出体外n对肝细胞的直接损伤及免疫病理作用对肝细胞的直接损伤及免疫病理作用n多表现为急性戊型肝炎、重症肝炎以及胆汁淤滞性多表现为急性戊型肝炎、重症肝炎以及胆汁淤滞性肝炎孕妇感染常致流产肝炎孕妇感染常致流产.戊型肝炎的特点戊型肝炎的特点n与甲型肝炎相比，患者黄疸前期症状重，病程持续时间较长，与甲型肝炎相比，患者黄疸前期症状重，病程持续时间较长，病死率较高

27、，特别是孕妇感染病死率较高，特别是孕妇感染HEV后。青壮年是后。青壮年是HEV最喜最喜欢攻击的人群。欢攻击的人群。n戊型肝炎分两种：戊型肝炎分两种：“流行性流行性”多发生在雨季和洪水后，多发生在雨季和洪水后，“散发性散发性”在秋冬季呈现高峰。在秋冬季呈现高峰。n传染性强的时间在患者将要出现症状前传染性强的时间在患者将要出现症状前(潜伏末期潜伏末期)至发病初至发病初期，患者的隔离期为起病后期，患者的隔离期为起病后3周。周。n尚末发现有尚末发现有2次发病者。次发病者。.微生物学检查及预防微生物学检查及预防n检测检测HEVHEV：EMEM或或IEMIEMn检测抗检测抗-HEV IgMHEV IgMn

28、检测检测 HEV RNAHEV RNAn预防与甲肝类似预防与甲肝类似.肝炎相关病毒肝炎相关病毒 n 庚型肝炎病毒庚型肝炎病毒，生物学性状与，生物学性状与HCVHCV相似。相似。传播途径与传播途径与HBVHBV和和HCVHCV相似，主要经输血等非相似，主要经输血等非肠道途径传播，也存在母肠道途径传播，也存在母婴传播及静脉注婴传播及静脉注射吸毒和医源性传播。常与射吸毒和医源性传播。常与HBVHBV或或HCVHCV合并感合并感染，单独感染时临床症状不明显，一般不损染，单独感染时临床症状不明显，一般不损害肝。害肝。.肝炎相关病毒肝炎相关病毒 n 输血传播肝炎病毒也称为输血传播肝炎病毒也称为TTVTTV，可能是一种新可能是一种新型的肝炎相关病毒。该病毒为单负链环状型的肝炎相关病毒。该病毒为单负链环状DNADNA病病毒，无包膜毒，无包膜。主要通过血液和血液制品传播，其主要通过血液和血液制品传播，其致病机制尚不明确。目前实验室诊断，主要是采致病机制尚不明确。目前实验室诊断，主要是采用用PCRPCR法检测血中的法检测血中的TTV DNATTV DNA。.