特发性炎性肌病的免疫发病机制课件.ppt

1、特发性炎性肌病的分类特发性炎性肌病的分类(Idiopathic Inflammatory Myopathy,IIM)n多肌炎多肌炎（PM）n皮肌炎皮肌炎（DM）n无肌病的皮肌炎无肌病的皮肌炎n幼年皮肌炎幼年皮肌炎n肌炎合并肿瘤肌炎合并肿瘤n肌炎合并风湿性疾病肌炎合并风湿性疾病n包涵体肌炎包涵体肌炎（IBM）多发性肌炎的临床特征多发性肌炎的临床特征n发病有发病有2个高峰，个高峰，10-15岁和岁和45-55岁岁n女性多发，女女性多发，女:男为男为2-3:1，儿童为，儿童为1:1n36个月内隐袭起病，多无诱因个月内隐袭起病，多无诱因n肩胛带肌与骨盆带肌受累最重，约肩胛带肌与骨盆带肌受累最重，约50

2、%有颈伸有颈伸肌受累，但眼与面肌受累罕见肌受累，但眼与面肌受累罕见n可出现吞咽、发音困难、饮水呛咳可出现吞咽、发音困难、饮水呛咳 皮肌炎的皮疹特点皮肌炎的皮疹特点n皮疹可在肌无力发生一年前出现皮疹可在肌无力发生一年前出现nGottron丘疹（征）丘疹（征）n眼睑向阳性皮疹伴眶周水肿眼睑向阳性皮疹伴眶周水肿n面、前额红斑、角质萎缩面、前额红斑、角质萎缩n披巾征、披巾征、V形征、技工手形征、技工手n硬皮病样甲床改变硬皮病样甲床改变n皮下钙化（皮下钙化（JDM）特发性炎性肌病的皮肤外特发性炎性肌病的皮肤外/肌外表现肌外表现n全身症状：疲乏、低热、体重下降全身症状：疲乏、低热、体重下降n骨骼肌肉系统：

3、关节痛骨骼肌肉系统：关节痛/关节炎（关节炎（20-70%）n肺：间质性肺病肺：间质性肺病(5-10%)、吸入性肺炎、呼吸肌无力、肺动脉高压、吸入性肺炎、呼吸肌无力、肺动脉高压n胃肠道：食道张力减低（胃肠道：食道张力减低（10-30%）、血管炎引起的肠穿孔（）、血管炎引起的肠穿孔（JDM）n心脏受累：心脏受累：ECG异常（心律失常、传导阻滞）、心肌炎异常（心律失常、传导阻滞）、心肌炎n血管：血管炎导致的网状青斑、皮肤溃疡（血管：血管炎导致的网状青斑、皮肤溃疡（JDM）、雷诺现象、雷诺现象（20-40%）n其它：并存的其它结缔组织病表现其它：并存的其它结缔组织病表现 儿童皮肌炎的临床特点儿童皮肌炎

4、的临床特点n多同时有血管炎多同时有血管炎n异位钙化（皮下组织或肌肉）异位钙化（皮下组织或肌肉）n脂肪萎缩、肌萎缩明显脂肪萎缩、肌萎缩明显n皮炎与肌炎共存，但轻重程度不一皮炎与肌炎共存，但轻重程度不一n血管炎导致的胃肠道穿孔可引起出血血管炎导致的胃肠道穿孔可引起出血特发性炎性肌病并发肿瘤特发性炎性肌病并发肿瘤n 肿瘤可在肌无力出现之前或之后发生肿瘤可在肌无力出现之前或之后发生n罕见于儿童，但可见于各年龄段罕见于儿童，但可见于各年龄段n见于各类肌炎，但以皮肌炎合并肿瘤最多见于各类肌炎，但以皮肌炎合并肿瘤最多n皮肌炎合并鼻咽癌、卵巢癌多见，一般多皮肌炎合并鼻咽癌、卵巢癌多见，一般多合并与患者的年龄及

5、性别相关的肿瘤合并与患者的年龄及性别相关的肿瘤特发性炎性肌病诊断标准特发性炎性肌病诊断标准（Bohan&Peter,1975）1.对称性肢带肌和颈前屈肌无力，数周或数月内逐渐进对称性肢带肌和颈前屈肌无力，数周或数月内逐渐进展，伴或不伴吞咽困难或呼吸肌受累展，伴或不伴吞咽困难或呼吸肌受累2.肌活检示病变横纹肌肌活检示病变横纹肌I类和类和II类纤维变性、坏死和被吞类纤维变性、坏死和被吞噬、再生以及嗜碱性粒细胞浸润噬、再生以及嗜碱性粒细胞浸润3.血清骨骼肌酶升高（尤其血清骨骼肌酶升高（尤其CK）4.肌电图呈肌源性损害肌电图呈肌源性损害5.皮肤表现：向阳性皮疹、皮肤表现：向阳性皮疹、Gottron丘疹

6、丘疹n判定标准：确诊皮肌炎需具备前判定标准：确诊皮肌炎需具备前3/4项标准及第项标准及第5项标项标准，准，确诊多肌炎需具备前确诊多肌炎需具备前4项标准项标准N Engl J Med 1975,292:433-437多发性肌炎的分类标准多发性肌炎的分类标准（TANIMOTO,1995）1.近端肌无力：肢带肌和躯干肌近端肌无力：肢带肌和躯干肌2.CK水平升高水平升高3.肌肉压痛或自发痛肌肉压痛或自发痛4.肌电图呈肌源性损害肌电图呈肌源性损害5.抗抗Jo-1抗体阳性抗体阳性6.非破坏性关节炎或关节痛非破坏性关节炎或关节痛7.全身性炎症体征：发热、全身性炎症体征：发热、ESR、CRP升高升高8.病理发

7、现符合炎性肌炎：骨骼肌炎性浸润伴肌纤维变性与坏死病理发现符合炎性肌炎：骨骼肌炎性浸润伴肌纤维变性与坏死.n具备具备4条诊断多肌炎的敏感性为条诊断多肌炎的敏感性为98.9%，特异性为，特异性为95.2%皮肌炎的分类标准皮肌炎的分类标准（TANIMOTO,1995）多肌炎多肌炎标准标准1.近端肌无力近端肌无力2.CK水平升高水平升高3.肌肉压痛或自发痛肌肉压痛或自发痛4.肌电图呈肌源性损害肌电图呈肌源性损害5.抗抗Jo-1抗体阳性抗体阳性6.非破坏性关节炎或关节痛非破坏性关节炎或关节痛7.全身性炎症体征全身性炎症体征8.病理发现符合炎性肌炎病理发现符合炎性肌炎皮肤标准皮肤标准1.向阳性皮疹向阳性皮

8、疹2.Gottron征征3.肢体关节伸侧皮肤红斑肢体关节伸侧皮肤红斑v 具备至少具备至少1条皮肤标准条皮肤标准+4条多肌炎标准诊断皮肌条多肌炎标准诊断皮肌炎的敏感性为炎的敏感性为94.1%，特异性为特异性为90.3%无肌病皮肌炎的分类无肌病皮肌炎的分类?真性真性ADM（pure ADM）：）：有典型皮肌有典型皮肌炎的皮肤症状，无临床和客观肌炎表现。炎的皮肤症状，无临床和客观肌炎表现。?暂时性暂时性ADM（provisional ADM）：）：有有典型皮肌炎的皮肤症状，典型皮肌炎的皮肤症状，2年内又出现年内又出现肌炎客观的临床表现。肌炎客观的临床表现。无肌病皮肌炎的诊断标准无肌病皮肌炎的诊断标准

9、 Euwer R,et al.J Am Acad Dermatol,1991,24:959n有诊断意义的有诊断意义的DM皮损（如向阳性皮疹、皮损（如向阳性皮疹、Gottron征等）征等）n皮损活检符合皮损活检符合DMn皮损出现皮损出现2年来肢带肌无肌炎症状年来肢带肌无肌炎症状n发生皮损发生皮损2年来肌酶（尤其是年来肌酶（尤其是CK，AST和和尿肌酸）值在正常范围尿肌酸）值在正常范围 皮炎皮炎 肌炎肌炎肌炎肌炎皮炎皮炎多发性肌炎多发性肌炎皮肌炎皮肌炎无肌病皮肌炎无肌病皮肌炎多发性肌炎、皮肌炎与无肌病皮肌炎关系图特发性炎性肌病的鉴别诊断特发性炎性肌病的鉴别诊断n肌萎缩肌萎缩n去神经病变去神经病变n

10、神经肌接头病变神经肌接头病变n近端神经病近端神经病n肌张力疾病肌张力疾病神经系统疾病神经系统疾病感染性疾病病毒病毒：腺、巨细胞、柯萨奇、：腺、巨细胞、柯萨奇、EB、流感、风疹病毒等流感、风疹病毒等细菌、霉菌细菌、霉菌螺旋体（螺旋体（Lyme)寄生虫、蠕虫寄生虫、蠕虫特发性炎性肌病的鉴别诊断特发性炎性肌病的鉴别诊断n酒精酒精、海洛因、可卡因、海洛因、可卡因n抗心律失常药抗心律失常药n地塞米松地塞米松n抗疟药抗疟药、秋水仙碱、秋水仙碱nD-青霉胺青霉胺、环孢素、环孢素An抗霉菌药、精神用药抗霉菌药、精神用药药物诱发药物诱发先天性代谢障碍营养营养-中毒性中毒性内分泌疾病内分泌疾病其它其它结节病、白塞

11、病结节病、白塞病粥样硬化性栓塞粥样硬化性栓塞纤维肌痛综合征纤维肌痛综合征神经质神经质 特发性炎性肌病的治疗特发性炎性肌病的治疗n在很大程度上为经验性在很大程度上为经验性n治疗前的治疗前的肌力与至少每肌力与至少每2 2周周1 1次肌酶测定次肌酶测定对判断治疗对判断治疗反应至关重要反应至关重要n治疗前应完成胸片、肺功能以及肿瘤筛选检查治疗前应完成胸片、肺功能以及肿瘤筛选检查n理疗对肌力的恢复有帮助理疗对肌力的恢复有帮助n被动锻炼可维持关节功能及预防挛缩被动锻炼可维持关节功能及预防挛缩 特发性炎性肌病的治疗特发性炎性肌病的治疗n标准的一线治疗为标准的一线治疗为皮质激素，皮质激素，1mg/kg/日一次

12、给日一次给药，重者可分次或静脉给药药，重者可分次或静脉给药n数周内可见到治疗反应，多需数周内可见到治疗反应，多需36月，越早用药月，越早用药疗效越好，约疗效越好，约90%有效，有效，50%75%可完全缓解可完全缓解n对激素无效者可加用对激素无效者可加用MTX（515 mg/周）或周）或CTX，硫唑嘌呤（总量硫唑嘌呤（总量 10g）、CsA（3-4mg/Kg/日）、日）、IVIG等等 特发性炎性肌病的治疗特发性炎性肌病的治疗n注意皮质激素的全身不良反应注意皮质激素的全身不良反应n地塞米松除可诱发肌病外，易引起糖尿病、高地塞米松除可诱发肌病外，易引起糖尿病、高血压，精神兴奋明显血压，精神兴奋明显n

13、氢化可的松为酒精制剂，除可引起全身反应外，氢化可的松为酒精制剂，除可引起全身反应外，还可诱发肌炎还可诱发肌炎n皮质激素使用注意不能太低、太晚、太长皮质激素使用注意不能太低、太晚、太长(3(3L)L)类固醇性肌病的临床特点类固醇性肌病的临床特点n肌痛、肌无力多为非均匀性，下肢多肌痛、肌无力多为非均匀性，下肢多n肌痛仅占肌痛仅占1/3 1/2，尿肌酸增高，尿肌酸增高 n激素减量后病情改善激素减量后病情改善nEMG少有纤颤波、正锐波，但有小碎波少有纤颤波、正锐波，但有小碎波n病理为选择性病理为选择性II型肌纤维萎缩伴脂肪沉积型肌纤维萎缩伴脂肪沉积特发性炎性肌病的体液免疫异常特发性炎性肌病的体液免疫异

14、常n补体：补体：DM的肌肉损伤主要继发于小血管损害，的肌肉损伤主要继发于小血管损害，与补体的膜攻击复合物在血管壁沉积有关与补体的膜攻击复合物在血管壁沉积有关n免疫球蛋白：免疫球蛋白：PM/DM患者的外周血中均有明显患者的外周血中均有明显的多克隆免疫球蛋白增多的多克隆免疫球蛋白增多n自身抗体：自身抗体：肌炎相关抗体（肌炎相关抗体（ANA，抗肌浆蛋白抗肌浆蛋白抗体、抗抗体、抗Ro/La，RNP，Pm/Scl等）、等）、肌炎特肌炎特异性抗体异性抗体特发性炎性肌病的体液免疫异常特发性炎性肌病的体液免疫异常自身抗体自身抗体 临床特征临床特征 治疗反应治疗反应 抗合成酶抗合成酶 多肌炎多肌炎/皮肌炎伴皮肌

15、炎伴 中等中等 （Jo-1)起病相对急，间质性肺病起病相对急，间质性肺病 发热，关节炎，雷诺现象，技工手发热，关节炎，雷诺现象，技工手 抗抗-SRP 多肌炎伴多肌炎伴 差差 起病非常急，多在秋、冬起病非常急，多在秋、冬 肌无力重，心悸肌无力重，心悸 抗抗-Mi2 皮肌炎伴皮肌炎伴 好好 V形征，披巾征，角质过度增生形征，披巾征，角质过度增生 特发性炎性肌病的细胞免疫异常特发性炎性肌病的细胞免疫异常n外周血：外周血：T淋巴细胞活化增多，但对丝裂原和淋巴细胞活化增多，但对丝裂原和自身混合淋巴细胞反应性降低；自身混合淋巴细胞反应性降低；T细胞向肌炎细胞向肌炎局部移动的量增加局部移动的量增加n肌肉病变

16、组织：肌肉病变组织：PM肌细胞和肌内膜下有大量肌细胞和肌内膜下有大量的的CD8+T细胞浸润，在肌束膜和血管周围则为细胞浸润，在肌束膜和血管周围则为CD4+T细胞细胞；DM突出的表现为血管周区大量突出的表现为血管周区大量B细胞浸润，即使有少量的细胞浸润，即使有少量的T细胞也为细胞也为CD4+细胞因子在细胞因子在IIM发病机制中的作用发病机制中的作用n单核因子单核因子IL-1、IL-1和和TNF-在在IBM和和DM患者的肌肉组织中呈优势表达患者的肌肉组织中呈优势表达nTGF-在不同肌炎亚型中的表达无差异在不同肌炎亚型中的表达无差异n来源于来源于T T细胞的细胞因子在细胞的细胞因子在DM、PM和和I

17、BM中中相对少见相对少见特发性炎性肌病特发性炎性肌病IL-1IL-1的表达的表达n在内质网小管的内皮细胞和动、静脉血管在内质网小管的内皮细胞和动、静脉血管外以及单个核细胞中均可检测到外以及单个核细胞中均可检测到IL-1。n仅在单个核细胞中检测到仅在单个核细胞中检测到IL-1的表达的表达n各型肌炎均发现各型肌炎均发现IL-1的表达定位在内皮细的表达定位在内皮细胞，显示血管在胞，显示血管在IIM发病机理中的作用发病机理中的作用 特发性炎性肌病特发性炎性肌病TNF-的表达的表达n通常在通常在IIM患者的单个核细胞中表达患者的单个核细胞中表达nTNF-在炎症浸润部位的表达远低于在炎症浸润部位的表达远低

18、于IL-1nTNF-与与IL-1的作用类似，均上调粘附分的作用类似，均上调粘附分子和潜在血栓前效应子和潜在血栓前效应n有激活内皮细胞的潜力有激活内皮细胞的潜力特发性炎性肌病特发性炎性肌病TGF-的表达的表达n表达于血管、单个核细胞和细胞外基质表达于血管、单个核细胞和细胞外基质nTGF-2主要分布在内皮细胞，主要分布在内皮细胞，TGF-1和和TGF-3则主要分布于炎性细胞则主要分布于炎性细胞nTGF在损伤肌肉组织有再生功能、抗血管在损伤肌肉组织有再生功能、抗血管形成特性和细胞外基质的多种效应及促纤形成特性和细胞外基质的多种效应及促纤维化作用维化作用特发性炎性肌病特发性炎性肌病中的趋化因子中的趋化

19、因子n在在14例例PM和和DM患者中有患者中有13例检测出了例检测出了MIP-1转录转录nMIP-1是一个能促进是一个能促进CD8+T细胞粘附到细胞细胞粘附到细胞外基质的主要外基质的主要T细胞和细胞和B细胞的趋化物细胞的趋化物n吸引吸引CD4+T细胞的细胞的趋化因子（如趋化因子（如MIP-1和和RANTES）也有报道，但比也有报道，但比MIP-1少少细胞因子与临床症状的关系细胞因子与临床症状的关系n研究发现，研究发现，IIMs的肌肉组织处于缺氧状态的肌肉组织处于缺氧状态n缺血损伤肌纤维中缺血损伤肌纤维中IL-1阳性表达和在阳性表达和在DM/PM患患者观察到的肌纤维再生者观察到的肌纤维再生n缺氧

20、与缺氧与IL-1表达增加相关表达增加相关，伴粘附分子内皮细，伴粘附分子内皮细胞白细胞粘附分子胞白细胞粘附分子-1和和ICAM-1表达增强表达增强n IL-1似乎与肌纤维蛋白的断裂和肌纤维的再生似乎与肌纤维蛋白的断裂和肌纤维的再生有关有关 细胞因子与临床症状的关系细胞因子与临床症状的关系n肌痛和肌无力可能与肌痛和肌无力可能与IL-1和和TNF通过阻通过阻断胰岛素样生长因子断胰岛素样生长因子1（IGF-1）抑制肌抑制肌肉组织中的糖转运和乳酸产生有关肉组织中的糖转运和乳酸产生有关n在体外培养中发现在体外培养中发现IL-1可诱导人类肌细可诱导人类肌细胞的萎缩和肌肉蛋白裂解胞的萎缩和肌肉蛋白裂解小小 结

21、结n肌肉组织浸润的炎症细胞谱不同，但表达肌肉组织浸润的炎症细胞谱不同，但表达的细胞因子谱相似的细胞因子谱相似n细胞因子细胞因子/趋化因子在趋化因子在IIM的炎症过程中起的炎症过程中起类似的功能效应类似的功能效应nIL-1、IL-1和和TGF-在炎性特发性肌病在炎性特发性肌病 的发病机理中起多种作用的发病机理中起多种作用小小 结结n当患者已出现临床症状而还未出现炎症表当患者已出现临床症状而还未出现炎症表现时，细胞中存在的这些细胞因子及其产现时，细胞中存在的这些细胞因子及其产物比炎性细胞本身更有可能发挥重要作用物比炎性细胞本身更有可能发挥重要作用n皮质激素治疗过程中尽管炎症浸润已经消皮质激素治疗过程中尽管炎症浸润已经消失，但内皮细胞中仍存在失，但内皮细胞中仍存在IL-1，故停药不故停药不能过快能过快展展 望望nIL-1在在IIM发病机理中起中心作用，可尝试发病机理中起中心作用，可尝试应用应用IL受体拮抗剂受体拮抗剂或或抗抗TNF-来治疗来治疗IIMnIL受体拮抗剂受体拮抗剂可与可与IL受体结合，受体结合，抗抗TNF-则通过则通过TNF-直接阻断直接阻断IL-1的产生的产生谢 谢！请各位同行指教！