第十一章-管危险度评价和安全性评价方法课件.ppt

1、1第十一章第十一章危险度评价和安全评危险度评价和安全评价方法价方法 2重大公共卫生事件重大公共卫生事件3 上海甲肝暴发上海甲肝暴发4 山西朔州毒酒事件山西朔州毒酒事件 5南京汤山中毒事件南京汤山中毒事件 6 河北河北白沟白沟苯中毒事件苯中毒事件 7 日本日本 O-157 O-157 事件事件 8 印度博帕尔灾难印度博帕尔灾难 9 德法荷比德法荷比二噁英二噁英事件事件 10 英国疯牛病英国疯牛病 11l因此出现了因此出现了“管理毒理学管理毒理学”毒理学的一毒理学的一门新兴分支学科，其工作内容已超出了经典毒理门新兴分支学科，其工作内容已超出了经典毒理学以及生命学科的范畴，成为具有一定综合性的学以及

2、生命学科的范畴，成为具有一定综合性的科学。科学。l在管理毒理学中，有一重要的概念与工作内在管理毒理学中，有一重要的概念与工作内容，即危险度评定（容，即危险度评定（risk assessmentrisk assessment）。）。l即对特定化学物质产生毒害的可能性作出准即对特定化学物质产生毒害的可能性作出准确的评价，在此基础上对这些化学物质进行有效确的评价，在此基础上对这些化学物质进行有效的管理以保护人民的身体健康。的管理以保护人民的身体健康。12第一节危险度评价第一节危险度评价1314 将毒理学的原理、技术和研究将毒理学的原理、技术和研究结果应用于化学物质管理，保障人结果应用于化学物质管理，

3、保障人类健康和保护生态环境免遭破坏的类健康和保护生态环境免遭破坏的科学。科学。管理毒理学（管理毒理学（regulatory toxicology）15l在管理毒理学实际工作中，毒理学工作者在管理毒理学实际工作中，毒理学工作者的主要任务是提供有关化学品的毒理学资料以的主要任务是提供有关化学品的毒理学资料以及危险度的评定。管理毒理学工作者则以此种及危险度的评定。管理毒理学工作者则以此种资料以及化学品危险度的评定为依据，并结合资料以及化学品危险度的评定为依据，并结合其它有关因素和实际情况，制订有关毒理学的其它有关因素和实际情况，制订有关毒理学的法规，对化学品进行卫生管理。法规，对化学品进行卫生管理。

4、l管理毒理学工作是一项新的工作，在我国管理毒理学工作是一项新的工作，在我国及其它国家都是如此，需在有关理论和实际工及其它国家都是如此，需在有关理论和实际工作方面，不断累积经验，充实提高。作方面，不断累积经验，充实提高。16化学品管理过程中毒理学家的作用化学品管理过程中毒理学家的作用l参与法律、法规制定，提供技术支持、咨询参与法律、法规制定，提供技术支持、咨询l对现有化学物提出优先管理的化学品，为制对现有化学物提出优先管理的化学品，为制 订安全限值提供理论依据订安全限值提供理论依据l对化学品分类、分级、标签管理提供技术支对化学品分类、分级、标签管理提供技术支 持、咨询持、咨询l对新产品进行安全性

5、评价，参与评审对新产品进行安全性评价，参与评审l环境污染物健康危险度评价环境污染物健康危险度评价l化学事故的应急救援化学事故的应急救援17国内有关毒化学品的卫生管理法规国内有关毒化学品的卫生管理法规l卫生部卫生部1983年公布年公布食品安全性毒理学食品安全性毒理学评价程序（试行）评价程序（试行），1985年修订，正年修订，正式公布式公布(85)卫防字第卫防字第78号文件号文件。1992年又对其进行修订。年又对其进行修订。l1982年农牧渔业部颁布年农牧渔业部颁布农药毒性试验农药毒性试验方法暂行规定（试行）方法暂行规定（试行）。18l1991年年6月颁布了新的月颁布了新的农药安全性农药安全性毒理

6、学评价程序毒理学评价程序。收集并参考了。收集并参考了国内外有关农药和化学物品的管理国内外有关农药和化学物品的管理经验和安全评价资料，较全面地考经验和安全评价资料，较全面地考虑到农药安全性的各个方面，提出虑到农药安全性的各个方面，提出了符合农药特点的各项要求，协调了符合农药特点的各项要求，协调了这些程序和国内现有法规的关系。了这些程序和国内现有法规的关系。19l1985年颁布的年颁布的新药审批办法新药审批办法中，对中，对药物的毒理学评价也作出了规定。药物的毒理学评价也作出了规定。1990年又公布了新药（西药）毒理研究指导年又公布了新药（西药）毒理研究指导原则（讨论稿）。原则（讨论稿）。l1987

7、年卫生部发布了年卫生部发布了化妆品安全性评化妆品安全性评价程序和方法价程序和方法规定于规定于1987年年10月月1日日实施，进一步加强了对化妆品的安全管实施，进一步加强了对化妆品的安全管理。理。20l1990年我国国家环境保护局正式年我国国家环境保护局正式公布出版了公布出版了国家环境保护局化国家环境保护局化学品测试准则学品测试准则，它是国家环境，它是国家环境保护局对有毒化学品进行管理的保护局对有毒化学品进行管理的标准文件。标准文件。21 化学品管理的组织机构化学品管理的组织机构22 一、基本概念一、基本概念23 危险或危险性，指在特定条件下，危险或危险性，指在特定条件下，因接触某种水平的化学毒

8、物而造成机因接触某种水平的化学毒物而造成机体损伤、发生疾病，甚至死亡的预期体损伤、发生疾病，甚至死亡的预期概率。概率。（一）毒性与危险度（一）毒性与危险度危险度危险度(risk)危险度与毒性并非同一概念。危险度与毒性并非同一概念。1 1、毒性：指化学物质造成机体损害的固、毒性：指化学物质造成机体损害的固有能力。有能力。24吸烟吸烟(每天每天1010支支)1/400)1/400全部事故全部事故 1/20001/2000开车开车(16000(16000公里公里/年年)1/5000)1/5000全部交通事故全部交通事故 1/80001/8000工业生产劳动工业生产劳动 1/300001/30000自

9、然灾害自然灾害 1/500001/50000雷击雷击 1/10000001/1000000某些日常活动和自然事件的估计危险度某些日常活动和自然事件的估计危险度活动内容活动内容 危险度危险度*危险度以一年内个体发生死亡的概率表示危险度以一年内个体发生死亡的概率表示 25 化学毒物在特定条件下不引起化学毒物在特定条件下不引起机体出现损害效应的概率。或无危机体出现损害效应的概率。或无危险度或危险度低至可以忽视的程度。险度或危险度低至可以忽视的程度。安全性是相对的。安全性是相对的。（二）安全性（二）安全性(safety)26 指公众和社会在精神、心理等指公众和社会在精神、心理等各方面均能承受的危险度。

10、各方面均能承受的危险度。可接受的危险度（可接受的危险度（acceptable risk）（三）可接受的危险度与实际安全剂量（三）可接受的危险度与实际安全剂量 指与可接受的危险度相对应的指与可接受的危险度相对应的化学毒物的接触剂量。化学毒物的接触剂量。实际安全剂量（实际安全剂量（virtual safe dose,VSD）27美国社会条件下死亡率增加美国社会条件下死亡率增加1010-6 6的活动的活动每日吸烟每日吸烟1.41.4支支 肺癌肺癌每日饮酒每日饮酒0.5L 0.5L 肝硬变肝硬变每日在煤矿下工作每日在煤矿下工作1h 1h 煤尘肺煤尘肺开车旅行开车旅行240km 240km 车祸车祸飞行

11、飞行9600km 9600km 意外事故意外事故活活 动动 死亡原因死亡原因在纽约市居住在纽约市居住2 2天天 大气污染大气污染 28 在综合分析人群流行病学调查、在综合分析人群流行病学调查、毒理学试验、环境监测和健康监护等毒理学试验、环境监测和健康监护等多方面研究资料的基础上，对化学毒多方面研究资料的基础上，对化学毒物损害人类健康的潜在能力做定性和物损害人类健康的潜在能力做定性和定量的评估，对评价过程中存在的不定量的评估，对评价过程中存在的不确定性进行描述与分析，进而判断损确定性进行描述与分析，进而判断损害可能发生的概率和严重程度。害可能发生的概率和严重程度。（四）危险度评价（四）危险度评价

12、（risk assessment）29二、危险度评价二、危险度评价30明确外来化合物对机体损害作用的存在与否明确外来化合物对机体损害作用的存在与否定量评定接触剂量与损害程度关系定量评定接触剂量与损害程度关系确定人类实际接触量和接触情况确定人类实际接触量和接触情况对人群危险度的估计对人群危险度的估计危险度评定的内容危险度评定的内容31外源化学物危险度评价的步骤外源化学物危险度评价的步骤危害认定危害认定剂量剂量-反应关系评定反应关系评定接触评定接触评定危险度特征分析危险度特征分析32 即定性评价阶段。即定性评价阶段。目的：确定待评化学毒物在一定条目的：确定待评化学毒物在一定条件下与机体接触后，能否

13、产生损害效应；件下与机体接触后，能否产生损害效应；效应的性质、特点和强度如何；化学毒效应的性质、特点和强度如何；化学毒物与损害效应之间有无因果关系。物与损害效应之间有无因果关系。（一）危害认定（一）危害认定（hazard identification）33 化学结构与理化特性化学结构与理化特性 用途、使用方式和范围用途、使用方式和范围 在环境中稳定性在环境中稳定性1危害认定的科学依据危害认定的科学依据（1）待评化学毒物的资料）待评化学毒物的资料34 能直接反映特定化学毒物与机体接触后所造成能直接反映特定化学毒物与机体接触后所造成的损害作用，故不确定因素较少，易于确定因果的损害作用，故不确定因素

14、较少，易于确定因果关系，在危害认定中具有决定性意义。关系，在危害认定中具有决定性意义。资料来源：职业性接触人群或环境污染区居资料来源：职业性接触人群或环境污染区居民的调查、药物毒性的临床观察、意外事故的原民的调查、药物毒性的临床观察、意外事故的原因追查、志愿者试验等。因追查、志愿者试验等。（2）人群流行病学调查资料）人群流行病学调查资料35 体内试验和体外试验，是危险度体内试验和体外试验，是危险度评价的主要依据。评价的主要依据。（3）毒理学试验资料）毒理学试验资料 可以人为地控制实验条件，排除可以人为地控制实验条件，排除混杂干扰因素的影响，获得比较确定混杂干扰因素的影响，获得比较确定的受试物与

15、机体损害效应之间的剂量的受试物与机体损害效应之间的剂量-反应关系和因果关系，在此基础上评反应关系和因果关系，在此基础上评价和预测对人体造成危害的可能性。价和预测对人体造成危害的可能性。36 急性毒性试验；急性毒性试验；蓄积试验；蓄积试验；亚慢性和慢性毒性试验；亚慢性和慢性毒性试验；致突变试验；致突变试验；致畸试验和长期致癌试验；致畸试验和长期致癌试验；代谢动力学代谢动力学体内试验体内试验37 Ames试验；试验；外周血淋巴细胞染色体畸变试验；外周血淋巴细胞染色体畸变试验；哺乳动物细胞正向突变试验；哺乳动物细胞正向突变试验；V79细胞转化试验；细胞转化试验；大鼠、小鼠的器官培养大鼠、小鼠的器官培

16、养体外试验体外试验382危害性效应的分类危害性效应的分类（1）有阈值效应）有阈值效应化学物质对于机体产生的一般毒效应，只有达到某一剂量水平时才能发生，低于此剂量即检测不到，即为有阈值效应。评价时要注意选择最敏感的指标，特别是应该重视对于中枢神经等系统和肝、肾等重要器官的损害作用。39（2）无阈值效应）无阈值效应 化学毒物的致癌作用以及致体细胞和生殖细胞突变的作用在零以上的任何剂量均可发生，即具有零阈剂量-反应关系。EPA还提出：凡能引起生殖细胞基因点突变和/或染色体重排的化学毒物都具有零阈值。40是危险度评价的第二阶段，是定量评价危险是危险度评价的第二阶段，是定量评价危险度的第一步。度的第一步

17、。在认定待评物质具有危害性的基础上，阐明在认定待评物质具有危害性的基础上，阐明不同剂量水平的待评物质与接触群体中出现的最不同剂量水平的待评物质与接触群体中出现的最为敏感的关键性的有害效应发生率之间的定量关为敏感的关键性的有害效应发生率之间的定量关系，确定特定接触剂量下评价人群危险度的基准系，确定特定接触剂量下评价人群危险度的基准值（值（criteriacriteria）。）。（二）剂量（二）剂量-反应关系评价反应关系评价（dose-response assessment）41 即安全评价法。即安全评价法。通过评价确定待评物质的通过评价确定待评物质的NOAEL或或LOAEL，作为基准值来评价危险

18、人群在，作为基准值来评价危险人群在某种接触剂量下的危险度，并估算该物质某种接触剂量下的危险度，并估算该物质在各种环境介质中的最高容许浓度。在各种环境介质中的最高容许浓度。1有阈值化学毒物的剂量有阈值化学毒物的剂量-反应关系评价反应关系评价42（1）参考剂量）参考剂量(reference dose，RfD)：单位：单位mg/(kgd)即日平均接触剂量的估计值。即日平均接触剂量的估计值。人群（包括敏感亚群）在终生接触该剂量人群（包括敏感亚群）在终生接触该剂量水平待评物质的条件下，预期一生中发生非致水平待评物质的条件下，预期一生中发生非致癌或非致突变效应的危险度可低至不能检出的癌或非致突变效应的危险

19、度可低至不能检出的程度。程度。43（2）不确定系数）不确定系数(uncertainty factor,UF)即安全系数即安全系数 (SF)(SF)：将实验动物的：将实验动物的NOAELNOAEL或或LOAELLOAEL向人外推的过程中，需缩小一定倍数来校正误差，向人外推的过程中，需缩小一定倍数来校正误差，确保安全。确保安全。这一缩小的倍数即为这一缩小的倍数即为UF或或SF。又称外推系数又称外推系数 (extrapolation coefficient)(extrapolation coefficient)；或或 转换系数转换系数 (transfer coefficient)(transfer

20、coefficient)。44 对人群流行病学调查资料与毒理学动对人群流行病学调查资料与毒理学动物试验结果进行分析，明确剂量物试验结果进行分析，明确剂量-反应关反应关系，确定系，确定NOAELNOAEL或或LOAELLOAEL，然后用，然后用NOAELNOAEL或或LOAELLOAEL除以不确定系数除以不确定系数UFUF。（3）确定）确定RfD时需要考虑的问题时需要考虑的问题 UF UF又可分为标准化不确定系数又可分为标准化不确定系数UFsUFs和修正系数（和修正系数（modifying factormodifying factor，MFMF）两部分。计算公式如下：两部分。计算公式如下：RfD

21、RfD=NOAEL =NOAEL 或或 LOAEL/UFsLOAEL/UFs MFMF451 1）个体敏感性的变异带来的不确定性）个体敏感性的变异带来的不确定性影响影响UFsUFs的因素的因素2 2）从实验动物资料外推到人的不确定性）从实验动物资料外推到人的不确定性5 5）当用于推导的资料库不完整）当用于推导的资料库不完整3 3）从亚慢性毒性试验资料推导慢性毒性）从亚慢性毒性试验资料推导慢性毒性 试验结果的不确定性试验结果的不确定性4 4）以）以LOAELLOAEL替代替代NOAELNOAEL计算计算RfDRfD46（4）基准剂量（）基准剂量（benchmark dose,BMD）BMDBMD

22、是一个可使化学毒物有害效是一个可使化学毒物有害效应的反应率稍有升高的剂量的应的反应率稍有升高的剂量的95%95%可可信限下限值。该反应率可以人为确信限下限值。该反应率可以人为确定，通常选择定，通常选择1%1%、5%5%或或10%10%。RfDRfD=BMD=BMDUFsUFs MFMF 47由由BMD计算计算RfD的优点的优点 它是依据剂量它是依据剂量-反应关系曲线的所有数据反应关系曲线的所有数据计算获得的，可靠性与准确性都大大提高；计算获得的，可靠性与准确性都大大提高；BMD BMD要计算反应剂量要计算反应剂量95%95%可信限的下限值，可信限的下限值，就需要把试验组数、每组实验动物数以及终

23、就需要把试验组数、每组实验动物数以及终点指标观察值的离散度等均考虑在内。点指标观察值的离散度等均考虑在内。对于未直接观察到对于未直接观察到NOAELNOAEL的试验结果，的试验结果，仍可通过计算求出仍可通过计算求出BMDBMD，应用范围更广。，应用范围更广。48 致突变或致癌效应在除零而外的致突变或致癌效应在除零而外的所有剂量均可能发生。进行评价的关所有剂量均可能发生。进行评价的关键问题是确定低剂量范围内的剂量键问题是确定低剂量范围内的剂量-反反应关系，在此基础上预测危险人群在应关系，在此基础上预测危险人群在特定接触水平下发生癌症的危险度。特定接触水平下发生癌症的危险度。2无阈值化学毒物的剂量

24、无阈值化学毒物的剂量-反应关系评价反应关系评价49 许多化学毒物在高低剂量下的毒效应不同；许多化学毒物在高低剂量下的毒效应不同；毒效应性质相同的化学毒物，在低剂量毒效应性质相同的化学毒物，在低剂量区的剂量区的剂量-反应曲线有不同形式（反应曲线有不同形式（P P183183图图11111 1）。）。毒理学研究只能通过外推模型予以估测。毒理学研究只能通过外推模型予以估测。但在使用不同外推模型对同一试验资料进行但在使用不同外推模型对同一试验资料进行估测时，常有很大差异。另一个影响剂量估测时，常有很大差异。另一个影响剂量-反应关系形式的重要因素是代谢过程。反应关系形式的重要因素是代谢过程。50 对于无

25、阈值化学毒物，特别是对于无阈值化学毒物，特别是致癌物的低剂量外推主要是通过数致癌物的低剂量外推主要是通过数学外推模型来估算，即推断当致癌学外推模型来估算，即推断当致癌物的剂量相当于人类实际接触水平物的剂量相当于人类实际接触水平时，与其致癌效应发生概率之间的时，与其致癌效应发生概率之间的关系。这样的数学外推模型有多种关系。这样的数学外推模型有多种形式。形式。51 以危险度评价的结果为依据，综以危险度评价的结果为依据，综合考虑社会发展的实际需要以及公共合考虑社会发展的实际需要以及公共卫生、经济、工程、法律、政治等多卫生、经济、工程、法律、政治等多方面因素，进行费用方面因素，进行费用-效益分析，确定

26、效益分析，确定可接受的危险度，制订有效的法规条可接受的危险度，制订有效的法规条例和管理措施并予以实施，以达到保例和管理措施并予以实施，以达到保护人民群众身体健康的目的。护人民群众身体健康的目的。三、危险度管理三、危险度管理（risk management）52 措施包括制订和执行特定化措施包括制订和执行特定化学毒物的卫生标准，对生活和生学毒物的卫生标准，对生活和生产环境进行监测，对接触人群进产环境进行监测，对接触人群进行观察监护以及为控制危害发生行观察监护以及为控制危害发生将要采取的工程技术措施等。将要采取的工程技术措施等。53危险度评价与危险度管理的构成危险度评价与危险度管理的构成54科学研

27、究科学研究危险度评价危险度评价待评物质损害作待评物质损害作用的实验室检查用的实验室检查和现场观察和现场观察从高剂量到低从高剂量到低剂量、从动物剂量、从动物到人的外推，到人的外推，毒性机制研究毒性机制研究环境污染水平环境污染水平的现场监测，的现场监测，人群接触水平人群接触水平的调查的调查确定待评物质确定待评物质产生损害作用产生损害作用的可能性的可能性危险度管理危险度管理危害鉴定危害鉴定确定待评物质剂确定待评物质剂量与接触群体中量与接触群体中有害效应发生率有害效应发生率之间的关系之间的关系剂量剂量-反应关系评价反应关系评价接触评定接触评定确定人群接确定人群接触总量，阐触总量，阐明接触特征明接触特征

28、危险度特危险度特征分析征分析评价待评价待评物质评物质在接触在接触人群中人群中引起健引起健康损害康损害的发生的发生率率根据公共卫生、根据公共卫生、经济、社会、政经济、社会、政治、工程等各方治、工程等各方面因素进行利弊面因素进行利弊分析，综合评价分析，综合评价提出可供选择的提出可供选择的管理措施：用其管理措施：用其他物质取代，严他物质取代，严格控制使用，可格控制使用，可以推广使用及使以推广使用及使用条件等用条件等管理机构的决策与管理机构的决策与行动行动55第二节第二节 毒理学安全性评价毒理学安全性评价的概念及意义的概念及意义56 是通过动物试验和对人群的观察，是通过动物试验和对人群的观察，阐明待评

29、物质的毒性及潜在的危害，决阐明待评物质的毒性及潜在的危害，决定其能否进入市场或阐明安全使用的条定其能否进入市场或阐明安全使用的条件，以达到最大限度的减小其危害作用、件，以达到最大限度的减小其危害作用、保护人民身体健康的目的。保护人民身体健康的目的。一、毒理学安全性评价的概念一、毒理学安全性评价的概念(toxicological safety evaluation)57安全性评价：安全性评价：依据一定的程序对外源化学物毒依据一定的程序对外源化学物毒性进行检测，评价毒作用特点、毒作性进行检测，评价毒作用特点、毒作用的剂量反应关系，经足够的试验后，用的剂量反应关系，经足够的试验后，提出提出NOAEL

30、和和LOAEL，再除以一定，再除以一定的安全系数，制定出安全限值。如的安全系数，制定出安全限值。如ADI 和和MAC。58 化学合成品的大量出现和广泛化学合成品的大量出现和广泛使用在改变了生产、生活面貌的同使用在改变了生产、生活面貌的同时，对生态环境和人类健康产生了时，对生态环境和人类健康产生了严重威胁，引起世界各国政府的重严重威胁，引起世界各国政府的重视，相继制定了有毒化学物质的卫视，相继制定了有毒化学物质的卫生管理法规。生管理法规。二、毒理学安全性评价的意义二、毒理学安全性评价的意义59 卫生法规是卫生行政管理部门执卫生法规是卫生行政管理部门执法的依据，而毒理学安全性评价又是法的依据，而毒

31、理学安全性评价又是制定卫生法规的重要根据与基础。制定卫生法规的重要根据与基础。尽管世界各国因各自的国情不同，尽管世界各国因各自的国情不同，制定卫生法规的原则与标准会有所差制定卫生法规的原则与标准会有所差异，但对化学物质的安全性评价无一异，但对化学物质的安全性评价无一例外地成为卫生法规中的基本内容。例外地成为卫生法规中的基本内容。60我国安全性评价程序我国安全性评价程序61第三节毒理学安全评价程序的内容第三节毒理学安全评价程序的内容62（一）毒理学试验前的准备工作（一）毒理学试验前的准备工作 在对特定的化学物质进行毒性鉴定在对特定的化学物质进行毒性鉴定之前，尽可能地收集它的相关资料。这之前，尽可

32、能地收集它的相关资料。这是进行毒理学试验设计的基础。受试物是进行毒理学试验设计的基础。受试物的化学结构与理化性质及生产工艺方面的化学结构与理化性质及生产工艺方面的资料由委托方提供，或通过查阅文献的资料由委托方提供，或通过查阅文献或经实验室测定获得。或经实验室测定获得。二、安全性评价程序的基本内容636465 包括包括急性毒性试验、动物皮肤粘膜试验、急性毒性试验、动物皮肤粘膜试验、吸入刺激阈浓度试验（吸入刺激阈浓度试验（对呼吸道有刺激作用的对呼吸道有刺激作用的进行）。测定进行）。测定LD50或或LC50，对受试物的急性毒，对受试物的急性毒性进行分级，为其他试验的剂量设计提供参数，性进行分级，为其

33、他试验的剂量设计提供参数，根据毒作用的性质、特点推测靶器官。试验通根据毒作用的性质、特点推测靶器官。试验通常要求使用两种动物，染毒途径应为受试物与常要求使用两种动物，染毒途径应为受试物与人体的可能接触途径。人体的可能接触途径。1第一阶段第一阶段三、不同阶段的毒理学试验项目三、不同阶段的毒理学试验项目66（1）目的：）目的：了解受试物的毒性强度和性质。了解受试物的毒性强度和性质。为蓄积性和亚慢性毒性试验的剂为蓄积性和亚慢性毒性试验的剂 量选择提供依据。量选择提供依据。（2）试验项目：）试验项目：用霍恩氏法、概率单位法或寇氏用霍恩氏法、概率单位法或寇氏 法测定经口半数致死量（法测定经口半数致死量（

34、LD50）7天喂养试验。天喂养试验。备注：备注：以上两个项目均分别用两种性别的以上两个项目均分别用两种性别的 小鼠和小鼠和/或大鼠进行。或大鼠进行。67（3）结果判定：）结果判定：LD50或或7天喂养试验的最小有作用天喂养试验的最小有作用剂量小于人的可能摄入量的剂量小于人的可能摄入量的10倍者，倍者，则放弃不再继续试验。则放弃不再继续试验。大于大于10倍者，可进入下一阶段试倍者，可进入下一阶段试验。为慎重起见，凡验。为慎重起见，凡LD50在在10倍左右倍左右时，应进行重复试验，或用另一种方时，应进行重复试验，或用另一种方法进行试验法进行试验。68 包括包括亚急性毒性试验亚急性毒性试验（3030

35、天亚急天亚急性毒性试验或性毒性试验或2020天蓄积试验）天蓄积试验）和致突和致突变试验变试验。目的是了解受试物与机体多次接目的是了解受试物与机体多次接触后在体内的蓄积情况及可能造成的触后在体内的蓄积情况及可能造成的潜在危害，并判断受试物是否具有遗潜在危害，并判断受试物是否具有遗传毒性，进而估测其嵌在的遗传危害传毒性，进而估测其嵌在的遗传危害和致癌可能性。和致癌可能性。2第二阶段第二阶段69致突变试验致突变试验 目的：目的：对受试物是否具有致癌作用的对受试物是否具有致癌作用的可能性进行筛选。可能性进行筛选。试验项目：试验项目：包括体外试验与整体试验。包括体外试验与整体试验。体外试验中体外试验中A

36、mesAmes试验为必做项目。试验为必做项目。在整体试验中，可在微核试验和骨髓在整体试验中，可在微核试验和骨髓细胞染色体畸变分析试验中任选一项；细胞染色体畸变分析试验中任选一项；在显性致死试验和睾丸生殖细胞染色体在显性致死试验和睾丸生殖细胞染色体畸变分析试验中任选一项。畸变分析试验中任选一项。70l、如三项试验均为阳性，表示受、如三项试验均为阳性，表示受试物很可能具有致癌作用，除非受试物试物很可能具有致癌作用，除非受试物具有十分重要的价值，一般应予以放弃。具有十分重要的价值，一般应予以放弃。l、如其中两项试验为阳性，由有、如其中两项试验为阳性，由有关专家进行评议，根据受试物的重要性关专家进行评

37、议，根据受试物的重要性和可能摄入量等，综合权衡利弊再作用和可能摄入量等，综合权衡利弊再作用决定。决定。结果判定：结果判定：71l、如其中一项试验为阳性，则再、如其中一项试验为阳性，则再选择两项其他致突变试验（包括体外培选择两项其他致突变试验（包括体外培养淋巴细胞染色体畸变分析、养淋巴细胞染色体畸变分析、DNADNA修复合修复合成、成、DNADNA合成抑制、姐妹染色单体互换试合成抑制、姐妹染色单体互换试验等）。如此两项均为阳性，则应予以验等）。如此两项均为阳性，则应予以放弃；如有一项为阳性，则可进入亚慢放弃；如有一项为阳性，则可进入亚慢性毒性试验。性毒性试验。l、如此三项试验均为阴性，则可、如此

38、三项试验均为阴性，则可进入亚慢性试验。进入亚慢性试验。72 包括包括亚亚慢性毒性试验、生殖与发育毒性试慢性毒性试验、生殖与发育毒性试验和代谢试验验和代谢试验。亚慢性毒性试验是为了确定较长时间内反亚慢性毒性试验是为了确定较长时间内反复接触受试物所引起的毒效应强度、性质和靶复接触受试物所引起的毒效应强度、性质和靶器官，初步估计器官，初步估计LOAELLOAEL和和NOAELNOAEL，预测对人体，预测对人体健康的危害性，并为慢性毒性试验和致癌试验健康的危害性，并为慢性毒性试验和致癌试验的剂量设计和指标选择提供参考依据。的剂量设计和指标选择提供参考依据。3第三阶段第三阶段73代谢试验代谢试验 我国创

39、制的化学物质，进行最终我国创制的化学物质，进行最终评价时，至少应进行几项代谢方面的试评价时，至少应进行几项代谢方面的试验：验：胃肠道吸收试验；胃肠道吸收试验；测定血浓度，计算生物半减期和其他测定血浓度，计算生物半减期和其他动力学指标；动力学指标；主要器官和组织中的分布试验；主要器官和组织中的分布试验；排泄（尿、粪、胆汁）试验。有条件排泄（尿、粪、胆汁）试验。有条件可进一步进行代谢产物的分离、鉴定。可进一步进行代谢产物的分离、鉴定。74 对于国际上多数国家已批对于国际上多数国家已批准使用和毒性评价资料比较齐准使用和毒性评价资料比较齐全的化学物质，可暂不要求进全的化学物质，可暂不要求进行代谢试验。

40、对于属于人体正行代谢试验。对于属于人体正常成份的物质可不必进行代谢常成份的物质可不必进行代谢研究。研究。75 生殖与发育毒性试验生殖与发育毒性试验包括致畸包括致畸试验和繁殖试验，用于观察受试物试验和繁殖试验，用于观察受试物对生殖过程的不利影响。代谢试验对生殖过程的不利影响。代谢试验旨在了解受试物在体内的吸收、分旨在了解受试物在体内的吸收、分布和消除情况，判断蓄积性的大小，布和消除情况，判断蓄积性的大小，寻找靶器官及剂量寻找靶器官及剂量-反应关系。反应关系。76（1）目的）目的 观察受试物以不同剂量水平较长期观察受试物以不同剂量水平较长期喂养，对动物的毒性作用性质和靶器官，喂养，对动物的毒性作用

41、性质和靶器官，并确定最大无作用剂量。并确定最大无作用剂量。了解受试物对动物繁殖及对子代的了解受试物对动物繁殖及对子代的致畸作用。致畸作用。为慢性毒性和致癌性试验的剂量选为慢性毒性和致癌性试验的剂量选择提供依据。择提供依据。为评价受试物能否应用于食品提供为评价受试物能否应用于食品提供依据。依据。77（2）试验项目）试验项目 包括以下包括以下4种试验：种试验：1）90天喂养试验；天喂养试验；2）喂养繁殖试验；）喂养繁殖试验；3）喂养致畸试验；）喂养致畸试验；4）传统致畸试验。）传统致畸试验。78l用两种性别大鼠和用两种性别大鼠和/或小鼠。前三项试或小鼠。前三项试验可用同一批动物进行。喂养致畸和验可

42、用同一批动物进行。喂养致畸和传统致畸试验的选择，可根据受试物传统致畸试验的选择，可根据受试物的性质而定。当对任何一种致畸试验的性质而定。当对任何一种致畸试验的结果已能作出明确评价时，不要求的结果已能作出明确评价时，不要求作另一种致畸试验。但在结果不足以作另一种致畸试验。但在结果不足以作出评价，或有关专家共同评议后认作出评价，或有关专家共同评议后认为需要时，再进行另一种致畸试验。为需要时，再进行另一种致畸试验。79（3）结果判定）结果判定l如以上试验中任何一项的最敏感指标如以上试验中任何一项的最敏感指标的最大无作用剂量（以的最大无作用剂量（以 mg/kg体重体重计）。计）。l小于或等于人的可能摄

43、入量的小于或等于人的可能摄入量的100倍者，倍者，表示毒性较强，应予以放弃。表示毒性较强，应予以放弃。l大于大于100倍而小于倍而小于300倍者，可进行慢倍者，可进行慢性毒性试验。性毒性试验。l大于大于300倍者，不必进行慢性试验，可倍者，不必进行慢性试验，可进行评价。进行评价。80 慢性毒性试验和致癌试验慢性毒性试验和致癌试验。目的。目的是检测受试物与机体长期接触所致的是检测受试物与机体长期接触所致的一般毒性和致癌作用，确定靶器官，一般毒性和致癌作用，确定靶器官，探讨中毒机制，获得探讨中毒机制，获得NOAELNOAEL和和LOAELLOAEL，判断受试物能否使用，为制定拟使用判断受试物能否使

44、用，为制定拟使用者的卫生标准提供参考依据。者的卫生标准提供参考依据。4第四阶段第四阶段81（1）目的）目的 通过第四阶段试验可达到下列目的：通过第四阶段试验可达到下列目的：发现只有长期接触受试物后才出发现只有长期接触受试物后才出现的毒性作用，尤其是进行性或不可逆现的毒性作用，尤其是进行性或不可逆的毒性以及致癌作用。的毒性以及致癌作用。确定最大无作用剂量，对最终评确定最大无作用剂量，对最终评价受试物能否应用于食品提供依据。价受试物能否应用于食品提供依据。82（2）试验项目：）试验项目：将两年慢性毒性试验和将两年慢性毒性试验和致癌试验结合在一个动物试致癌试验结合在一个动物试验中进行。用两种性别的大

45、验中进行。用两种性别的大鼠和鼠和/或小鼠。或小鼠。83（3）结果判定）结果判定 如慢性毒性试验所得的最大无作用剂如慢性毒性试验所得的最大无作用剂量（以量（以mg/kg体重计）；体重计）；小于或等于人的可能摄入量的小于或等于人的可能摄入量的50倍者，表示毒性较强，应予以放弃；倍者，表示毒性较强，应予以放弃；大于大于50倍而小于倍而小于100倍者，需由有倍者，需由有关专家共同评议；关专家共同评议；84大于或等于大于或等于100倍者，则可考虑允倍者，则可考虑允许使用食品，并制定日许量许使用食品，并制定日许量（ADI）。如在任何一个剂量发现）。如在任何一个剂量发现有致癌作用，且有剂量与效应关系，有致癌

46、作用，且有剂量与效应关系，需由有关专家共同评议，以作出评需由有关专家共同评议，以作出评价。价。85 包括对职业性接触人群的监测、包括对职业性接触人群的监测、对环境污染区居民的调查、对药物毒对环境污染区居民的调查、对药物毒性的临床观察、对中毒事故的原因追性的临床观察、对中毒事故的原因追查和对志愿人员的试验与检测等。查和对志愿人员的试验与检测等。5、人群接触资料、人群接触资料 人群接触资料能直接反映受试物人群接触资料能直接反映受试物与机体接触后所造成的损害作用，一与机体接触后所造成的损害作用，一旦确定，即具有决定性意义。旦确定，即具有决定性意义。86四、安全性评价需注意的问题四、安全性评价需注意的问题（一）实验设计的科学性（一）实验设计的科学性（二）试验方法的标准化（二）试验方法的标准化（三）熟悉毒理学试验方法的特点（三）熟悉毒理学试验方法的特点（四）评价结论的高度综合性（四）评价结论的高度综合性87