抗炎疫免药物124课件.ppt

1、抗炎疫免药物1242提问（本章要求）提问（本章要求）掌握炎症和免疫的关系，并对抗炎和免疫调节二位一体的关系有深刻的理解。掌握炎症和免疫的关系，并对抗炎和免疫调节二位一体的关系有深刻的理解。掌握抗炎免疫药物的分类、代表药，重点掌握非甾体抗炎免疫药物的研究进展、作用机制、临床掌握抗炎免疫药物的分类、代表药，重点掌握非甾体抗炎免疫药物的研究进展、作用机制、临床应用和不良反应及其防治。应用和不良反应及其防治。了解疾病调修药在抗炎和免疫调节中的作用。了解疾病调修药在抗炎和免疫调节中的作用。掌握甾体抗炎免疫药物的作用机制、临床应用和不良反应及其防治。掌握甾体抗炎免疫药物的作用机制、临床应用和不良反应及其防

2、治。3变态反应变态反应变态反应：是机体受抗原性物质刺激后引起的组织损伤或生理功能紊乱，属变态反应：是机体受抗原性物质刺激后引起的组织损伤或生理功能紊乱，属于异常或病理性的免疫反应。于异常或病理性的免疫反应。型型-速发型（过敏反应）速发型（过敏反应）型型-细胞毒型细胞毒型型型-免疫复合型免疫复合型型型-迟发型迟发型型变态反应型变态反应 是指机体再次接是指机体再次接触抗原时引起的在数分钟至数小触抗原时引起的在数分钟至数小时内以出现急性炎症为特点的反时内以出现急性炎症为特点的反应，俗称为过敏反应。能引起过应，俗称为过敏反应。能引起过敏反应的抗原成为过敏源。敏反应的抗原成为过敏源。型变态反应是型变态反

3、应是由由IgGIgG或或IgMIgM类抗类抗体与靶细胞表面体与靶细胞表面相应抗原结合后，相应抗原结合后，在补体、吞噬细在补体、吞噬细胞和胞和NKNK细胞参与细胞参与作用下，引起的作用下，引起的以细胞溶解或组以细胞溶解或组织损伤为主的病织损伤为主的病理性免疫反应，理性免疫反应，又称为抗体依赖又称为抗体依赖性细胞毒型变态性细胞毒型变态反应反应 型变态反应是由中等大小可溶性免疫复合型变态反应是由中等大小可溶性免疫复合物沉积于局部或全身毛细血管基底膜后，通物沉积于局部或全身毛细血管基底膜后，通过激活补体和在血小板、嗜碱性、嗜中性粒过激活补体和在血小板、嗜碱性、嗜中性粒细胞参与作用下，引起的以充血水肿、

4、局部细胞参与作用下，引起的以充血水肿、局部坏死和中性粒细胞浸润为主要特征的炎症反坏死和中性粒细胞浸润为主要特征的炎症反应和组织损伤。又称免疫复合物型变态反应应和组织损伤。又称免疫复合物型变态反应 型变态反应是由效应型变态反应是由效应T细胞与相应抗原作用后，引起的以细胞与相应抗原作用后，引起的以单核细胞浸润和组织细胞损伤为主要特征的炎症反应。此型单核细胞浸润和组织细胞损伤为主要特征的炎症反应。此型变态反应发生较慢，当机体再次接受相同抗原刺激后，通常变态反应发生较慢，当机体再次接受相同抗原刺激后，通常需经需经2472小时后可出现炎症反应，因此，又称迟发型变小时后可出现炎症反应，因此，又称迟发型变态

5、反应。态反应。4第一节概述第一节概述一、炎症与免疫是一个问题的两个方面一、炎症与免疫是一个问题的两个方面p致病因子（体内异细胞、有害微生异物、病毒、细菌）入侵机体，机体针对异物诱发一致病因子（体内异细胞、有害微生异物、病毒、细菌）入侵机体，机体针对异物诱发一系例免疫应答于之对抗，结局两种力量在机体内对抗而统一，系例免疫应答于之对抗，结局两种力量在机体内对抗而统一，p如生物活性介质作用于效应组织和器官，引起局部或全身过敏反应如生物活性介质作用于效应组织和器官，引起局部或全身过敏反应主要抗炎治疗主要抗炎治疗（传统）（传统）p如发展为自身免疫反应对自身的组织和器官造成了损伤如发展为自身免疫反应对自身

6、的组织和器官造成了损伤主要免疫调节治疗（传统）主要免疫调节治疗（传统）5第一节概述第一节概述一、炎症与免疫是一个问题的两个方面一、炎症与免疫是一个问题的两个方面 炎症免疫性疾病炎症免疫性疾病哮喘、心血管疾病哮喘、心血管疾病 、系统性红斑狼疮、风湿性心脏病、类风湿性关节炎、系统性红斑狼疮、风湿性心脏病、类风湿性关节炎、器官移植、败血症等器官移植、败血症等炎症细胞和炎症因子的产生和作用，体内各通路是各种炎症、免疫类疾病发病的一个重要环节，炎症细胞和炎症因子的产生和作用，体内各通路是各种炎症、免疫类疾病发病的一个重要环节，对炎症因子产生和作用通路的炎症物质抑制将有助于上述疾病的治疗。对炎症因子产生和

7、作用通路的炎症物质抑制将有助于上述疾病的治疗。影响炎症免疫反应的药物是指对炎症免疫反应具有抑制、增强或调节作用的一类药物，又称抗影响炎症免疫反应的药物是指对炎症免疫反应具有抑制、增强或调节作用的一类药物，又称抗炎免疫药，主要用于炎症免疫性疾病的治疗。炎免疫药，主要用于炎症免疫性疾病的治疗。关节痛关节痛类风湿关节炎类风湿关节炎强直性脊柱炎强直性脊柱炎骨关节炎骨关节炎系统红斑性狼疮系统红斑性狼疮风温热风温热风温心脏病风温心脏病.6炎症和免疫在组织、细胞和分子水平上紧密联系是不可分割的，炎症和免疫反应两者互相重炎症和免疫在组织、细胞和分子水平上紧密联系是不可分割的，炎症和免疫反应两者互相重叠，又不可

8、分割，将抗炎药和影响免疫功能的药物合称为抗炎免疫药。对于合理选用药物治叠，又不可分割，将抗炎药和影响免疫功能的药物合称为抗炎免疫药。对于合理选用药物治疗炎症免疫性疾病具有重要的指导意义疗炎症免疫性疾病具有重要的指导意义单独应用抗炎药或免疫增强药或免疫抑制药治疗炎症免疫性疾病的疗效均不理想，长期应用单独应用抗炎药或免疫增强药或免疫抑制药治疗炎症免疫性疾病的疗效均不理想，长期应用还可能加强病程进展。还可能加强病程进展。研究开发并应用既有抗炎活性又有免疫调节作用的药物是抗炎免疫药物的主要发展方向之一。研究开发并应用既有抗炎活性又有免疫调节作用的药物是抗炎免疫药物的主要发展方向之一。第一节概述第一节概

9、述一、炎症与免疫是一个问题的两个方面一、炎症与免疫是一个问题的两个方面7第一节概述第一节概述二、按药理作用特点将抗炎免疫药分为二、按药理作用特点将抗炎免疫药分为:.非甾体抗炎免疫药非甾体抗炎免疫药(NSAIDs)(NSAIDs)：主要用于一些炎症免疫性疾病的对症治疗：主要用于一些炎症免疫性疾病的对症治疗.甾体抗炎免疫药甾体抗炎免疫药(SAIDs)(SAIDs)：即糖皮质激素有强大的抗炎作用和一定的免疫抑制作用。：即糖皮质激素有强大的抗炎作用和一定的免疫抑制作用。.疾病调修药疾病调修药(DMDs)(DMDs)分为免疫抑制药、免疫增强药和免疫调节药，对炎症免疫性疾病具有治疗作用。疾病调修药中根分为

10、免疫抑制药、免疫增强药和免疫调节药，对炎症免疫性疾病具有治疗作用。疾病调修药中根据药物的性质不同又分为化学药物、中药和天然药物以及生物制剂等。据药物的性质不同又分为化学药物、中药和天然药物以及生物制剂等。新的分类方法新的分类方法8SLE治疗的理念和方法 早期治疗早期治疗 规范治疗规范治疗 个体化治疗个体化治疗 控制病情完全缓解控制病情完全缓解 生活质量改善生活质量改善 缓解缓解理念和策略理念和策略药物和方法药物和方法 免疫抑制剂免疫抑制剂 激素激素 其他治疗：其他治疗：HCQ NSAIDs 植物药植物药 9第二节非甾体抗炎疫免药第二节非甾体抗炎疫免药 概论概论 非甾体抗炎药非甾体抗炎药(non

11、steroidal anti-inflammatory drugs,NSAIDs)(nonsteroidal anti-inflammatory drugs,NSAIDs)是一类具有解热、止痛、是一类具有解热、止痛、抗炎、抗风湿作用的药物，化学结构和抗炎作用机理与肾上腺皮质激素类（甾体类）药抗炎、抗风湿作用的药物，化学结构和抗炎作用机理与肾上腺皮质激素类（甾体类）药不同不同10引言引言发展历史发展历史药物分类药物分类作用机制和作用特征作用机制和作用特征 1.1.膜磷脂的代谢途径膜磷脂的代谢途径2.2.环氧酶（环氧酶（COXCOX）的作用机制）的作用机制3.NSAIDs3.NSAIDs对对COX

12、COX的选择性作用的选择性作用 4.4.对脂氧酶的影响对脂氧酶的影响 5.5.对炎症细胞的功能与氧自由基产生的抑制作用对炎症细胞的功能与氧自由基产生的抑制作用临床应用及相关机制临床应用及相关机制不良反应及其机制和预防措施不良反应及其机制和预防措施COXCOX理论研究进展理论研究进展第二节非甾体抗炎疫免药第二节非甾体抗炎疫免药炎症、免疫类疾病不同通路炎症、免疫类疾病不同通路 研究进展研究进展新的药理机制解释新的药理机制解释11一、引言一、引言人类使用非甾体抗炎药（人类使用非甾体抗炎药（NSAIDs）已有）已有100多年的历史；多年的历史；全球每天约有全球每天约有3千万人使用千万人使用NSAIDs

13、，仅美国每年就有，仅美国每年就有710亿张亿张NSAIDs处方。在中国，处方。在中国，NSAIDs销量仅次于抗感染药，位居第二；销量仅次于抗感染药，位居第二；NSAIDs致不良反应的发生率之高，同样不容忽视。在所有有关药物不良反应的报道中，致不良反应的发生率之高，同样不容忽视。在所有有关药物不良反应的报道中，NSAIDs占占25。预防预防NSAIDs 的不良反应及如何改善抗炎药物治疗已成为医药工作者共同关注的课题！的不良反应及如何改善抗炎药物治疗已成为医药工作者共同关注的课题！12二、（二、（NSAIDsNSAIDs）发展历史）发展历史17631763年：年：StoneStone描述爆竹柳皮浸

14、出液治疗发热和间日疟描述爆竹柳皮浸出液治疗发热和间日疟18601860年：合成了水杨酸年：合成了水杨酸18991899年：德国拜耳公司年：德国拜耳公司HoffmanHoffman合成了乙酰水杨酸合成了乙酰水杨酸19521952年：保泰松问世，开始使用年：保泰松问世，开始使用NSAIDsNSAIDs名称名称 19601960年：吲哚乙酸类药物年：吲哚乙酸类药物吲哚美辛上市吲哚美辛上市19711971年：年：John VaneJohn Vane等发现等发现NSAIDsNSAIDs抑制抑制COXCOX，使，使PGsPGs产生减少。随后相继推出了丙酸类产生减少。随后相继推出了丙酸类（布洛芬等）、苯乙酸

15、类（双氯芬酸）、昔康类（吡罗昔康），不同剂型的开发也相继（布洛芬等）、苯乙酸类（双氯芬酸）、昔康类（吡罗昔康），不同剂型的开发也相继进行。进行。19911991年：年：HerschmanHerschman等用分子克隆技术证实了等用分子克隆技术证实了COXCOX有两种同工酶有两种同工酶 1319981998年：根据年：根据COXCOX理论研制的两个昔布类特异性理论研制的两个昔布类特异性COX-2COX-2抑制抑制 剂相继诞生了剂相继诞生了 塞来昔布塞来昔布辉瑞公司的西乐葆辉瑞公司的西乐葆 罗非昔布罗非昔布默沙东公司的万络默沙东公司的万络 20042004年年9 9月：因患者服用环氧化酶月：因患者

16、服用环氧化酶COX-2COX-2抑制剂万络导致心抑制剂万络导致心 血管疾病，默沙东公司宣布在全球范围内撤回血管疾病，默沙东公司宣布在全球范围内撤回 万络万络 二、（二、（NSAIDsNSAIDs）发展历史）发展历史柳树皮柳树皮 NSAID COX-2NSAID COX-2抑制剂抑制剂COXCOX理论理论 COXCOX异构体理论异构体理论 再认识再认识14NSAID分类(根据化学结构)氟比洛芬氟比洛芬 凯纷凯纷15常用药物常用药物1899 1899 阿司匹林阿司匹林5050年代年代 吡唑酮类吡唑酮类保太松保太松6060年代年代 吲哚乙酸类吲哚乙酸类消炎痛消炎痛7070年代年代 丙酸类丙酸类布洛芬

17、布洛芬 笨乙酸笨乙酸双氯芬酸双氯芬酸 萘乙酸类萘乙酸类萘普生萘普生 笨并噻嗪类笨并噻嗪类炎痛喜康、美洛昔康炎痛喜康、美洛昔康8080年代年代 烯醇酸类烯醇酸类美洛昔康美洛昔康 萘基烷酮类萘基烷酮类萘丁美酮萘丁美酮 磺酰笨胺类磺酰笨胺类尼美舒利尼美舒利9090年代年代 昔布类昔布类塞来昔布塞来昔布16 胃肠道安全性问题胃肠道安全性问题减低减低GIGI副反应方法副反应方法肠溶片肠溶片阿司匹林、吲哚美辛、奥沙普秦（诺松）阿司匹林、吲哚美辛、奥沙普秦（诺松）缓释剂缓释剂芬必得、双氯芬酸芬必得、双氯芬酸脂质微粒胶囊脂质微粒胶囊前体药：洛索洛芬钠（乐松）、阿西美辛、舒林酸（奇诺力）、萘普生前体药：洛索洛芬

18、钠（乐松）、阿西美辛、舒林酸（奇诺力）、萘普生复方剂型复方剂型选择性选择性COX-2COX-2抑制剂抑制剂美洛昔康、尼美舒利美洛昔康、尼美舒利栓剂栓剂171.1.膜磷脂的代谢途径膜磷脂的代谢途径2.2.环氧酶（环氧酶（COXCOX）的作用机制）的作用机制 2.12.1COX-1COX-1和和COX-2COX-2的特性的特性 2.22.2COX-1COX-1与与COX-2COX-2的结构差异的结构差异2.32.3COXCOX的具体作用机制的具体作用机制 3.NSAIDs3.NSAIDs对对COXCOX的选择性作用的选择性作用 4.4.对脂氧酶（对脂氧酶（LOXLOX）的影响）的影响 5.5.对炎

19、症细胞的功能与氧自由基产生的抑制作用对炎症细胞的功能与氧自由基产生的抑制作用作用机制和作用特征作用机制和作用特征181.1.膜磷脂的代谢途径膜磷脂的代谢途径细胞膜磷脂细胞膜磷脂花生四烯酸花生四烯酸白三烯白三烯LTS环内过氧化物环内过氧化物PGG2 PGH2PGF12血栓素血栓素TXA2磷脂酶磷脂酶A25-脂氧化酶脂氧化酶NSAIDsCOX合成酶合成酶合成酶合成酶抑制血小板凝集抑制血小板凝集 舒张血管舒张血管促进血小板凝集促进血小板凝集 血管收缩血管收缩PGE2 PGF2支气管平滑肌舒张支气管平滑肌舒张维持肾脏、血小板的正常功能维持肾脏、血小板的正常功能抑制胃酸分泌、维护胃黏膜抑制胃酸分泌、维护

20、胃黏膜使支气管平滑肌收缩使支气管平滑肌收缩发炎、疼痛发炎、疼痛LOX191.1.膜磷脂的代谢途径膜磷脂的代谢途径前列腺素前列腺素20COX-1COX-1和和COX-2COX-2的特性的特性COXCOX的具体作用机制的具体作用机制 COX-1COX-1与与COX-2COX-2的结构差异的结构差异 非特异性非特异性COXCOX抑制剂抑制剂 特异性特异性COXCOX抑制剂抑制剂2.2.环氧酶（环氧酶（COXCOX）的作用机制）的作用机制21COXCOX是一个位于细胞膜上的分子量为是一个位于细胞膜上的分子量为71kD71kD的糖蛋白，它由两个不同的基因所编码，基因编码的产物分的糖蛋白，它由两个不同的基

21、因所编码，基因编码的产物分别为别为COX-1COX-1和和COX-2COX-2；两者结构不同，氨基酸序列有两者结构不同，氨基酸序列有6060的同源性；的同源性；最近研究推测还存在其它的最近研究推测还存在其它的COXCOX亚型亚型,有有7 7种种COXCOX同功酶存在，如同功酶存在，如COX-3COX-3可被对乙酰氨基酚选择性抑制。可被对乙酰氨基酚选择性抑制。COX-1COX-1和和COX-2COX-2的特性的特性2.2.环氧酶（环氧酶（COXCOX）的作用机制）的作用机制222.2.环氧酶（环氧酶（COXCOX）的作用机制）的作用机制 COX-1COX-1和和COX-2COX-2的特性的特性（

22、变态反应）（变态反应）23 花生四烯酸花生四烯酸COX-1(基础性基础性)COX-2(诱导性诱导性)(PGE2PGI2)胃肠道(PGE2PGI2)肾(TXA2)血 小 板(PGI2)内皮细胞 发发 炎炎 部部 位位 巨巨 噬噬 细细 胞胞 滑滑 膜膜 细细 胞胞 内内 皮皮 细细 胞胞 软软 骨骨 细细 胞胞 肠肠 癌癌 细细 胞胞(-)NSAID非甾体抗炎药非甾体抗炎药前列腺素前列腺素前列腺素前列腺素2.2.环氧酶（环氧酶（COXCOX）的作用机制）的作用机制 COXCOX同功酶理论（同功酶理论（19951995年）年）糖皮质激素糖皮质激素(封闭封闭mRNA的表达的表达)(-)COX-2特异

23、性抑制剂特异性抑制剂X生理作用生理作用炎症反应炎症反应细胞因子细胞因子242.2.环氧酶（环氧酶（COXCOX）的作用机制）的作用机制 COXCOX的具体作用机制的具体作用机制 COX-1COX-1与与COX-2COX-2都有一个发夹状都有一个发夹状(hairpin(hairpin shaped)shaped)结构，弯曲的顶端将两股连在一起，结构，弯曲的顶端将两股连在一起，中间是一条狭长的亲水性通道。中间是一条狭长的亲水性通道。在催化在催化PGPG合成时，底物花生四烯酸自通道口合成时，底物花生四烯酸自通道口旁的磷脂膜上释放出来，随即被吸入通道内，旁的磷脂膜上释放出来，随即被吸入通道内，在发夹状

24、的顶部发生扭转，插入两个氧原子，在发夹状的顶部发生扭转，插入两个氧原子，抽去一个自由基，构成抽去一个自由基，构成PGPG结构中的五碳环，结构中的五碳环，并转化为并转化为PGG2 PGG2 与与PGH2(PGH2(附图附图)252.2.环氧酶（环氧酶（COXCOX）的作用机制）的作用机制 COX-1COX-1与与COX-2COX-2的结构差异的结构差异COX-1COX-1与与COX-2COX-2都在通道一侧的都在通道一侧的120 120 位有一个位有一个极性较大，可与药物分子建立氢键结合的精极性较大，可与药物分子建立氢键结合的精氨酸残基。氨酸残基。在通道另一侧的在通道另一侧的523 523 位，

25、位，COX-1COX-1是一个异亮是一个异亮氨酸残基，氨酸残基，COX-2 COX-2 则为缬氨酸残基。由于缬则为缬氨酸残基。由于缬氨酸的分子小于异亮氨酸，因而在其旁留下氨酸的分子小于异亮氨酸，因而在其旁留下了一点空隙，称为侧袋了一点空隙，称为侧袋(side pocket)(side pocket)。具。具有某种特殊结构的药物分子可在此建立共价有某种特殊结构的药物分子可在此建立共价键结合。键结合。COX-2 COX-2 的通道开口要比的通道开口要比COX-1 COX-1 稍宽稍宽一些，通道的末段比一些，通道的末段比COX-1COX-1更具有柔性。更具有柔性。262.2.环氧酶（环氧酶（COXC

26、OX）的作用机制）的作用机制COX-1COX-1和和 COX-2 COX-2 的结构的结构COX-2COX-1C-端活性片断120位置的精氨酸(Arginine)疏水【通道】N端523位有结构较大的异亮氨酸(isoleucine)将亲水的侧袋封闭C-端活性片断120位置的精氨酸(Arginine)疏水【通道】523位有结构较小的 氨酸(valine)让亲水的侧袋可以形成亲水的亲水的侧袋侧袋N端颉Adapted from Kurumball et al,1996272.2.环氧酶（环氧酶（COXCOX）的作用机制）的作用机制非特异性非特异性COXCOX抑制剂抑制剂COX-2COX-1C-端活性片

27、断疏水【通道】N端523位有结构较大的异亮氨酸(isoleucine)将亲水的侧袋封闭120位置的精氨酸(Arginine)C-端活性片断120位置的精氨酸(Arginine)疏水【通道】523位有结构较小的 氨酸(valine)让亲水的侧袋可以形成亲水的亲水的侧袋侧袋N端颉Adapted from Kurumball et al,1996非特异性非特异性COX 抑制剂一般分子略小，易于通过抑制剂一般分子略小，易于通过COX-1或或COX-2 的开口进入通道，与的开口进入通道，与120 位位的精氨酸残基建立氢键结合，从而竞争性地阻碍正常底物花生四烯酸的进入，使酶无从发挥催化作用。的精氨酸残基建

28、立氢键结合，从而竞争性地阻碍正常底物花生四烯酸的进入，使酶无从发挥催化作用。282.2.环氧酶（环氧酶（COXCOX）的作用机制）的作用机制特异性特异性COXCOX抑制剂抑制剂特异性抑制剂由于带有一个刚性侧链，且整个特异性抑制剂由于带有一个刚性侧链，且整个分子较大，难以进入开口较小的分子较大，难以进入开口较小的COX-1 COX-1 通道，通道，故而不能对其产生抑制作用。故而不能对其产生抑制作用。但此类药物仍能进入口径稍大，后段略有柔性但此类药物仍能进入口径稍大，后段略有柔性的的COX-2 COX-2 通道，不仅能与通道，不仅能与120 120 位的精氨酸残基位的精氨酸残基建立氢键，而且其带有

29、特殊基团的侧链还能伸建立氢键，而且其带有特殊基团的侧链还能伸入入523523位缬氨酸旁的侧袋内，在此建立共价键结位缬氨酸旁的侧袋内，在此建立共价键结合，故而仍能对合，故而仍能对COX-2COX-2产生抑制作用。产生抑制作用。292.2.环氧酶（环氧酶（COXCOX）的作用机制）的作用机制 非特异性COX抑制剂对COX-1或COX-2的抑制作用都是瞬时发生的和可逆性的；特异性COX-2抑制剂对酶的抑制作用是逐渐发展的(约需1530min才能充分作用)，而且是不可逆的。303.NSAIDs3.NSAIDs对对COXCOX的选择性作用的选择性作用 NSAIDs对COX-1和COX-2作用的不同可能是

30、其药理作用和不良反应不一致的原理；对COX-1的抑制作用越强，导致的不良反应就越大；而对COX-2的抑制作用越强，其抗炎、镇痛效果就越显著。313.NSAIDs3.NSAIDs对对COXCOX的选择性作用的选择性作用IC50IC50（COX-2/COX-1COX-2/COX-1）将NSAIDs对COX-1和COX-2的选择性抑制作用强弱用IC50（COX-2/COX-1）的比值来表示；比值越大，说明其对COX-1的选择性抑制作用越强，该药的不良反应越大；比值越小，说明该药对COX-2的选择性抑制作用越大，不良反应则较少。323.NSAIDs3.NSAIDs对对COXCOX的选择性作用的选择性作

31、用NSAIDsNSAIDs对对COXCOX和和COXCOX作用的比较（作用的比较（IC50IC50：molL-1molL-1）药药 物物 COX COX COX/COX COX COX COX/COX 吡罗昔康吡罗昔康 0.0015 0.906 6000.0015 0.906 600阿司匹林阿司匹林 1.6 277.0 1731.6 277.0 173吲哚美辛吲哚美辛 0.028 1.680 680.028 1.680 68布洛芬布洛芬 4.8 72.8 15.164.8 72.8 15.16氟布洛芬氟布洛芬 0.082 0.102 1.250.082 0.102 1.25美洛昔康美洛昔康 0

32、.214 0.171 0.080.214 0.171 0.08双氯芬酸双氯芬酸 1.57 1.10 0.701.57 1.10 0.70萘普生萘普生 9.5 5.0 0.589.5 5.0 0.58萘丁美酮萘丁美酮 7.0 1.0 0.1437.0 1.0 0.143尼美舒利尼美舒利 10 0.07 10 0.07 0.07赛来昔布赛来昔布 15 0.04 0.002715 0.04 0.0027罗非昔布罗非昔布 0.018 0.0015 0.00130.018 0.0015 30 0.007 30 0.007 0.0002 两者比值越小，提示疗效越好，不良反应越小。两者比值越小，提示疗效越好

33、，不良反应越小。33 3.NSAIDs 3.NSAIDs对对COXCOX的选择性作用的选择性作用NSAIDsNSAIDs对对COX-1COX-1和和 COX-2COX-2不同作用如下图所示不同作用如下图所示 NSAIDs的抑制作用COX-1COX-2生理性生理性PGs合合成减少成减少致炎性致炎性PGs合合成减少成减少结构酶结构酶生理作用生理作用诱导酶，致诱导酶，致炎作用炎作用解热、镇痛、解热、镇痛、抗炎等作用抗炎等作用不良反应不良反应药物溃疡药物溃疡344.4.对脂氧酶（对脂氧酶（LOXLOX）的影响）的影响前列腺素前列腺素PGs生物合成减生物合成减少少花花生生四四烯烯酸酸AA白三烯白三烯LT

34、s的的生成增多生成增多COXLOXNSAIDs抑抑制作用制作用炎症反应炎症反应当环氧酶通路抑制后当环氧酶通路抑制后,脂氧酶通路将被加强，脂氧酶通路将被加强，其产物白三烯等作用相应增加。其产物白三烯等作用相应增加。354.4.对脂氧酶（对脂氧酶（LOXLOX）的影响）的影响365.5.对炎症细胞的功能与氧自由基产生的抑制作用对炎症细胞的功能与氧自由基产生的抑制作用 NSAIDs能抑制与中性粒细胞结合的磷脂酶A2和磷脂酶C以及超氧阴离子的生成；抑制中性粒细胞活化和T、B淋巴细胞增殖；抑制溶酶体酶和5羟色胺的释放。37抗炎、解热和镇痛抗炎、解热和镇痛解热作用解热作用 特点：降低发热者体温，对正常者无

35、影响（与氯丙嗉不同）特点：降低发热者体温，对正常者无影响（与氯丙嗉不同）机理：抑制机理：抑制PGPG合成有关。（合成有关。（PGPG是致热物质）是致热物质）镇痛作用镇痛作用 中等度镇痛作用，临床主要用头痛、牙痛、肌肉痛、关节痛、痛经等，对剧痛中等度镇痛作用，临床主要用头痛、牙痛、肌肉痛、关节痛、痛经等，对剧痛及平滑肌绞痛无效。及平滑肌绞痛无效。抗炎作用抗炎作用 PGPG既是致痛物质，又是致炎物质，这类药物通过抑制既是致痛物质，又是致炎物质，这类药物通过抑制PGPG合成达到抗炎作用。合成达到抗炎作用。临床应用及相关机制临床应用及相关机制38其他方面的临床应用其他方面的临床应用 对肿瘤的防治作用

36、脑和Aizheimer病 (Alzheimers disease，AD)防治心血管疾病COX理论再认识理论再认识临床应用及相关机制临床应用及相关机制39（一）对肿瘤的防治作用（一）对肿瘤的防治作用 NSAIDs对肿瘤的发生、发展及转移均有抑制作用对肿瘤的发生、发展及转移均有抑制作用 与其他抗肿瘤药物有协同作用与其他抗肿瘤药物有协同作用 机制：抑制机制：抑制PGS的产生、诱导肿瘤细胞的凋亡的产生、诱导肿瘤细胞的凋亡 临床应用及相关机制临床应用及相关机制从肿瘤细胞生物学、生物化学解释从肿瘤细胞生物学、生物化学解释40（二）脑和（二）脑和Aizheimer 病（病（Alzheimers diseas

37、e,AD）Alzheimer 病为常见的老年性退行疾病，以识别、记忆功能衰退为主要症状的痴呆性疾病；病为常见的老年性退行疾病，以识别、记忆功能衰退为主要症状的痴呆性疾病；主要病理变化是主要病理变化是-淀粉样蛋白的斑块沉着，后者能激活小胶质细胞，经脂多糖刺激淀粉样蛋白的斑块沉着，后者能激活小胶质细胞，经脂多糖刺激COX-2高高表达；表达；在病程早期在病程早期COX-2的数量与的数量与-淀粉样蛋白的沉着呈现相关，所以选择性淀粉样蛋白的沉着呈现相关，所以选择性COX-2抑制剂将在抑制剂将在Alzheimer 病的防治中占有一席之地；病的防治中占有一席之地；COX-2在大脑信号转导过程和某些基因调控也

38、发挥着重要作用。在大脑信号转导过程和某些基因调控也发挥着重要作用。临床应用及相关机制临床应用及相关机制41（三）防治心血管疾病（三）防治心血管疾病临床将阿司匹林作为抗血小板药，成功地用于防止心血管病的高凝状态。临床将阿司匹林作为抗血小板药，成功地用于防止心血管病的高凝状态。机制：阿司匹林同时抑制血小板和内皮细胞中的机制：阿司匹林同时抑制血小板和内皮细胞中的COXCOX，当阿司匹林血浓度降低后，内，当阿司匹林血浓度降低后，内皮细胞可继续合成新的皮细胞可继续合成新的COXCOX，加以阿司匹林对内皮细胞的酶远不如血小板中的该酶敏，加以阿司匹林对内皮细胞的酶远不如血小板中的该酶敏感，所以采用小剂量阿司

39、匹林可减少对内皮感，所以采用小剂量阿司匹林可减少对内皮COXCOX及及PGI2PGI2的影响。的影响。临床应用及相关机制临床应用及相关机制42血小板膜磷脂血小板膜磷脂PLA2A ACOXNSAIDs大剂大剂量量TXA2PGI2 扩张血管 抑制血小板聚集收缩血管收缩血管 促进血小板聚集促进血小板聚集 NSAIDs小剂量小剂量100mg/dCOX 43胃肠道损害胃肠道损害肾损害肾损害肝损害肝损害变态反应变态反应其他不良反应其他不良反应不良反应及其机制和预防措施不良反应及其机制和预防措施44胃肠道损害临床表现：胃十二指肠糜烂、溃疡及威胁生命的胃肠穿孔和出血，也可引起上腹疼痛、恶心消化不良、食管炎及胶

40、原性结肠炎。出血相关的高危因素,即:高龄、同时使用皮质激素、消化性溃疡病史、大剂量使用NSAIDs、胃肠道功能低下、同时使用抗凝剂、喝酒等。不良反应及其机制和预防措施不良反应及其机制和预防措施45机制：主要是抑制前列腺素的合成机制：主要是抑制前列腺素的合成 PG有保护粘膜完整性、增加粘膜血流量和粘液的产生，减少氢离子反流以及改善粘膜复原的作用有保护粘膜完整性、增加粘膜血流量和粘液的产生，减少氢离子反流以及改善粘膜复原的作用PG合成抑制又使血小板中血栓素合成抑制又使血小板中血栓素A2生成减少，减少了血小板的聚集作用，易引起粘膜受损出血生成减少，减少了血小板的聚集作用，易引起粘膜受损出血白三烯与氧

41、自由基可能参与白三烯与氧自由基可能参与NSAIDs相关的粘膜毒性相关的粘膜毒性NSAIDs一类弱酸性药物一类弱酸性药物,在以非解离方式透入上皮细胞后在以非解离方式透入上皮细胞后,解离成离子形成为氢离子障解离成离子形成为氢离子障(trapping of hydrogenion),加以内源性的酸、酶、胆盐等的参与加以内源性的酸、酶、胆盐等的参与,最终导致胃肠道粘膜损伤、溃疡、最终导致胃肠道粘膜损伤、溃疡、出血等并发症。出血等并发症。不良反应及其机制和预防措施不良反应及其机制和预防措施46胃上皮组织胃上皮组织PH 7胃小凹胃小凹粘液层粘液层HCO3-HCO3-HCO3-HCO3-HCLHCL酸和胃蛋

42、白酶酸和胃蛋白酶 胃内胃内PH 1-2粘液层的厚度粘液层的厚度PH梯度梯度碳酸氢盐分泌碳酸氢盐分泌粘膜血流粘膜血流PG提供的保护作用提供的保护作用正常胃肠道的保护机制正常胃肠道的保护机制47 预防措施预防措施在使用在使用NSAIDs时并用外源性时并用外源性PG类药物，如米索前列醇等；类药物，如米索前列醇等；同时应用同时应用H2受体拮抗剂和胃粘膜保护剂如硫糖铝等；受体拮抗剂和胃粘膜保护剂如硫糖铝等；选用不良反应小的选用不良反应小的NSAIDs，可以用肠溶制剂代替常规制剂；，可以用肠溶制剂代替常规制剂；开发和应用选择性抑制环氧化酶开发和应用选择性抑制环氧化酶2（COX-2）NSAIDs。不良反应及

43、其机制和预防措施不良反应及其机制和预防措施48肾损害肾损害临床表现：急性肾功能不全、间质性肾炎、肾乳头坏死及水钠潴留、高血钾等，布洛芬、萘临床表现：急性肾功能不全、间质性肾炎、肾乳头坏死及水钠潴留、高血钾等，布洛芬、萘普生可致肾病综合征，酮洛芬可致膜性肾病，吲哚美辛可致肾衰和水肿。普生可致肾病综合征，酮洛芬可致膜性肾病，吲哚美辛可致肾衰和水肿。高危因素：原来已有肾脏疾病、肾脏低灌注状态高危因素：原来已有肾脏疾病、肾脏低灌注状态(充血性心力衰竭、使用利尿剂、肝硬化充血性心力衰竭、使用利尿剂、肝硬化)、高龄、糖尿病、高血压、动脉硬化。高龄、糖尿病、高血压、动脉硬化。不良反应及其机制和预防措施不良反

44、应及其机制和预防措施49 临床使用注意合并肾脏危险因素的患者应慎用或不用此类药物；使用剂量不易过大，应个体化用药；用药过程中要监测肾功能，发现Ccr下降则立即停止用药。不良反应及其机制和预防措施不良反应及其机制和预防措施50肝损害肝损害 大多数大多数NSAIDs可导致肝损害，从轻度的肝脏转氨酶升高到严重的肝细胞损害致死。可导致肝损害，从轻度的肝脏转氨酶升高到严重的肝细胞损害致死。大剂量使用保泰松可致肝损害，产生黄疸、肝炎；大剂量使用保泰松可致肝损害，产生黄疸、肝炎；长期或大剂量服用对乙酰氨基酚，常易导致严重肝毒性，以肝坏死常见，总死亡率为长期或大剂量服用对乙酰氨基酚，常易导致严重肝毒性，以肝坏

45、死常见，总死亡率为12。不良反应及其机制和预防措施不良反应及其机制和预防措施51 对乙酰氨基酚肝脏毒性的机制对乙酰氨基酚肝脏毒性的机制 对乙酰氨基酚经肝脏内细胞色素对乙酰氨基酚经肝脏内细胞色素P450混合功能氧化酶代谢，转变成混合功能氧化酶代谢，转变成N乙酰对苯醌亚胺，乙酰对苯醌亚胺，当其大量产生而超越肝细胞解毒功能时，它就与肝细胞内许多重要的生物大分子结合，造成当其大量产生而超越肝细胞解毒功能时，它就与肝细胞内许多重要的生物大分子结合，造成肝细胞功能紊乱。肝细胞功能紊乱。不良反应及其机制和预防措施不良反应及其机制和预防措施52变态反应变态反应主要表现：皮疹、荨麻疹、瘙痒、剥脱性皮炎、光敏等皮

46、肤反应，也可见血管神经性水肿、主要表现：皮疹、荨麻疹、瘙痒、剥脱性皮炎、光敏等皮肤反应，也可见血管神经性水肿、粘膜水肿和哮喘。粘膜水肿和哮喘。哮喘症状：以阿司匹林较多见，阿司匹林性哮喘占它所引起不良反应的哮喘症状：以阿司匹林较多见，阿司匹林性哮喘占它所引起不良反应的2/32/3，一般在用药后，一般在用药后20min20min内出现，症状与一般哮喘相同，内出现，症状与一般哮喘相同，30305050岁中年人较易发生，女性多于男性，严重者可岁中年人较易发生，女性多于男性，严重者可出现哮喘持续状态，甚至窒息死亡。出现哮喘持续状态，甚至窒息死亡。不良反应及其机制和预防措施不良反应及其机制和预防措施53其

47、他不良反应其他不良反应抑制血小板聚集，使出血时间延长，但只有阿司匹林引起不可逆反应；抑制血小板聚集，使出血时间延长，但只有阿司匹林引起不可逆反应；阿司匹林、氨基比林、对氨基水杨酸可致粒细胞减少；阿司匹林、氨基比林、对氨基水杨酸可致粒细胞减少；NSAIDs致血液系统不良反应的机制致血液系统不良反应的机制尚未阐明，可能由变态反应所致；尚未阐明，可能由变态反应所致；多数多数NSAIDs引起头痛、头晕、耳鸣、视神经炎等中枢神经系统疾病；布洛芬、苏林酸偶可引起头痛、头晕、耳鸣、视神经炎等中枢神经系统疾病；布洛芬、苏林酸偶可致无菌性脑膜炎；致无菌性脑膜炎；其他如味觉异常，心动过速和高血压也有报道。其他如味

48、觉异常，心动过速和高血压也有报道。不良反应及其机制和预防措施不良反应及其机制和预防措施54严格掌握严格掌握NSAIDsNSAIDs的使用适应症和禁忌症的使用适应症和禁忌症,防止滥用防止滥用,尽量避免不必要的大剂量长期使用；尽量避免不必要的大剂量长期使用；避免和糖皮质激素及抗凝剂同时使用避免和糖皮质激素及抗凝剂同时使用,以免加重对胃肠道的损害及增加出血倾向；以免加重对胃肠道的损害及增加出血倾向；避免同时使用两种或更多种的避免同时使用两种或更多种的NSAIDsNSAIDs；不良反应的预防不良反应的预防55根据病情不同根据病情不同,选择合适的剂量；选择合适的剂量；举例：举例：一次小剂量的阿司匹林或吲

49、哚美辛就可使高热患者的体温下降一次小剂量的阿司匹林或吲哚美辛就可使高热患者的体温下降,但如用于抗炎镇痛但如用于抗炎镇痛,就需要就需要增加它们的剂量和疗程增加它们的剂量和疗程双氯芬酸和阿西美辛的镇痛剂量就可达到抗炎和解热作用双氯芬酸和阿西美辛的镇痛剂量就可达到抗炎和解热作用NSAIDsNSAIDs具有共同的解热、镇痛、抗炎作用具有共同的解热、镇痛、抗炎作用,但不同的药物这三种作用并非完全平行。但不同的药物这三种作用并非完全平行。不良反应的预防不良反应的预防56根据药物特点及疾病根据药物特点及疾病,选用不良反应少的品种或剂型选用不良反应少的品种或剂型 举例：举例：布洛芬对上消化道的危险度较其它布洛

50、芬对上消化道的危险度较其它NSAIDsNSAIDs低低5050,而吡罗昔康较其它而吡罗昔康较其它NSAIDsNSAIDs高高5050；对乙酰氨基酚对骨关节炎与低剂量布洛芬同样有效对乙酰氨基酚对骨关节炎与低剂量布洛芬同样有效,但对胃肠道损害比布洛芬少但对胃肠道损害比布洛芬少,因此可用因此可用其代替布洛芬；其代替布洛芬；肠溶阿司匹林或肠溶萘普生对胃肠道的损害较普通制剂轻肠溶阿司匹林或肠溶萘普生对胃肠道的损害较普通制剂轻,而其水杨酸或萘普生的血药浓度而其水杨酸或萘普生的血药浓度与普通制剂相似，因此必要时可用肠溶制剂代替普通制剂；与普通制剂相似，因此必要时可用肠溶制剂代替普通制剂；可选用新一代可选用新