第20章解热镇痛抗炎药1课件.ppt

1、 第二十章第二十章 解热镇痛抗炎药解热镇痛抗炎药 Antipyretic-analgesic and Anti-inflammatory Drugs药学院药理学教研室药学院药理学教研室 学习目标学习目标 1.解热镇痛药的共同作用及作用机制？解热镇痛药的共同作用及作用机制？2.阿司匹林的药理作用、作用机制、阿司匹林的药理作用、作用机制、用途及不良反应？用途及不良反应？3.阿司匹林哮喘的机制是什么？应如阿司匹林哮喘的机制是什么？应如何治疗？何治疗？19 19世纪世纪2020年代，一位瑞士化学家从年代，一位瑞士化学家从合叶子属植物内提取出了有效的止痛药合叶子属植物内提取出了有效的止痛药-水杨酸水杨酸

2、，但是对胃黏膜的刺激性很大，但是对胃黏膜的刺激性很大，只有那些疼痛很剧烈的人才服用它。只有那些疼痛很剧烈的人才服用它。解热镇痛抗炎药解热镇痛抗炎药(NSAID)一、概念一、概念 解热镇痛抗炎药是一类具有解热镇痛抗炎药是一类具有解热解热、镇痛镇痛，而且大多数还具有，而且大多数还具有抗炎抗炎、抗风湿抗风湿作用的药物。作用的药物。-又称为又称为非甾体抗炎药非甾体抗炎药。解热镇痛抗炎药解热镇痛抗炎药(NSAID)作用部位作用部位()膜磷脂膜磷脂花生四烯酸花生四烯酸环内过氧化物环内过氧化物PGI2扩张血管、扩张血管、抑制血小板抑制血小板聚集聚集PGF2收缩血管收缩血管收缩支气收缩支气管管PGE2诱发诱发

3、炎炎症症发发热热致致痛痛扩张血管扩张血管TXA2收缩血管收缩血管血小板聚集血小板聚集PLA2环氧酶环氧酶 PGI2合成酶合成酶（血管内皮）（血管内皮）TXA2合成酶合成酶 （血小板）（血小板）5-HPETE5-脂氧酶脂氧酶LTA4LTC4LTD4LTE4LTB4（WBC趋化）趋化）收缩支气管收缩支气管增加血管通增加血管通透性透性 环氧酶环氧酶(COX)COX-1 COX-2 结构型结构型（固有型）（固有型）诱导型诱导型生成生成 固有的，固有的，诱导产生，诱导产生，存在于正常组织中存在于正常组织中 存在于受损伤存在于受损伤 （血管、胃、肾）（血管、胃、肾）的组织中的组织中功能功能 稳定细胞功能稳

4、定细胞功能 具有强烈的致具有强烈的致 保护细胞保护细胞 炎炎、致痛致痛作用作用如被抑制如被抑制 不良反应不良反应 治疗作用治疗作用二、二、NSAID基本药理作用基本药理作用 （一）抗炎、抗风湿作用：（一）抗炎、抗风湿作用：1.环氧酶环氧酶 花生四烯酸花生四烯酸 COX-2(诱导型诱导型)G 2.炎症介质炎症介质-G 的作用的作用 引起血管扩张，通透性增加引起血管扩张，通透性增加 局部充血，组织水肿、疼痛局部充血，组织水肿、疼痛 增强缓激肽的致炎作用增强缓激肽的致炎作用 并直接刺激外周痛觉感受器，引起痛觉。并直接刺激外周痛觉感受器，引起痛觉。3.NSAID可抑制体内的环氧酶可抑制体内的环氧酶(C

5、OX)的活性，的活性，包括包括COX-1(结构型结构型)和和 COX-2(诱导型诱导型)两种同工酶，两种同工酶，使使G生成减少，炎症反应减弱；但不能根治也不能生成减少，炎症反应减弱；但不能根治也不能防止疾病的发展。防止疾病的发展。4.但但COX-1(结构型结构型)为正常构型为正常构型,多分布于胃、肾、多分布于胃、肾、血管中，起到保护组织的作用；血管中，起到保护组织的作用；5.除苯胺类除苯胺类(对乙酰氨基酚对乙酰氨基酚)外，其他药均有此作用，外，其他药均有此作用，能抑制炎症局部能抑制炎症局部G合成合成,使炎症缓解或消失，缓解使炎症缓解或消失，缓解炎症的红肿热痛。炎症的红肿热痛。（二）解热作用：（

6、二）解热作用：1.发热机制发热机制 致热原致热原 中枢中枢G增多增多 体温调节中枢体温调节中枢 使使体温调节点上调体温调节点上调 （370C）引起引起热量蓄积增加热量蓄积增加，散热减少散热减少，病人体温升高、病人体温升高、发热发热。2.解热机制解热机制 是是抑制下丘脑体温调节抑制下丘脑体温调节中枢中枢环氧酶环氧酶(前列腺前列腺素合成酶素合成酶)活活性，减少前列腺素性，减少前列腺素(PG)的的合成与释合成与释放放，使体温调节点使体温调节点恢复正常恢复正常，降低体温。，降低体温。3.NSAID只是只是抑制中枢抑制中枢环氧酶环氧酶(COX)，减少减少中枢中枢PG的合成，即对已经出现的的合成，即对已经

7、出现的PG无作用。无作用。4.仅影响仅影响散热散热过程，不影响产热过程。过程，不影响产热过程。5.仅使仅使高热高热体温体温降至正常降至正常，对正常体温，对正常体温无影响。无影响。（三）镇痛作用：（三）镇痛作用：1.疼痛机制疼痛机制 组织损伤或炎症时组织损伤或炎症时,局部释放炎症介质局部释放炎症介质 (PG、缓激肽、组胺等），、缓激肽、组胺等），致痛致痛及放大疼痛及放大疼痛（放大疼痛信号），直接刺激（放大疼痛信号），直接刺激外周痛觉感受器外周痛觉感受器，感觉中枢，引起疼痛。感觉中枢，引起疼痛。2.镇痛作用部位镇痛作用部位 主要主要在外周在外周，因为，因为PG增多增多，直接刺激，直接刺激外周痛外周

8、痛觉感受器觉感受器，引起疼痛。，引起疼痛。3.镇痛机制镇痛机制是是NSAID抑制炎症局部抑制炎症局部PG合成合成，减，减轻轻PG 致痛作用，减弱疼痛；且降低痛觉感觉致痛作用，减弱疼痛；且降低痛觉感觉器对缓激肽致痛作用的敏感性。器对缓激肽致痛作用的敏感性。4.镇痛强度镇痛强度弱弱于哌替啶，于哌替啶，对慢性钝痛有中等镇痛对慢性钝痛有中等镇痛作用作用，对创伤性剧痛、内脏绞痛无效。，对创伤性剧痛、内脏绞痛无效。5.为为非麻醉性非麻醉性(非成瘾性非成瘾性)镇痛药，无欣快感、耐镇痛药，无欣快感、耐受性、呼吸抑制。受性、呼吸抑制。三、解热镇痛抗炎药分类三、解热镇痛抗炎药分类（一）水杨酸类：（一）水杨酸类：乙

9、酰水杨酸乙酰水杨酸 水杨酸钠水杨酸钠（二）苯胺类：（二）苯胺类：对乙酰氨基酚对乙酰氨基酚 非那西汀非那西汀（三）吡唑酮类：（三）吡唑酮类：保泰松保泰松 羟基保泰松羟基保泰松（四）其他有机酸类：（四）其他有机酸类：吲哚美辛吲哚美辛 芬酸类芬酸类 布洛芬布洛芬 吡罗昔康吡罗昔康 第一节第一节 非选择性环氧酶抑制药非选择性环氧酶抑制药 阿司匹林阿司匹林(aspirin，乙酰水杨酸，乙酰水杨酸)一、体内过程：一、体内过程：1.吸收吸收 口服易吸收，吸收部位在胃及小肠上段，在口服易吸收，吸收部位在胃及小肠上段，在体内被酯酶水解为水杨酸，血浆蛋白结合率高体内被酯酶水解为水杨酸，血浆蛋白结合率高（80%90

10、%）。）。2.分布分布 体内分布广。体内分布广。3.代谢：肝脏代谢，能力有限代谢：肝脏代谢，能力有限 口服剂量口服剂量1g，零级动力学消除，零级动力学消除，T 1/2约约15-30 h。4.排泄：肾脏排泄，排泄受尿液排泄：肾脏排泄，排泄受尿液pH值影响较大值影响较大 阿司匹林阿司匹林 aspirin(aspirin(乙酰水杨酸乙酰水杨酸 )在在碱碱性尿液中可排出性尿液中可排出85%85%；在在酸酸性尿液中可排出性尿液中可排出5%5%左右；左右；中毒中毒时，血中水杨酸浓度过高，处理时，血中水杨酸浓度过高，处理可可碱碱化尿液，抑制重吸收，促进水杨酸的排泄。化尿液，抑制重吸收，促进水杨酸的排泄。二、

11、药理作用及临床应用：二、药理作用及临床应用：1.解热、镇痛及抗风湿、抗炎解热、镇痛及抗风湿、抗炎 Aspirin 解热、镇痛疗效明显可靠，组成复解热、镇痛疗效明显可靠，组成复方（方（复方复方阿司匹林，阿司匹林，APC），可用于治疗），可用于治疗感冒发感冒发热热、头痛、牙痛、神经痛、关节痛、肌肉痛等、头痛、牙痛、神经痛、关节痛、肌肉痛等慢慢性钝痛性钝痛；应应避免大量避免大量使用解热、镇痛药，以免病人使用解热、镇痛药，以免病人大汗大汗淋漓、虚脱、抵抗力下降；淋漓、虚脱、抵抗力下降；Aspirin有很有很强强的的解热解热、镇痛镇痛作用，能迅速缓作用，能迅速缓解炎症引起的解炎症引起的红红、肿肿、热热、

12、痛痛等症状；等症状；抗风湿作用强抗风湿作用强，疗效迅速确实，疗效迅速确实,较大剂量治疗较大剂量治疗急性急性风湿性风湿性关节炎，抗风湿应用到最大耐受量；关节炎，抗风湿应用到最大耐受量；注意监测血药浓度，以防中毒注意监测血药浓度，以防中毒；对对类风湿类风湿性关节炎也可迅速镇痛、消炎；性关节炎也可迅速镇痛、消炎；风湿和类风湿风湿和类风湿首选首选。血小板血小板膜磷脂膜磷脂磷脂酶磷脂酶A2花生四烯酸花生四烯酸（AA）环氧酶环氧酶TXA2合成酶合成酶TXA2PGH2PGG2 注：注：TXA2(血栓素血栓素A2)具有强大的具有强大的聚集聚集血小板作用；血小板作用；小小剂量剂量aspirinaspirin抗血

13、栓抗血栓()小剂量小剂量阿司匹林阿司匹林膜磷脂膜磷脂花生四烯酸花生四烯酸环内过氧化物环内过氧化物PGI2扩张血管、扩张血管、抑制血小抑制血小板聚集，板聚集，抗凝抗凝PGF2收缩血管收缩血管收缩支气收缩支气管管PGE2诱发炎症诱发炎症发热致痛发热致痛扩张血管扩张血管TXA2收缩血管收缩血管血小板聚集血小板聚集 促凝促凝PLA2环氧酶环氧酶 PGI2合成酶合成酶（血管内皮）（血管内皮）TXA2合成酶合成酶 （血小板）（血小板）(一一)小小剂量剂量Aspirin抗抗血栓形血栓形成成(一一)大大剂量剂量Aspirin血栓形成血栓形成PGI2呈动态平衡呈动态平衡TXA2 2.影响血小板的功能：影响血小板

14、的功能：小剂量小剂量Aspirin 抑制抑制炎症部位炎症部位血小板血小板PG合成酶合成酶 减少减少血小板中血小板中血栓素血栓素A2(TXA2)生成生成 抑制抑制血小板血小板的凝集的凝集 抗血栓形成抗血栓形成；大剂量大剂量Aspirin 直接抑制直接抑制血管壁血管壁中的中的PG合成酶合成酶 减少前列环素减少前列环素(PGI2)的合成的合成 PGI2是是TXA2的的生理拮抗生理拮抗剂，剂，PGI2减少，则减少，则TXA2相对相对占优势占优势 引起引起血栓血栓形成；形成；血小板血小板PG合成酶对合成酶对Aspirin的敏感性比的敏感性比血管壁中血管壁中的的PG合成酶高；合成酶高；抗血小板聚集作用抗血

15、小板聚集作用 小小剂量时，剂量时，Aspirin（50150mg/日），日），主要抑主要抑制制炎症部位血小板炎症部位血小板PG合成酶合成酶使使TXA2生成减少生成减少抗血栓；抗血栓；促促血小板聚集作用血小板聚集作用 大大剂量时，剂量时，Aspirin（600mg/日）抑制日）抑制血管壁血管壁中中的的PG合成酶合成酶使使PGI2的生成减少的生成减少血栓形成。血栓形成。临床应用临床应用 小小剂量、长期应用，可用于剂量、长期应用，可用于预防预防 脑血栓脑血栓 心肌梗塞心肌梗塞 3.其他作用其他作用 酸化胆道：用于酸化胆道：用于胆道驱虫胆道驱虫；抑制尿酸的重吸收，促尿酸的排抑制尿酸的重吸收，促尿酸的排

16、出，用于治疗出，用于治疗痛风病痛风病。三、不良反应：不良反应：1.胃肠道反应胃肠道反应 机制机制 对胃粘膜的直接刺激作用；对胃粘膜的直接刺激作用；兴奋延脑兴奋延脑CTZ；抑制抑制COX-1(结构型结构型)抑制抑制PGs对粘膜的对粘膜的 保护作用。保护作用。表现表现 恶心、呕吐、上腹不适；恶心、呕吐、上腹不适；大剂量可诱发和加重溃疡及无痛性出血。大剂量可诱发和加重溃疡及无痛性出血。2.凝血障碍凝血障碍 加重出血倾向，延长出血时间加重出血倾向，延长出血时间 维生素维生素K可预防；可预防；对严重肝损害，对严重肝损害，凝血酶原过低，凝血酶原过低，维生素维生素K缺乏及血友病人可引起出血，缺乏及血友病人可

17、引起出血，故这些病人故这些病人应避免使用。应避免使用。术前一周及临产妇不宜应用术前一周及临产妇不宜应用 3.过敏反应过敏反应 以荨麻疹和哮喘最常见以荨麻疹和哮喘最常见 阿司匹林哮喘阿司匹林哮喘 某些哮喘患者服用阿司匹林或其他解热某些哮喘患者服用阿司匹林或其他解热镇痛药后诱发的哮喘；故有哮喘史者禁用。镇痛药后诱发的哮喘；故有哮喘史者禁用。肾上腺素对肾上腺素对“阿斯匹林哮喘阿斯匹林哮喘”无效，可用抗无效，可用抗组组胺药和糖皮质激素治疗。胺药和糖皮质激素治疗。PGE2 扩张支气管平滑肌；扩张支气管平滑肌；2-R扩张支气管平滑肌；扩张支气管平滑肌；白三烯对白三烯对PGE2的作用依赖性强，依赖的作用依赖

18、性强，依赖2-R的作用小；的作用小；思考：思考：吗啡、肾上腺素、糖皮质激素适用吗啡、肾上腺素、糖皮质激素适用于哪种哮喘？为什么？于哪种哮喘？为什么？膜磷脂膜磷脂花生四烯酸花生四烯酸环内过氧化物环内过氧化物PGI2扩张血管、扩张血管、抑制血小板抑制血小板聚集聚集PGF2收缩血管收缩血管收缩支气管收缩支气管PGE2诱发炎症诱发炎症发热致痛发热致痛扩张血管扩张血管扩张扩张支气管支气管TXA2收缩血管收缩血管血小板聚集血小板聚集PLA2环氧酶环氧酶 PGI2合成酶合成酶（血管内皮）（血管内皮）TXA2合成酶合成酶 （血小板）（血小板）(+)脂氧酶脂氧酶合成合成白三白三烯烯等脂氧等脂氧酶代谢产酶代谢产物

19、增多物增多,收收缩支气管缩支气管,诱发阿司诱发阿司匹林匹林哮喘哮喘.Aspirin 4.水杨酸反应水杨酸反应 剂量过大时剂量过大时(5g)可引起；可引起；大剂量服用可出现眩晕、恶心、呕吐、耳大剂量服用可出现眩晕、恶心、呕吐、耳鸣、听力下降等症状；鸣、听力下降等症状；处理处理 停药，并静滴碳酸氢钠，停药，并静滴碳酸氢钠，以促进药物排泄。以促进药物排泄。5.Reyes综合征综合征(瑞夷综合征瑞夷综合征)：少数小儿在病毒感染发热后使用少数小儿在病毒感染发热后使用Aspirin，可引起肝脂肪变性可引起肝脂肪变性脑病综合征；脑病综合征；可能与抑制体内干扰素有关；可能与抑制体内干扰素有关；罕见，较严重，预

20、后差。罕见，较严重，预后差。所以，病毒感染者，所以，病毒感染者，禁用禁用Aspirin。对乙酰氨基酚及非那西汀对乙酰氨基酚及非那西汀 acetaminophen and phenacetin 对乙酰氨基酚又名对乙酰氨基酚又名扑热息痛扑热息痛、醋氨酚；对、醋氨酚；对乙酰氨基酚乙酰氨基酚是非那西汀体内的代谢物是非那西汀体内的代谢物；二者具；二者具有相似的药理作用。有相似的药理作用。非那西汀非那西汀对氨基苯乙醚对氨基苯乙醚对乙酰氨基酚对乙酰氨基酚毒性代谢物毒性代谢物与谷光甘肽结合与谷光甘肽结合结合物结合物肝脏毒性、肝脏毒性、肾脏肾脏损害、高铁血红损害、高铁血红蛋白症蛋白症肾脏排泄肾脏排泄去乙酰基去乙

21、酰基肝肝（80%90%去乙基）去乙基）5%羟化羟化 对乙酰氨基酚对乙酰氨基酚（Acetaminophen）又名扑热息痛又名扑热息痛 （Paracetamol）1.解热镇痛作用解热镇痛作用缓和缓和而而持久持久，强度似强度似Aspirin；2.抗炎抗风湿抗炎抗风湿作用作用弱弱，无抗炎无抗炎应用价值；应用价值；3.抑制中枢抑制中枢PG合成酶，外周作用弱；合成酶，外周作用弱；4.用于对用于对Aspirin过敏或不能耐受者；过敏或不能耐受者；5.临床上主要用于阿斯匹林不能耐受者的解临床上主要用于阿斯匹林不能耐受者的解 热、热、镇痛，镇痛，是小儿退热的首选药是小儿退热的首选药。6.不良反应不良反应 治疗量

22、治疗量 很少而轻，偶见过敏；很少而轻，偶见过敏；较少引起胃溃疡、出血及穿孔。较少引起胃溃疡、出血及穿孔。大剂量大剂量 可致肝损害；可致肝损害；高铁血红蛋白血症、溶血性贫血。高铁血红蛋白血症、溶血性贫血。第二节第二节 选择性环氧酶选择性环氧酶-2抑制药抑制药 特点特点：1.对环氧酶对环氧酶(COX-2)具有选择性抑制作用具有选择性抑制作用 因而其抗炎作用强；因而其抗炎作用强；2.不抑制环加氧酶不抑制环加氧酶(COX-1)副作用小；副作用小；3.适应证同适应证同吡罗昔康吡罗昔康（炎痛喜康炎痛喜康）抗炎、抗风湿；抗炎、抗风湿；4.目前临床用的不多目前临床用的不多，是将来的发展方向。，是将来的发展方向

23、。解热和降温的区别解热和降温的区别 药物药物 阿司匹林阿司匹林 氯丙嗪氯丙嗪对正常体温对正常体温 -+物理降温物理降温 不必需不必需 必需必需降至正常以下降至正常以下 不不 可可机制机制 抑制抑制PG生成生成 抑制体温调节中枢抑制体温调节中枢 体温调节点恢复正常体温调节点恢复正常途径途径 增加出汗增加出汗 体温调节失灵体温调节失灵用途用途 退烧退烧 低温、人工冬眠低温、人工冬眠 吗啡与阿司匹林吗啡与阿司匹林 镇痛作用的比较镇痛作用的比较药物药物 吗啡吗啡 阿司匹林阿司匹林作用部位作用部位 CNS 外周外周机制机制 激活阿片受体激活阿片受体 抑制抑制PG合成合成 锐痛锐痛 有效有效 无效无效钝痛钝痛 更佳更佳 有效有效效能效能 强强 弱弱 吗啡与阿司匹林吗啡与阿司匹林 镇痛作用的比较镇痛作用的比较 药物药物 吗啡吗啡 阿司匹林阿司匹林欣快感欣快感 有有 无无依赖性依赖性 强强 无无呼吸抑制呼吸抑制 有有 无无纳洛酮对抗纳洛酮对抗 有效有效 无效无效 用途用途 锐痛、绞痛锐痛、绞痛 钝痛钝痛 思考：思考：1.解热镇痛药的共同作用及作用机制？解热镇痛药的共同作用及作用机制？2.阿司匹林的药理作用、作用机制、用途及阿司匹林的药理作用、作用机制、用途及 不良反应？不良反应？3.阿司匹林哮喘的机制是什么？应如何治疗？阿司匹林哮喘的机制是什么？应如何治疗？