第十三章解热镇痛药和非甾体抗炎药课件.ppt

1、第十二章第十二章 非甾体抗炎药非甾体抗炎药（Nonsteroidal Antiinflammatory Drugs，NSAIDs）解热镇痛药解热镇痛药 非甾体抗炎药非甾体抗炎药第一节第一节 解热镇痛药解热镇痛药9 结构分类结构分类I.（酰化）苯胺类（酰化）苯胺类II.水杨酸类水杨酸类III.吡唑酮类吡唑酮类一、一、（酰化）苯胺类（酰化）苯胺类HNCH3O乙乙酰酰苯苯胺胺NH2苯苯胺胺NH2HO对对氨氨基基酚酚HNCH3OHO对对乙乙酰酰氨氨基基酚酚代谢代谢修饰修饰代谢代谢体内代谢体内代谢HONHCH3OHONCH3OOHONCH3OONHCH3OONHCH3OGluSOHOO谷胱甘肽HONHC

2、H3O谷胱甘肽以硫醚氨酸或半胱氨酸结合物形式经肾脏排泄HONHCH3OSHOOHNCH3ON-乙酰半胱氨酸HONHCH3O肝蛋白肝坏死肾衰竭肝蛋白二、水杨酸类二、水杨酸类1940年，用于临床之后的结构改造，得到一系列青霉素的衍生物1929年，发现青霉素紫杉醇：1963年发现/1992年上市Dr.Felix Hoffmann 与犹太人Arthur Eichengrn阿司匹林：1900年上市Alexander Fleming 二、水杨酸类二、水杨酸类结构改造：结构改造：1.羧基和羟基的修饰羧基和羟基的修饰2.水杨酸分子的取代水杨酸分子的取代COOHOH水水杨杨酸酸羧基和羟基的修饰：成盐、酰胺化和酯

3、化羧基和羟基的修饰：成盐、酰胺化和酯化OCH3OCOOHCONH2OH阿阿司司匹匹林林水水杨杨酰酰胺胺乙乙酰酰水水杨杨酸酸铝铝OCH3OCOO-2AlOH2+赖赖氨氨匹匹林林COO-OCOCH3H3NCH(CH2)4NH3COO-+CONH2O乙乙氧氧苯苯酰酰胺胺CH3OCOCH3COO贝贝诺诺酯酯NHCOCH3性质性质I.阿司匹林遇湿气可水解成水杨酸和醋酸；阿司匹林遇湿气可水解成水杨酸和醋酸；OCOOHCOCH3OCOOCOCH3-OOCOOCH3-OCOOCOCH3-_CH3COOHH2OOCOOH-质子转移OHCOO-II.乙酰水杨酸酐过量引起过敏反应乙酰水杨酸酐过量引起过敏反应OOOO

4、COCH3OCOCH3乙乙酰酰水水杨杨酸酸酐酐0.003%III.阿司匹林若水解后，在空气中可逐渐变为：阿司匹林若水解后，在空气中可逐渐变为：淡黄色、红棕色甚至黑色淡黄色、红棕色甚至黑色OHOHOOHOOOCH3H2OOOHOHOHOOOOHOO黄黄色色OHOHO+OOHOOHOOHOOHOOOHOHOOHOOOOHO+蓝蓝至至黑黑色色或HO代谢代谢OHOOHOOOHOHOOGluOHOOCH3ONHCH2COOHOOHOHOOHOHOHOOHOHOHONHCH2COOHOOHHOUDP-葡萄糖醛酸转移酶 甘氨酸N-酰基转移酶龙胆酸GluHOOHHO 甘氨酸N-酰基转移酶水杨酸分子的取代水杨酸

5、分子的取代OHOOHFF二二氟氟尼尼柳柳三、吡唑酮类三、吡唑酮类NNOH3CH3C安安替替比比林林氨氨基基比比林林NNOH3CH3CNCH3CH3安安乃乃近近NNOH3CH3CNCH3CH2SO3NaNNOH3CH3CCH3CH3异异丙丙基基安安替替比比林林NNOH3CH3CHNCON烟烟酰酰氨氨基基安安替替比比林林第二节第二节 非甾体抗炎药非甾体抗炎药 作用机理作用机理 结构类型结构类型一、作用机制一、作用机制肾肾上上腺腺皮皮质质激激素素非非甾甾体体抗抗炎炎药药过过氧氧化化氢氢酶酶环氧合酶 PG内内过过氧氧化化物物E异异构构酶酶PG内内过过氧氧化化物物还还原原酶酶PG内内过过氧氧化化物物I异

6、异构构酶酶谷谷胱胱甘甘肽肽S S转转移移酶酶PG内内过过氧氧化化物物血血小小板板凝凝集集素素A异异构构酶酶内内过过氧氧化化物物磷磷脂脂花花生生四四烯烯酸酸PGG2PGH2TXA2PGE2PGD2PGI2PGF2前前列列腺腺素素生生物物合合成成示示意意图图二、结构类型二、结构类型S 3，5-吡唑烷二酮类吡唑烷二酮类S 芳基烷酸类芳基烷酸类S N-芳基邻氨基苯甲酸类芳基邻氨基苯甲酸类S 1，2-苯并噻嗪类苯并噻嗪类S COX-2选择性抑制剂选择性抑制剂（一）（一）3，5-吡唑烷二酮类吡唑烷二酮类o 缺点：缺点：o 胃肠道、肾损伤、肝、心脏、神经胃肠道、肾损伤、肝、心脏、神经o 再障、粒细胞缺乏症再

7、障、粒细胞缺乏症NNOOH3C保保泰泰松松NNOOH3COH羟羟布布宗宗n治疗胃病的药物吉法酯中有效基团治疗胃病的药物吉法酯中有效基团异戊烯基异戊烯基引入，引入，可明显减少对胃肠道的刺激及其他副作用可明显减少对胃肠道的刺激及其他副作用NNOOH3CH3C非非普普拉拉宗宗构效关系构效关系NNOOH H，活活性性增增加加；C CH H3 3 取取代代活活性性消消失失丙丙基基、烯烯丙丙基基也也有有抗抗炎炎作作用用，羟羟基基正正丁丁基基无无活活性性，酮酮基基正正丁丁基基活活性性增增加加引引入入羟羟基基活活性性增增加加吡吡咯咯、异异恶恶唑唑替替代代吡吡唑唑环环有有活活性性；环环戊戊烷烷、环环戊戊烯烯烷烷

8、无无活活性性与化合物的酸性相关与化合物的酸性相关（二）芳基烷酸类（二）芳基烷酸类I.芳基乙酸类芳基乙酸类II.芳基丙酸类芳基丙酸类.芳基乙酸类芳基乙酸类 吲哚乙酸衍生物吲哚乙酸衍生物 其他芳基乙酸衍生物其他芳基乙酸衍生物 前药前药ArCH2COOH1）吲哚乙酸衍生物）吲哚乙酸衍生物o 强效抗炎药强效抗炎药o 毒副作用：胃刺激性、毒副作用：胃刺激性、肝功能、造血系统肝功能、造血系统NHNH2HONHNH2HOCOOH5-羟羟色色胺胺色色氨氨酸酸NCOOHH3CO吲吲哚哚美美辛辛CH3OCl前药前药抗炎抗炎1/2，副作用较轻，副作用较轻CH3OOHFSOCH3舒舒林林酸酸CH3OOHFOSOH3C

9、CH3OOGluFOSOH3CCH3OOHFH3CS活活性性代代谢谢物物CH2OHOOHFSOCH3CH2OHOOGluFSOCH3舒林酸舒林酸代谢途径代谢途径构效关系构效关系羧羧基基为为活活性性必必需需基基团团，醛醛、醇醇、酯酯、酰酰基基取取代代，活活性性下下降降甲甲基基取取代代活活性性较较强强（立立体体排排斥斥作作用用）NCH2COOHCH3COClCH3O甲甲氧氧基基可可被被烷烷氧氧基基、二二甲甲氨氨基基、氟氟等等取取代代N芳芳酰酰基基取取代代活活性性高高；对对位位Cl、F、CH3S取取代代活活性性高高2）其它乙酸衍生物）其它乙酸衍生物o 吡咯乙酸吡咯乙酸o 安全、低毒药物安全、低毒药物

10、o 类风湿性关节炎类风湿性关节炎p 三环结构三环结构p 副作用发生率低副作用发生率低p 类风湿性关节炎、抑制轻类风湿性关节炎、抑制轻中度疼痛中度疼痛ONCH3CH2COONaH3C托托美美丁丁钠钠NHOC2H5CH3COOH依依托托度度酸酸苯乙酸苯乙酸副作用小副作用小类风湿性关节炎类风湿性关节炎o 三种作用机制：三种作用机制：.抑制环氧合酶系统；抑制环氧合酶系统；.抑制脂氧酶；抑制脂氧酶；.抑制花生四烯酸的释放和刺激其再吸入抑制花生四烯酸的释放和刺激其再吸入o 苯胺和苯乙酸的苯环非共平面苯胺和苯乙酸的苯环非共平面双双氯氯芬芬酸酸钠钠HNCOONaClCl3）前药前药COOHMeOCH3OMeO

11、萘萘丁丁美美酮酮OOOH芬芬布布芬芬n非酸性非酸性n体内对体内对COX-2选择性抑制选择性抑制n不影响凝血、肾功能不影响凝血、肾功能n类风湿性关节炎类风湿性关节炎n胃肠道刺激小胃肠道刺激小n-酮酸酮酸nCOX-2选择性抑制选择性抑制n胃肠道刺激小胃肠道刺激小n长效长效OHO.芳基丙酸类芳基丙酸类o 源自植物生长激素源自植物生长激素o 消炎镇痛好、胃肠刺激消炎镇痛好、胃肠刺激小小o 肝脏毒性肝脏毒性异异丁丁芬芬酸酸COOHH3CCH3结结构构通通式式：CHRCOOHArX芳基丙酸类抗炎药的结构芳基丙酸类抗炎药的结构 COOHCH3F氟氟比比洛洛芬芬OOHH3COCH3萘萘普普生生NOHCH3OO

12、吲吲哚哚洛洛芬芬6位构效关系构效关系间间位位F F、C Cl l取取代代，活活性性增增强强可可引引入入甲甲基基或或乙乙基基引引入入取取代代基基后后，S S构构型型有有效效对对位位或或间间位位可可取取代代芳芳环环、杂杂环环或或脂脂环环CHRCOOHArX体内代谢体内代谢典型药物典型药物布洛芬布洛芬H3CCH3CH3OHOHOOCCH3CH3OHOHOH2CCH3CH3OHOH3CCH3CH3OHOH3CCH3CH3OHOHOOCCH3OHOOHOH合成合成H3CCH3CH3OHOH3CCH3H3CCH3CH3CH3OOC2H5OOH3CCH3CH3HOCH3COClAlCl3ClCH2COOC2

13、H5EtONa1)NaOH2）HCl1）AgNO3,OH-2)H+CH3CH3CH3CH2=CHCH3（三）（三）N-芳基邻氨基苯甲酸类芳基邻氨基苯甲酸类药物名称药物名称XR1R2R3甲芬那酸甲芬那酸Mefenamic acidCHCH3CH3H甲氯芬酸甲氯芬酸Meclofenamic acidCHClCH3Cl氟芬那酸氟芬那酸Flufenamic acidCHHCF3H氯芬那酸氯芬那酸Chlofenamic acidCHHClH氯尼辛氯尼辛ClonixinNCH3ClH氟尼辛氟尼辛FlunixinNCH3FHXOHONHR2R1R3构效关系构效关系 N-苯环在苯环在2,3,6-位取代有较好的

14、活性位取代有较好的活性 邻位取代基的存在，使得两个疏水性芳环呈非共平面排列邻位取代基的存在，使得两个疏水性芳环呈非共平面排列 氮原子若以氮原子若以O、S、CH2等电子等排体置换则活性下降等电子等排体置换则活性下降 苯甲酸可被烟酸替代苯甲酸可被烟酸替代XOHONHR2R1R3o 适应症：风湿性、类风湿性关节炎适应症：风湿性、类风湿性关节炎o 缺点：胃肠道反应、粒细胞缺乏症、神经系统缺点：胃肠道反应、粒细胞缺乏症、神经系统症状症状临床特点临床特点药物名称药物名称化学结构化学结构药物名称药物名称化学结构化学结构吡罗昔康吡罗昔康Piroxicam 长效长效耐受性好耐受性好舒多昔康舒多昔康Sudoxic

15、am美洛昔康美洛昔康MeloxicamCOX-2抑抑制剂制剂SNOHCH3OONHONSNOHCH3OONHOSNSNOHCH3OONHOSNCH3（四）（四）1，2-苯并噻嗪类苯并噻嗪类替诺昔康替诺昔康Tenoxicam氯诺昔康氯诺昔康Lornoxicam辛诺昔康辛诺昔康Cinnoxicam胃肠道耐受胃肠道耐受安吡昔康安吡昔康Ampiroxicam 前药前药SNOCH3OONHONOPhSNOHCH3OONHONSClSNOCH3OONHONOCH3COOC2H5SNOHCH3OONHONS构效关系构效关系2-氮原子上取代甲基活性最强氮原子上取代甲基活性最强3-酰胺氮原子上可取代芳核或芳杂环

16、。此类化酰胺氮原子上可取代芳核或芳杂环。此类化合物多显酸性（合物多显酸性（pKa 4-6）SNOHNHNCH3OOOSNNHNCH3OOO-AOSNNNHCH3OOO-OB体内代谢体内代谢典型药物典型药物吡罗昔康吡罗昔康SNOHNHNCH3OOOHOSNOHNHNCH3OOOSNHNHNCH3OOOSNCH3OOSNOHCH3OOOSNCH3OOSNHOO吡罗昔康人体内主要代谢物狗体内主要代谢物NNOOHOO糖精（少量）OHOH吡罗昔康吡罗昔康 合成合成SNOOONa+ClOCH3OSNOOOOCH3OSNHOHOOOOCH3SNOHOOOOCH3CH3SNOHNHNCH3OOONNH2DMF

17、C2H5ONa(CH3)2SO4NaOH二甲苯（五）（五）COX-2选择性抑制剂选择性抑制剂o 减少酸性减少酸性o 前药前药炎炎症症甾甾体体类类抗抗炎炎药药非非甾甾体体类类抗抗炎炎药药环环氧氧合合酶酶合合成成PG来来调调节节细细胞胞的的正正常常生生理理功功能能，对对消消化化道道粘粘膜膜起起保保护护作作用用。诱诱导导酶酶，在在炎炎症症部部位位受受诱诱导导使使其其水水平平急急剧剧升升高高，从从而而引引起起炎炎症症组组织织中中的的PGE2、PGI2含含量量增增加加，产产生生水水肿肿、红红肿肿、痛痛觉觉和和发发热热COX 1:COX 2:COX结构结构o 结合在细胞膜上的血红糖蛋白，结合在细胞膜上的血

18、红糖蛋白，MW 71kdo 均有一发夹状结构，中间狭长的疏水通道均有一发夹状结构，中间狭长的疏水通道o COX-1和和COX-2相似性：相似性：60%o 不同之处：不同之处：通道一侧的通道一侧的523位，位，COX-1为异亮氨酸，为异亮氨酸，COX-2为缬为缬氨酸（氨酸（空穴空穴）COX-2的通道开口要比的通道开口要比COX-1稍宽，通道末端更具柔稍宽，通道末端更具柔韧性韧性o 二苯基取代环类二苯基取代环类o 甲磺酰苯胺类甲磺酰苯胺类o 二叔丁基取代苯酚类二叔丁基取代苯酚类 结构类型结构类型1.二芳基取代环类二芳基取代环类 NNFFFSONH2OCH3OSCH3OOO塞来昔布塞来昔布Celec

19、oxib 罗非昔布罗非昔布Rofecoxib NNClCH3SCH3OO依托昔布依托昔布 Etoricoxib NOSNH2OOCH3N OSNOOCH3OCH3Na+伐地昔布伐地昔布 Valdcoxib 帕瑞昔布帕瑞昔布 Parecoxib 共性：共性：具甲磺酰基或氨基磺酰基取代的苯环具甲磺酰基或氨基磺酰基取代的苯环构效关系构效关系NNFFFSOH2NOCH3与与523位的的缬缬氨氨酸酸结结合合此此部部分分变变化化最最大大，多多数数为为五五元元环环，以以平平面面结结构构为为多多，且且在在环环上上连连有有一一吸吸电电子子基基团团4 4-位位以以氟氟取取代代最最佳佳n两个苯环较为重要，尤其在苯环

20、两个苯环较为重要，尤其在苯环4-甲磺酰基或磺酰甲磺酰基或磺酰胺基取代活性最强；胺基取代活性最强；n另一另一苯环的对位应有取代基（甲基、甲氧基、苯环的对位应有取代基（甲基、甲氧基、氟氟、氯、溴）氯、溴）n五元环易变（噻吩、吡咯、恶唑、咪唑等），存在五元环易变（噻吩、吡咯、恶唑、咪唑等），存在与其共平面的取代基时活性较强与其共平面的取代基时活性较强NNFFFSONH2OCH3塞来昔布塞来昔布Celecoxib o COX-2抑制剂大多具一个含有苯环的刚性结构，以氨基抑制剂大多具一个含有苯环的刚性结构，以氨基磺酰基磺酰基/甲磺酰基或磺酰胺基等为终端甲磺酰基或磺酰胺基等为终端o 非特异性的非特异性的C

21、OX抑制剂分子略小抑制剂分子略小o 与与120位的位的Arg氢键结合，竞争性地阻止花生四烯酸的进氢键结合，竞争性地阻止花生四烯酸的进入，酶无从发挥催化作用入，酶无从发挥催化作用o 特异性的特异性的COX抑制剂能深入抑制剂能深入523位缬氨酸旁的侧袋，产位缬氨酸旁的侧袋，产生共价结合生共价结合典型药物典型药物塞来昔布塞来昔布体内代谢体内代谢N NH3CSO OCF3NH2N NHOH2CSO OCF3NH2N NHOOCSO OCF3NH2N NOOCSO OCF3NH2Glu塞来昔布的合成塞来昔布的合成N NH3CSO OCF3NH2FFFO CH3O+CH3OOFFFHOCH3NHSH2NO

22、OEtOH+分离NaOCH3MeOH.HClCH3N NH3CSO OCF3NH2N NSO ONH2F3CCH3NH22.甲磺酰苯胺类甲磺酰苯胺类 NHOSCH3OONO2NHSCH3OOONHCHOOONHOSCH3OOOFFNHSSCH3OOOFF尼美舒利尼美舒利Nimesulide T614 CGP-28238 L-745337 3.二叔丁基取代苯酚类二叔丁基取代苯酚类 NOOCH3OHCH3CH3CH3CH3CH3CH3OHCH3CH3CH3CH3CH3CH3SNONOCH3OHCH3CH3CH3CH3CH3CH3SNNSCH3BF-389 PD-138387 PD-164387 当

23、今现状当今现状o 结合疾病的基础知识和酶的分子结构设计结合疾病的基础知识和酶的分子结构设计o 增大心血管事件的风险增大心血管事件的风险罗非昔布主动召回、伐地罗非昔布主动召回、伐地考昔自愿退市、塞来昔布修改说明书考昔自愿退市、塞来昔布修改说明书o COX-2存在脑、肾部位，影响电解质和血压的生理作存在脑、肾部位，影响电解质和血压的生理作用，用，COX-1抑制剂具有血管保护作用抑制剂具有血管保护作用o COX-2抑制剂前景不明朗抑制剂前景不明朗本章重点本章重点o 解热镇痛药的结构类型解热镇痛药的结构类型o 代表药物：对乙酰氨基酚、阿司匹林及应用拼合代表药物：对乙酰氨基酚、阿司匹林及应用拼合原理得到

24、的贝诺酯原理得到的贝诺酯o 非甾体抗炎药的分类、各类药物的构效关系非甾体抗炎药的分类、各类药物的构效关系o 代表药物：羟布宗、舒林酸、布洛芬、萘普生、代表药物：羟布宗、舒林酸、布洛芬、萘普生、吡罗昔康、塞来昔布吡罗昔康、塞来昔布o 非甾体抗炎药的作用机制非甾体抗炎药的作用机制Blood brain barrier gastric acid intestine metabolismTransport proteinexcretionLiver Metabolism I,IIBlood cycle metabolismblood plasma binding proteinBody Defense

25、:Challenge for DrugabilityRule of 5 for Oral Drugs：Drug-likeo MWT 500o Clog P 5o H-bond donors 5o H-bond acceptors 10Lipinski CA et al.Adv Drug Deliv Rev,1997,23:3-25Expansion of Rule 5：nPolar Surface1402nH-bond donors and acceptors12 nRotary Bonds 10 Veber DF et al.J Med Chem.2002,45:2615-2623Clard

26、y J,Walsh C:Lessons from natural molecules.Nature,2004,432:829-837.Exception of Natural ProductsTaxolLead Compound Drug CandidateDrug-likeDrugablityDrugablity：Drug CandidateLipinski“Those compounds that have sufficiently acceptable ADME properties and sufficiently acceptable toxicity properties to survive through the completion of human Phase I clinical trials.”ActivityDrugablity Successful Drug Discovery from 郭宗儒郭宗儒 老师老师