第18章解热镇痛抗炎药课件.ppt

1、临床药理临床药理翟云鹏翟云鹏药理1.1.药物发展简史药物发展简史 1829年-发现柳树皮有解热作用简史简史药理一、概述 1899年-阿司匹林用于临床 （aspirin）1897年-合成乙酰水杨酸钠1 1、水杨酸类：、水杨酸类：乙酰水杨酸2 2、苯胺类：、苯胺类：对乙酰氨基酚 3 3、吡唑酮类：、吡唑酮类：保泰松4 4、其它抗炎有机酸类：、其它抗炎有机酸类：消炎痛（吲哚美辛）、甲灭酸、氯灭酸、布洛芬、双氯芬酸2.2.常用的解热镇痛抗炎药：常用的解热镇痛抗炎药：按化学结构(几无抗炎作用)(aspirin)(几无抗炎作用几无抗炎作用)二、分二、分 类类 选择性的环氧酶抑制药三、作用机制三、作用机制解

2、热镇痛抗炎药，又称为非甾体抗炎药解热镇痛抗炎药，又称为非甾体抗炎药 nonsteroidalnonsteroidal anti-inflammatory drugs NSAID anti-inflammatory drugs NSAID 本类药物抑制环氧酶的活性，从而抑本类药物抑制环氧酶的活性，从而抑制了体内前列腺素制了体内前列腺素(prostaglandin，PG)的生物合成。的生物合成。不同于作用于受体的前几类药物药理抑抑 制制PGPG的生物活性及的生物活性及其代谢的调节其代谢的调节膜磷脂膜磷脂花生四烯酸花生四烯酸 LT白三烯白三烯PGI2PGF2PGE2TXA2前列环素前列环素 合成酶合

3、成酶(血管内皮血管内皮)前列腺素前列腺素合成酶合成酶血栓素血栓素合成酶合成酶(血小板血小板)收缩支气管收缩支气管白细胞趋化白细胞趋化诱发炎症诱发炎症抑制血小板凝集扩张血管收缩支气管收缩血管收缩子宫舒张支气管扩张血管收缩子宫诱发炎症诱发炎症保护胃黏膜保护胃黏膜促进血小 板聚集收缩血管磷脂酶磷脂酶A A2 2甾体甾体抗炎药抗炎药非甾体非甾体抗炎药抗炎药环氧酶环氧酶脂氧酶脂氧酶抑抑 制制药理具体作用机制具体作用机制通过抑制环氧酶通过抑制环氧酶(cyclo-oxygenasecyclo-oxygenase,COX),COX)而抑制而抑制PGPG的合成的合成COX-1COX-1COX-2COX-2药理

4、COX-1 COX-1 COX-2 COX-2 结构型 诱导型诱导型 生成生成 固有的，存在于 诱导产生，存在诱导产生，存在 正常组织中 于受损伤的组织中于受损伤的组织中功能功能 稳定细胞功能，具有强的致炎、具有强的致炎、保护细胞 致痛作用致痛作用抑制抑制 不良反应 治疗作用治疗作用COX-1 COX-1 和和 COX-2COX-2的特性比较的特性比较四、共同作用四、共同作用 Antipyretic effect 解热作用 Analgesic effect 镇痛作用 An anti-inflammatory action 抗炎抗风湿作用药理 1.Antipyretic effect:发热机制发

5、热机制（PG 基础）:体温调节中枢使体温调节点（37）体温体温 药理致热源 中枢PG 产热产热散热散热解热机制:解热镇痛药抑制中枢中枢环氧酶，减少PG合成与释放，使体温调节点恢复正常Antipyretic effectAntipyretic effect药理解热镇痛药抑制COX PGE2实验依据实验依据静脉滴注发热不发热脑室给药 发热者脑脊液中PGE2含量增高数倍 解热镇痛抗炎药对直接注入脑室的PG引起的发热无效解热特点:Antipyretic effectAntipyretic effect药理降低发热者体温，对正常体温无影响降低发热者体温，对正常体温无影响2.Analgesic effec

6、t:疼痛机制疼痛机制:组织损伤或炎症时，局部释放炎症介质炎症介质PG PG 缓激肽缓激肽 组胺组胺 镇痛机制：解热镇痛药抑制局部局部PG的合成产生镇痛作用药理AspirinAspirin和和MorphineMorphine在镇痛作用方面的比较在镇痛作用方面的比较AspirinAspirinMorphineMorphine作用部位作用部位主要在外周主要在外周中枢中枢作用机制作用机制抑制抑制COXCOX抑制抑制PGPG合成合成激动阿片受体激动阿片受体抑制抑制SPSP释放释放效效 能能中等中等强大强大临床应用临床应用慢性钝痛慢性钝痛剧烈疼痛剧烈疼痛不不良良反反应应欣快症欣快症罕见罕见易产生易产生呼吸

7、抑制呼吸抑制依赖依赖性性3.An anti-inflammatory action J血管扩张、通透性增加J局部充血、水肿、疼痛J增强增强缓激肽的致炎作用 炎症介质PG:抗炎抗风湿作用机制抗炎抗风湿作用机制:解热镇痛抗炎药通过,可减轻炎症反应的红、肿、热、痛，产生抗炎抗风湿作用,控制症状。药理水杨酸类水杨酸类阿司匹林阿司匹林(aspirin)(aspirin)药理COOHOCOCH3 水杨酸主要在肝脏代谢,自肾排泄；Aspirin 1g t1/2=2-3 h (恒比消除)Aspirin 1g t1/2=15-30 h (恒量消除)大剂量治疗风湿、类风湿时应根据患者的反应 及血药浓度监测确定给药

8、的剂量及间隔时间 一、体内过程一、体内过程病病 例例某病人口服上海信谊制药厂生产的阿司匹林肠溶片治疗风湿病，每次0.6g，每日3次未获满意疗效，遂增加剂量每日4次，每次0.6g，症状控制良好。但后来改用改用南京第二制药厂出品的阿司匹林，每日亦服2.4g，却出现了耳鸣、腹痛等中毒症状，降低用量为每日1.8g，毒性症状消失，疾病控制。两药厂生产的阿司匹林肠溶片的生物利用度不一，两药厂生产的阿司匹林肠溶片的生物利用度不一，在用药量为每日在用药量为每日1.8g1.8g时，病人的血药浓度有差别：时，病人的血药浓度有差别：南京第二制药厂的阿司匹林南京第二制药厂的阿司匹林200-230200-230g/ml

9、g/ml上海信谊制药厂的阿司匹林上海信谊制药厂的阿司匹林125-165125-165g/mlg/ml排泄排泄:尿液pH值对水杨酸盐排泄影响很大，水杨酸为弱酸性,尿液碱化时药物解离多,肾小管重吸收少。如药物过量中毒时，可用NaHCO3碱化尿液，使排泄加速，降低血药浓度。体内过程体内过程1解热镇痛抗炎抗风湿2影响血小板的功能3其他作用：酸化胆道 二、作用与应用二、作用与应用 1 发热 2 慢性钝痛 3 风湿性和类风湿性关节炎 4 预防血栓 栓塞性疾病作用作用应用应用24-48h24-48h可缓解急性风湿患者的症状可缓解急性风湿患者的症状,是抗炎、是抗炎、抗风湿的首选药物；可用于风湿、类风湿关抗风湿

10、的首选药物；可用于风湿、类风湿关节炎的治疗。节炎的治疗。（用于抗风湿时（用于抗风湿时,剂量较大剂量较大,应防止中毒）应防止中毒）可降低发热患者的体温;迅速解除各种慢性钝痛慢性钝痛；缓解因炎症引起的红、肿、热、痛等症状1.解热镇痛抗炎抗风湿解热镇痛抗炎抗风湿作用较强_血栓素血栓素(TXA(TXA2 2)为血小板释放和聚集的诱导物为血小板释放和聚集的诱导物,PGIPGI2 2 与与 TXATXA2 2 有生理有生理拮抗作用拮抗作用,血小板中的血小板中的coxcox对阿司匹对阿司匹林的敏感性比血管中的高林的敏感性比血管中的高;抑制中的COX-2抑制血小板聚集和血栓形成抑制中COX-2大剂量促进血栓形

11、成前列环素(PGI2)小剂量小剂量aspirinaspirin用于防止血栓形成用于防止血栓形成 血小板中TXA2酸化胆道 用于治疗胆道蛔虫胆道蛔虫抑制尿酸再吸收;促尿酸排出 用于治疗痛风症痛风症三、不良反应三、不良反应发生率高，表现为恶心、呕吐、上腹不适;较大剂量或长期服用易诱发胃炎、胃溃疡 及胃出血。对胃粘膜的直接刺激作用对胃粘膜的直接刺激作用 浓度高时兴奋延髓催吐化浓度高时兴奋延髓催吐化 学感受区学感受区(CTZ)(CTZ)引起呕吐引起呕吐 抑制了抑制了PG(PG(如如PGEPGE2 2)对胃粘对胃粘 膜的保护作用膜的保护作用 1.1.胃肠道反应胃肠道反应2 2 凝血障碍凝血障碍一般剂量引

12、起TXA2/PGI2比值下降,抑制血小板聚集延长较大剂量或长期应用还可造成 严重肝损害严重肝损害 低凝血酶原血症低凝血酶原血症 维生素维生素K K缺乏及血友病患者禁用缺乏及血友病患者禁用 临产前不宜应用；术前一周应停用临产前不宜应用；术前一周应停用 抑制凝血酶原抑制凝血酶原形成（形成（5g5g）血管内皮可合成血管内皮可合成COXCOX3 3 水杨酸反应水杨酸反应用量过大时 可引起头痛,恶心、呕吐、视听功能减退等反应,称为水杨酸反应水杨酸反应严重时可因过度换气及酸碱失衡引起精神错乱及昏迷Q治疗：治疗：促进排泄:静滴碳酸氢钠 碱化尿液可加速其排泄 对症支持治疗:4.4.过敏反应过敏反应 荨麻疹荨麻

13、疹,血管神经性水肿血管神经性水肿,过敏性休克过敏性休克(少数少数)某些可诱发某些可诱发经脂氧酶的代谢产物 LT 相对增多诱发哮喘哮喘、鼻息肉及慢性荨麻疹患者禁用哮喘、鼻息肉及慢性荨麻疹患者禁用发生机理：发生机理：5 5 瑞夷综合征瑞夷综合征(Reyes syndrome(Reyes syndrome）病毒感染伴发热的儿童或青年服用该药后，偶可发生严重的肝衰合并脑病的表现表现为惊厥、谵妄及昏迷等反应死亡率较高故儿童感染病毒性疾病(流感、水痘、麻疹、流行性腮腺炎等)6 6 对肾脏的影响对肾脏的影响对正常人群影响较小对特殊人群(老年及心、肝、肾功能损害者)易导致水肿、多尿等肾小管受损表现发生机制：抑

14、制PGs合成，取消前列腺素的代偿机制，病人原本体内存在阴性肾脏损害和肾小球灌注不足水杨酸与血浆蛋白结合率高，当与其它血浆蛋白结合率较高的药物（双香豆素、甲苯磺丁脲、肾上腺皮质激素）合用时，可竞争血浆蛋白结合部位。阻碍甲氨蝶呤自肾小管的分泌。与速尿竞争肾小管分泌系统。氨茶碱及碳酸氢钠等碱性药物可降低本药疗效四、药物相互作用四、药物相互作用1.对中枢 PG合成酶的抑制作用强，对外周PG 合成酶的抑制作用较弱2.2.无明显抗炎抗风湿作用无明显抗炎抗风湿作用3.解热镇痛作用缓慢而持久，强度类似aspirin,镇痛作用部位可能在中枢P178P1782.2.无明显抗炎抗风湿作用无明显抗炎抗风湿作用M代谢后

15、的羟化物可使血红蛋白氧化为高铁血红蛋白，引起组织缺氧、紫绀，还可引起溶血性贫血M大剂量或长期用可发生严重的肝、肾功能损害治疗量对胃肠道无刺激性治疗量对胃肠道无刺激性解热镇痛抗炎作用强大解热镇痛抗炎作用强大主要用于急性风湿性主要用于急性风湿性和类风湿性关节炎和类风湿性关节炎和癌性发热等和癌性发热等不良反应较多胃肠道反应CNS作用造血障碍过敏反应消炎痛（吲哚美辛）消炎痛（吲哚美辛）布洛芬（芬必得）布洛芬（芬必得）P181抗炎作用更突出。抗炎作用更突出。吡吡 唑唑 酮酮 类类 抗炎抗风湿作用强 解热镇痛作用较弱 毒性较大，现以少用 抑制cox-2的作用是cox-1的375倍治疗剂量对TXA2的合成影响较小可抑制PGI2的合成可以用于风湿热、类风湿性关节炎关和骨关节炎的治疗；亦可用于术后镇痛、牙痛、痛经胃肠道副作用较小有肾脏损害作用1 1 解热镇痛抗炎药的共同解热镇痛抗炎药的共同作用及作用机制作用及作用机制 2 2 阿司匹林的作用、用途阿司匹林的作用、用途 及不良反应及不良反应