于晓敏：院内肺炎与抗菌药物合理应用课件.ppt

1、院内肺炎与抗菌药物的合理应用首都医科大学附属北京朝阳医院北京市呼吸疾病研究所感染和临床微生物科于晓敏 曹彬定义HAP (院内获得性肺炎)“入院后至少48小时发生的肺炎，而且入院时并不处于感染潜伏期。”VAP(呼吸机相关性肺炎)“气管内插管后至少48至72小时发生的肺炎。”HCAP(医疗机构相关性肺炎)“透析、伤口护理、住养老院”lHAP/VAP/HCAP：MDRs感染比例增加；l迟发HAP（5天）、有基础病HAP MDRs感染率高、病死率高lHAP/VAP/HCAP多由细菌感染引起，多种致病菌多见lGNB多见：绿脓杆菌、不动杆菌、肺炎克雷伯菌；或MRSA；厌氧菌少见lMDRs分布：地区差异、医

2、院差异、病人差异，因此当地致病菌流行病学值得重视。流行病学Infect Clin N Am 2004；18:939-962，Am J Respir Crit Care Med 2005;171:388-416l革兰阴性菌总发病率变化不大，是HAP主要病原菌l2003年HAP阴性菌占65.9%l不动杆菌增长快l革兰阴性菌耐药率明显增加l耐三代头孢菌素的大肠杆菌、肺炎克雷伯菌增加l耐泰能和头孢他定的绿脓杆菌增加l耐泰能、头孢他定、阿米卡星的不动杆菌增加HAP病原菌的变迁（NNIS 1996-2003）Clin Infect Dis 2005；41:848-8545中国九城市中国九城市13家大型教学

3、医院家大型教学医院HAP临床调临床调查查刘又宁，曹彬，等.中华结核和呼吸杂志 2012，35（10）:7397466北京解放军总医院北京解放军总医院中国医科大学附一院中国医科大学附一院北京医院北京医院沈阳军区总医院沈阳军区总医院北京朝阳医院北京朝阳医院吉林大学第二医院吉林大学第二医院北京大学第三医院北京大学第三医院西安交通大学第一医院西安交通大学第一医院北京协和医院北京协和医院南京军区南京总医院南京军区南京总医院上海中山医院上海中山医院四川大学华西医院四川大学华西医院上海华东医院上海华东医院山东省立医院山东省立医院广州呼吸病研究所广州呼吸病研究所武汉同济医院武汉同济医院7序号序号诊断诊断HAP

4、HAP需满足的条件需满足的条件1符合院内感染标准：在入院48小时或以后发生、而在入院当时未发生的感染2至少进行两次胸片检查，并至少符合以下一项：新发的或进行性发展且持续存在的肺部浸润影实变空洞形成3至少符合以下一项：发热（肛温体温38C），而没有其他明确原因白细胞增多(12,000/mm3)或白细胞减少(=75岁27345.65 合计59810012发生发生HAPHAP时距入院的时间时距入院的时间病例数病例数%5天48081.77 5天10718.23 合计587100发生发生HAPHAP时距入住时距入住RICURICU的时间的时间病例数病例数%入住RICU5天15968.24入住RICU5天

5、7431.76 合计23310013发生发生HAPHAP前机械通气治疗情况前机械通气治疗情况病例数病例数%有创机械通气18230.43 无创机械通气7512.54 未接受机械通气34157.02 合计59810014症状或体征症状或体征病例数病例数%发热(直肠温度38或腋表37.5)49782.97 寒战15325.54 咳嗽54190.32 咯脓性痰或有脓性呼吸道分泌物55492.49 呼吸困难39065.11 胸痛8514.19 紫绀16227.05 肺部罗音或实变体征56293.82 15病原菌病原菌菌株数菌株数%病例数病例数鲍曼不动杆菌17529.22 铜绿假单胞菌12520.87 金

6、黄色葡萄球菌7712.85 肺炎克雷伯杆菌589.68 白色念珠菌355.84 嗜麦芽窄食单胞菌274.51 大肠埃希菌203.34 阴沟肠杆菌132.17 热带念珠菌111.84 凝固酶阴性葡萄球菌101.67 烟曲霉101.67 其他不动杆菌属81.34 光滑念珠菌71.17 其他肠杆菌属71.17 屎肠球菌71.17 其他假单胞菌属61.00 奇异变形杆菌50.83 洋葱伯克霍尔德菌50.83 产气肠杆菌40.67 病原菌病原菌菌株数菌株数%病例数病例数醋酸钙不动杆菌40.67 肺炎链球菌30.50 近平滑念珠菌20.33 卡他莫拉菌20.33 克柔念珠菌20.33 流感嗜血杆菌20.3

7、3 其他 20.33 产碱杆菌10.17 产酸克雷伯杆菌10.17 黄杆菌10.17 黄曲霉10.17 沙门菌10.17 厌氧菌 10.17 其他枸橼酸杆菌属10.17 其他克雷伯菌属10.17 其他革兰阴性杆菌162.67 其他革兰氏阳性球菌 376.18 其他真菌 61.00 161718受试菌株包括为肺炎克雷伯杆菌受试菌株包括为肺炎克雷伯杆菌23株、大肠埃希菌株、大肠埃希菌19株、肠杆菌属株、肠杆菌属6株。株。4株碳青霉烯耐药菌株均为肺炎克雷伯杆菌株碳青霉烯耐药菌株均为肺炎克雷伯杆菌19ORSA20201999-20121999-2012年朝阳医院主要耐药的院内感染菌的耐药性变化年朝阳医

8、院主要耐药的院内感染菌的耐药性变化212223MRSA:71.4%24肺炎克雷伯菌 18阴沟肠肝菌 1产气肠肝菌 2大肠埃希菌 325PNEUMA Trial Group发生VAP后28天，复发率27%复发性VAP的病死率65%（72/110）高龄，女性 非发酵菌感染（绿脓，不动）；MRSA呼吸机依赖，持续发热，肺损伤重Alain Combes,Jean Chastre,et al.Crit Care Med 2007;35:14615426重视HAPVAP的病原学研究可以不依赖纤支镜技术 中国呼吸科RICU多中心调查HAP主要病原学依次为：鲍曼不动、绿脓杆菌、肠杆菌科菌和MRSA中国HAP主

9、要病原菌耐药率高HAP的临床诊断Johanson criteria(Ann Intern Med 1972;77:701-6)必要条件：胸片新出现的浸润影 同时满足下列至少一项临床表现：发热 白细胞升高 脓性分泌物CPIS(Clinical pneumonia infection score)评分CPIS评分012气道分泌物无非脓性分泌物脓性分泌物胸片无浸润有浸润（除外CHF和ARDS)体温（oC）36.5and38.438.5and38.939or36白细胞（mm3）4000and100001100011000+杆状核50%PaO2/FiO2240orARDS 240,无ARDS气道吸出物

10、1+或没有生长 1+1+，并且同革兰染细菌培养色结果一致Pugin J,et al.Am Rev Respir Dis,1991:143,1121临床诊断和CPIS的诊断价值“金标准”：肺组织病理+肺组织细菌培养阳性 25例VAP死亡后立即尸解敏感性特异性胸片92%33%1项临床46-77%42-58%胸片+2项临床69%75%CPIS77%42%Neus Fabregas,et al.Thorax 1999;54:867-873Luna CM,et al.Chest 1997;111:676-685.起始经验性抗生素-VAP预后关系 132 例临床诊断VAP；临床诊断内24小时接受BAL 6

11、5 BAL(+),67 BAL(-)全部符合VAP3条临床标准：BAL(+)比BAL(-)多 两组病死率相同：71%and 64%65例 BAL(+)适当抗生素：病死率38%不恰当抗生素：病死率91%（p0.001)经验性抗生素治疗不当与细菌耐药有关Kollef CID 2000;31:S 131-138.主要的MDR革兰阴性杆菌 产ESBLs肠杆菌科细菌 大肠埃希菌 克雷伯菌菌属 其它菌属 耐碳青霉烯类肠杆菌科细菌(CRE)克雷伯菌属 肠杆菌属 其它菌属 非发酵革兰阴性杆菌 假单胞菌属 不动杆菌属 寡养单胞菌11细菌耐药性问题严重全耐药细菌感染无药可用 肺炎克雷伯菌对亚胺培南耐药率的肺炎克雷

12、伯菌对亚胺培南耐药率的上升趋势上升趋势 鲍曼不动杆菌全耐药率（泛耐药）的鲍曼不动杆菌全耐药率（泛耐药）的上升趋势上升趋势来自CHINET全国细菌耐药监测网数据121336产ESBL菌株感染的抗菌药物选择 碳青霉烯类（亚胺培南、美罗培南、帕尼培南）碳青霉烯类（亚胺培南、美罗培南、帕尼培南）为最有效的药物，用于重症及为最有效的药物，用于重症及/或有基础疾病或有基础疾病感染患者感染患者 根据药敏可选用酶抑制剂合剂、头霉素、阿米根据药敏可选用酶抑制剂合剂、头霉素、阿米卡星、环丙沙星等卡星、环丙沙星等 ESBLs ESBLs 阳性菌不选用任何青霉素类、头孢菌素阳性菌不选用任何青霉素类、头孢菌素类及氨曲南

13、类及氨曲南(是否可选用头孢他啶及第四代头是否可选用头孢他啶及第四代头孢菌素目前有争议孢菌素目前有争议)37问题 头孢菌素是否可用于体外试验显示敏感的产ESBL细菌感染？争论仍在进行中争论仍在进行中 至少，中重度感染不适用至少，中重度感染不适用 轻中度感染如尿路感染是否适用？轻中度感染如尿路感染是否适用？有认为可以有认为可以 可能可能内酰胺类酶抑制剂合剂较头孢菌素更为合内酰胺类酶抑制剂合剂较头孢菌素更为合适适38XDR、PDR肠杆菌科细菌的抗菌治疗 多黏菌素（国内无供应）多黏菌素（国内无供应）替加环素（常需合用）替加环素（常需合用）（头孢他啶、头孢吡肟）克拉维酸（对（头孢他啶、头孢吡肟）克拉维酸

14、（对KPC有一定的抑制作用）？有一定的抑制作用）？氨曲南阿米卡星？（产金属酶包括氨曲南阿米卡星？（产金属酶包括NDM-1部分菌株仍对此部分菌株仍对此2药敏感）药敏感）39选择适当的抗生素单药治疗选择适当的抗生素单药治疗联合治疗联合治疗增加剂量或者延长输注时间增加剂量或者延长输注时间应对应对MDR挑战，挑战，40ATS/IDSA.Am J Respir Crit Care Med.2005;171:388-416.对对MDR铜绿假单胞菌和鲍曼不动杆菌肺炎的治疗，铜绿假单胞菌和鲍曼不动杆菌肺炎的治疗，2005年年ATS指南推荐指南推荐联合治疗联合治疗方案方案41亚胺培南与阿米卡星联合亚胺培南与阿米

15、卡星联合50%的菌株出的菌株出现协同或部分协同作用现协同或部分协同作用亚胺培南与异帕米星联合亚胺培南与异帕米星联合50%的菌株出的菌株出现协同或部分协同作用现协同或部分协同作用 对对24株耐药铜绿假单胞菌株耐药铜绿假单胞菌(对受试药物均耐药对受试药物均耐药)的体外研究，评估不同联合方案的部分抑菌浓度指数之和的体外研究，评估不同联合方案的部分抑菌浓度指数之和(FICIs)，FICIs=联合时联合时甲药的甲药的MIC/甲药的甲药的MIC+联合时乙药的联合时乙药的MIC/乙药的乙药的MIC FICIs0.5 协同作用；协同作用；0.5 FICIs1.0 部分协同作用；部分协同作用；1.0 FICIs

16、4.0 无关作用；无关作用；4.0 FICIs 拮抗作用拮抗作用 MIC50/90:亚胺培南亚胺培南 64/128mg/L;阿米卡星阿米卡星64/512mg/L;异帕米星异帕米星32/1024mg/LSong W et al.International Journal of Antimicrobial Agents.2003;21:8-1242对对25株株MDR或泛耐药或泛耐药(PDR)鲍曼不动杆菌的体外研究显示鲍曼不动杆菌的体外研究显示:亚胺培南与头孢哌酮亚胺培南与头孢哌酮/舒巴舒巴坦的协同作用最好坦的协同作用最好头孢哌酮头孢哌酮/舒巴坦舒巴坦多西环素多西环素利福平利福平奈替米星奈替米星莫西

17、沙星莫西沙星百分比百分比+亚胺培南亚胺培南1.Kiratisin P et al.International Journal of Antimicrobial Agents.2010;36:243246 FICIs(部分抑菌浓度指数之和部分抑菌浓度指数之和)=联合时甲药的联合时甲药的MIC/甲药的甲药的MIC+联合时乙药的联合时乙药的MIC/乙药的乙药的MIC 文献中文献中FICIs的判断：的判断：FICIs0.5 协同作用；协同作用；0.5 FICIs4.0 相加作用；相加作用；4.0 FICIs 拮抗作用拮抗作用 国内国内FICIs的判断：的判断：FICIs0.5 协同作用；协同作用；0.

18、5 FICIs1.0 相加作用；相加作用；1.0 FICIs2.0 无关作用；无关作用；2.0MIC的时间达给药间期的的时间达给药间期的40%-50%时，时，预期可达预期可达85%以上的临床疗效以上的临床疗效l 当当TMIC的时间达给药间期的的时间达给药间期的60%-70%时，则预期可获得时，则预期可获得最佳最佳细菌细菌学疗效学疗效延长延长TMIC的时间可达到最佳疗效的时间可达到最佳疗效51给药给药1h后，亚胺培南后，亚胺培南1g 2h输注具有较高的平均血浆浓度输注具有较高的平均血浆浓度平均血浆浓度平均血浆浓度(mg/L)时间时间(h)亚胺培南亚胺培南0.5g 0.5h输注输注亚胺培南亚胺培南

19、1g 2h输注输注亚胺培南亚胺培南0.5g 2h输注输注JaruraTanasirikul S eT al.Journal of AnTimicrobial ChemoTherapy 2009;63:560563.52Joel M.Dulhunty et al.Clin Infect Dis.(2013)56(2):236-244.亚胺培南与粘菌素联合对亚胺培南与粘菌素联合对MDR鲍曼不动杆菌的杀菌活性具有协同效应鲍曼不动杆菌的杀菌活性具有协同效应 澳大利亚，香港：多中心随即对照临床研究澳大利亚，香港：多中心随即对照临床研究 60例例severe sepsis，1:1 随机分组随机分组 哌拉西

20、林他唑巴坦；美罗培南，替卡西林棒酸哌拉西林他唑巴坦；美罗培南，替卡西林棒酸 结果：与间断给药相比，持续给药组结果：与间断给药相比，持续给药组治疗治疗3-4天天 TMIC 82%(对照组只有对照组只有29%）p0.001临床有效率临床有效率70%vs 43%（p0.037）存活率存活率 90%vs 80%（p0.47）ICU天数天数 19.5 vs 17 dats（p0.14）53Ellie J.C.Goldstein,et al.Clin Infect Dis.2013(56(2):272-282.亚胺培南与粘菌素联合对亚胺培南与粘菌素联合对MDR鲍曼不动杆菌的杀菌活性具有协同效应鲍曼不动杆菌的杀菌活性具有协同效应 哌拉西林他唑巴坦；美罗培南哌拉西林他唑巴坦；美罗培南 持续给药：每次给药时间持续给药：每次给药时间(3 hours)or 持续给药(24 hours)间断给药：每次给药时间间断给药：每次给药时间（20-60min）14项研究，项研究，1229例患者例患者持续给药组病死率低(risk ratio RR,0.59;95%confidence interval CI,.41.83).总总 结结 院内获得性肺炎发病率和病死率高 HAP耐药革兰阴性菌发生率高 合适抗生素治疗可以降低病死率55