th17细胞的研究进展与类风湿关节炎发生 课件.pptx

1、Th17Th17是由是由TH0TH0细胞细胞在在ILIL-6 6和和ILIL-2323的刺的刺激下分化而成的辅助激下分化而成的辅助性性T T细胞，主要分泌细胞，主要分泌IL-17,IL-21,IL-IL-17,IL-21,IL-2323等促炎症因子。等促炎症因子。TH17TH17细胞在自身免细胞在自身免疫中起重要的作用。疫中起重要的作用。类风湿性关节类风湿性关节炎是一种以慢炎是一种以慢性性,进行性进行性,侵侵袭性关节炎为袭性关节炎为主要表现的全主要表现的全身性自身免疫身性自身免疫病。病。二类风湿性关节炎，如果不经过正规治疗，病情会逐类风湿性关节炎，如果不经过正规治疗，病情会逐渐发展，最终导致关

2、节畸形渐发展，最终导致关节畸形,功能丧失功能丧失近年来对近年来对 RA RA 的治疗有了许多新方法，如生物制剂治的治疗有了许多新方法，如生物制剂治疗，造血干细胞移植，基因治疗等，但是仍然没有一疗，造血干细胞移植，基因治疗等，但是仍然没有一种方法能治愈种方法能治愈RARA。Th17 Th17 细胞是最近发现的不同于细胞是最近发现的不同于Th1 Th1 和和 Th2 Th2 的的 CD4+T CD4+T 细胞的新亚群，它可以分泌细胞的新亚群，它可以分泌 IL-17IL-17，IL-6IL-6等促炎因子等促炎因子 最近的研究发现最近的研究发现 Th17 Th17 与与 RA RA 的发生有密切关系，

3、以的发生有密切关系，以 Th17 Th17 作为靶点也许为治作为靶点也许为治愈愈 RA RA 提供了一个新的思路提供了一个新的思路 5 51010151567%67%50%50%40%40%MakisaraMakisara等人调等人调查发现随着病程的查发现随着病程的延长，延长，RA RA 患者的患者的工作能力逐渐下降工作能力逐渐下降 注释：注释：MakisarMakisar a GL,a GL,MakisaraMakisara P.P.Prognosis of Prognosis of functional functional capacityandcapacityand work work

4、 capacity in capacity in rheumatoid arthritis.rheumatoid arthritis.三平均病程为 5 年的患者，有 40%丧失工作能力；病程为 10 年的患者，有 50%的患者停止工作；而病程超过 15 年的患者中，有 67%的患者丧失工作能力TH17细胞的分化 最初的研究认为最初的研究认为 RA RA 是由是由 Th1 Th1 介导的自身免疫病，但介导的自身免疫病，但是在小鼠模型中，通过中和是在小鼠模型中，通过中和 IFN-IFN-，小鼠的关节炎并，小鼠的关节炎并没有减轻而是加重了没有减轻而是加重了 而最新的研究证实，而最新的研究证实，RA

5、RA 的发生的发生与与Th17 Th17 的分化有密切的关系的分化有密切的关系IL-17 IL-17 是是 Th17 Th17 产生的最重要的细胞因子，产生的最重要的细胞因子，IL-17 IL-17 是一种强有力的炎症细胞因子，可以诱导多种促炎是一种强有力的炎症细胞因子，可以诱导多种促炎因子的产生，比如因子的产生，比如 IL-6IL-6，TNF-TNF-，IL-1 IL-1 等，这等，这些炎症因子都可以导致组织的炎症些炎症因子都可以导致组织的炎症 在在 RA RA 患者的血患者的血清和关节液中都可以发现清和关节液中都可以发现 IL-17 IL-17 的量相对于骨关节的量相对于骨关节炎明显的增加

6、了炎明显的增加了 IL-17 IL-17 还可以诱导一系列趋化因子还可以诱导一系列趋化因子产生，导致产生，导致 T T 细胞细胞 B B 细胞细胞 单核细胞和中性粒细胞单核细胞和中性粒细胞在患病关节中的募集。在患病关节中的募集。金属蛋白酶，一氧化氮和金属蛋白酶，一氧化氮和RANK/RANKL RANK/RANKL 受体活化剂，在软骨和成骨细胞中受体活化剂，在软骨和成骨细胞中都可以被都可以被 IL-17 IL-17 上调，从而导致骨和关节软骨的损上调，从而导致骨和关节软骨的损伤，促进伤，促进 RA RA 的发生。的发生。IL-21 IL-21 能增强能增强 Th17 Th17 的发育，研究发现的

7、发育，研究发现 IL-21 IL-21 在在RA RA 患者的血清和关节液中量也是增加的，患者的血清和关节液中量也是增加的，IL-IL-21 21 受体高表达于外周血和关节液中的淋巴细胞，受体高表达于外周血和关节液中的淋巴细胞，同样也表达于同样也表达于 RA RA 患者关节液中的成纤维细胞和患者关节液中的成纤维细胞和巨噬细胞在巨噬细胞在 CIA CIA（胶原诱发性关节炎）和鼠抗（胶原诱发性关节炎）和鼠抗原诱导型关节炎模型中，对原诱导型关节炎模型中，对 IL-21R IL-21R 的阻断可以的阻断可以显著的减少疾病的严重程显著的减少疾病的严重程IL-22 IL-22 和和IL-22R IL-22

8、R 在在 RA RA 患者的关节液中表达是增加的，但是它们对关节患者的关节液中表达是增加的，但是它们对关节中细胞的效应还不太清楚，也许降低中细胞的效应还不太清楚，也许降低 IL-22/IL-IL-22/IL-22R 22R 的表达有助于的表达有助于 RA RA 的治疗的治疗IL-23 IL-23 与与RA RA 的发生也有关的发生也有关 IL-23 p19 IL-23 p19 亚基缺陷的小亚基缺陷的小鼠在鼠在 CIA CIA 中的发病程度明显减轻，在中的发病程度明显减轻，在 RA RA 病人的血病人的血清和关节液中，清和关节液中，IL-23 IL-23 的表达显著提高，并且滑液的表达显著提高，

9、并且滑液成纤维细胞会高表达成纤维细胞会高表达 IL-23 p19 IL-23 p19 亚基亚基.如果能有效阻断如果能有效阻断Th17Th17对对RARA患者的致病作用，找到患者的致病作用，找到针对于针对于Th17Th17有效的靶点，或许能缓解有效的靶点，或许能缓解 RA RA 的发展甚的发展甚至治愈至治愈RARA治疗（一）（一）在小鼠模型中，使用在小鼠模型中，使用 IL-6 IL-6 受体抗体可以降低受体抗体可以降低关节炎的严重性关节炎的严重性 IL-6 IL-6 的水平在的水平在 RA RA 病人的关节液和病人的关节液和血浆中都是明显上升的，并且与病情的变化有关血浆中都是明显上升的，并且与病

10、情的变化有关 IL-IL-6 6 在在 Th17 Th17 细胞的分化和在细胞的分化和在RA RA 中的关键作用，都使中的关键作用，都使得它成为一个治疗得它成为一个治疗 RA RA 的靶点。的靶点。治疗（二）抗（二）抗IL-12/IL-12/IL-23IL-23 治疗治疗,病人有病人有 75%75%病情得到了改病情得到了改 善善,对对 RA RA 病人的效应还不能确定，这可能是因为病人的效应还不能确定，这可能是因为 UstekinumabUstekinumab 同时对同时对 IL-23 IL-23 和和IL-12 IL-12 起作用，而不是起作用，而不是单独对单独对 IL-23 IL-23 发挥作用，发挥作用，RARA可能跟可能跟Th1 Th1 和和 Th17 Th17 都有都有关系，而且对于不同的病人主要的致病关系，而且对于不同的病人主要的致病 ThTh 亚群可能并亚群可能并不一样，所以不一样，所以 UstekinumabUstekinumab 对于对于 RA RA 的治疗来说特异的治疗来说特异性还不够性还不够（三）抗（三）抗 IL-17IL-17治疗治疗,营养元素营养元素,抑制抑制TH17TH17 分化过程分化过程中的的关键转录因子等方法中的的关键转录因子等方法.