第六章芳酸类非甾体抗炎药物优质课件.ppt

1、第六章芳酸类非甾体抗炎药物优选第六章芳酸类非甾体抗炎药物 双水杨酯双水杨酯 贝诺酯贝诺酯 salsalatesalsalate benorilatebenorilate 苯甲酸及其钠盐苯甲酸及其钠盐 羟苯乙酯羟苯乙酯（benzoic acid and benzoic acid and （ethyparobenethyparoben）sodium benzoatesodium benzoate）丙磺舒丙磺舒 甲芬那酸甲芬那酸 （probenecidprobenecid）（mefenamic acidmefenamic acid）氯贝丁酯氯贝丁酯 布洛芬布洛芬（clofibrateclofibra

2、te）（ibuprofenibuprofen）二、主要理化性质二、主要理化性质1.1.酸性酸性l分子结构中具有游离羧基而显酸性，但药分子结构中具有游离羧基而显酸性，但药物的酸性受苯环、羧基或取代基的影响。物的酸性受苯环、羧基或取代基的影响。2.2.水解性水解性l分子结构中具有酯键或酰胺键，易水解分子结构中具有酯键或酰胺键，易水解（三）吸收光谱特性（三）吸收光谱特性l分子结构中具有苯环和特征官能团，均具有紫分子结构中具有苯环和特征官能团，均具有紫外和红外特征吸收光谱。外和红外特征吸收光谱。（四）基团或元素特征（四）基团或元素特征l分子结构中的特征基团或元素具有特征的理化分子结构中的特征基团或元素

3、具有特征的理化特征特征二、主要理化性质二、主要理化性质第二节第二节 鉴别试验鉴别试验一、与铁盐的反应一、与铁盐的反应l1.1.水杨酸及其盐水杨酸及其盐OHCOOH弱酸性中性orFeCl3COO-O-2Fe3FeOCOCH3COOH+H2OCOOHOH+CH3COOH分子结构中具有游离羧基而显酸性，但药物的酸性受苯环、羧基或取代基的影响。供试品液：CHCl3液分子结构中具有苯环和特征官能团，均具有紫外和红外特征吸收光谱。有关物质 主要检查除游离水杨酸外的成分，有苯酚；检测波长为237nm；ASA片的含量测定杂质1：不得大于杂质峰1面积（0.P(2010)ASA的胶囊剂的含量测定采用此法。具体计算

4、：Cx=Rx/RRCR一、阿司匹林中特殊杂质的检查SA-Na+H2OVo-V相当于ASA消耗 硫酸的ml数第五节 体内药物分析中性乙醇：溶解供试品中性乙醇：溶解供试品原料残存（生产过程中乙酰化不完全）、水解产生（贮存过程中水解产生）中性乙醇：溶解供试品黄色 绿色荧光JP(14)一、与铁盐的反应一、与铁盐的反应l2.2.苯甲酸苯甲酸 l3.3.丙磺舒丙磺舒 赭色苯甲酸（钠）碱性或中性3FeCl 米黄色钠盐丙磺舒3 0.60.5FeClpHNaOH二、缩合反应二、缩合反应l酮洛芬具有二苯甲酮结构，在酸性条件下雨二酮洛芬具有二苯甲酮结构，在酸性条件下雨二硝基苯肼缩合成橙色偶氮化合物。硝基苯肼缩合成橙

5、色偶氮化合物。三、重氮化偶合反应三、重氮化偶合反应l凡是分子结构中含有芳伯氨基或潜在芳伯氨基凡是分子结构中含有芳伯氨基或潜在芳伯氨基的药物均可反应。的药物均可反应。Ar-NH2 Ar-NH-COCH3NaNO2+HClAr-N2ClH2OpH=7pH7pH7OHAr-N=N-Ar-N=N-Ar-N=N-SO3HSO3H-OH-OHNHCH2CH2NH2三、重氮化偶合反应三、重氮化偶合反应l1.1.直接反应直接反应 对氨基水杨酸钠对氨基水杨酸钠l2.2.水解后反应水解后反应 贝诺酯具有潜在芳伯氨基贝诺酯具有潜在芳伯氨基l3.3.甲芬那酸与对甲芬那酸与对-硝基苯重氮盐在硝基苯重氮盐在NaOHNaO

6、H介质中偶介质中偶合产生橙红色。合产生橙红色。CH3CH3NHCOOHCOOHNHCH3CH3NaOHNNO2NN N+NO2 +K +K2 2CrCr2 2O O7 7 深蓝色深蓝色 棕绿色棕绿色 甲芬那酸甲芬那酸 +H+H2 2SOSO4 4 黄色黄色 绿色荧光绿色荧光JP(14)JP(14)四、氧化反应四、氧化反应五、水解反应五、水解反应COOHOCOCH3+Na2CO3COONaOH+CH3COONa+CO22COONaOH+H2SO42 COOHOH+Na2SO42CH3COONa+H2SO42 CH3COOH+Na2SO41.1.阿司匹林阿司匹林 五、水解反应五、水解反应2.2.双

7、水杨酸双水杨酸 3.3.氯贝丁酯氯贝丁酯可溶于醋酸铵（测定熔点），水杨酸白色双水杨酯稀盐酸NaOH紫色异羟肟酸铁异羟肟酸盐氯贝丁酯弱酸性盐酸羟胺 3NaOHFeCl+K2Cr2O7 深蓝色 棕绿色对氨基水杨酸钠的红外吸收图谱双水杨酯 贝诺酯水解产物SA+NaOH色谱柱的制备；W(g)1/50 2/50=CxP(2010)ASA的胶囊剂的含量测定采用此法。中性乙醇：溶解供试品(1:10)10ml二、甲芬那酸中特殊杂质的检查标示量%=W测/W W平/标示量100%供试品液：CHCl3液分子结构中具有酯键或酰胺键，易水解黄色 绿色荧光JP(14)水解后反应 贝诺酯具有潜在芳伯氨基有关物质 主要检查除

8、游离水杨酸外的成分，有苯酚；杂质1：不得大于杂质峰1面积（0.凡是分子结构中含有芳伯氨基或潜在芳伯氨基的药物均可反应。美洛昔康含二价硫，经高温分解产生硫化氢其他，遇醋酸铅生产硫化铅黑色沉淀。六、特征元素的反应六、特征元素的反应1.氯元素的鉴别氯元素的鉴别 2.硫元素的鉴别硫元素的鉴别 美洛昔康含二价硫，经高温分解产生硫化美洛昔康含二价硫，经高温分解产生硫化氢其他，遇醋酸铅生产硫化铅黑色沉淀。氢其他，遇醋酸铅生产硫化铅黑色沉淀。七、紫外吸收光谱法七、紫外吸收光谱法八、红外吸收光谱法八、红外吸收光谱法水杨酸的红外吸收图谱水杨酸的红外吸收图谱33002300cm-1COO-H、O-H1660cm-1

9、C=O1610,15701480,1440C=C775cm-1Ar-H37002900cm-1N-H、O-H1640cm-1N-H1580cm-11500cm-1C=C1300cm-1C-N1188cm-1C-O对氨基水杨酸钠的红外吸收图谱对氨基水杨酸钠的红外吸收图谱八、红外吸收光谱法八、红外吸收光谱法八、色谱法八、色谱法l薄层色谱法薄层色谱法l高效液相色谱法高效液相色谱法第三节第三节 特殊杂质检查特殊杂质检查一、阿司匹林中特殊杂质的检查一、阿司匹林中特殊杂质的检查（一）杂质来源（一）杂质来源 l原料残存（生产过程中乙酰化不完全）、原料残存（生产过程中乙酰化不完全）、水解产生（贮存过程中水解产

10、生）水解产生（贮存过程中水解产生）一、阿司匹林中特殊杂质的检查一、阿司匹林中特殊杂质的检查（二）（二）检查方法检查方法 1.1.游离水杨酸检查游离水杨酸检查 利用利用SASA可与可与FeClFeCl3 3呈色，用比色法检查呈色，用比色法检查(曾用）。曾用）。ChP2010ChP2010采用采用1%1%冰醋酸甲醇溶液制备供试品溶液冰醋酸甲醇溶液制备供试品溶液（10mg/ml),10mg/ml),采用高效液相色谱法检查，按外标采用高效液相色谱法检查，按外标法法 以峰面积计算，游离水杨酸不得过以峰面积计算，游离水杨酸不得过1%1%。一、阿司匹林中特殊杂质的检查一、阿司匹林中特殊杂质的检查（二）（二）

11、检查方法检查方法 2.2.有关物质有关物质 主要检查除游离水杨酸外的成分，主要检查除游离水杨酸外的成分，有苯酚；醋酸苯酯；水杨酸苯酯；乙酰水杨酸苯有苯酚；醋酸苯酯；水杨酸苯酯；乙酰水杨酸苯酯。酯。ChP2010ChP2010采用采用HPLCHPLC法检查，以供试品溶液法检查，以供试品溶液（10mg/ml10mg/ml）的稀释液（）的稀释液（0.5%0.5%）为对照，除水杨）为对照，除水杨酸外，其他各杂志呢峰面积的和不得大于对照溶酸外，其他各杂志呢峰面积的和不得大于对照溶液主峰面积（液主峰面积（0.5%0.5%）。）。二、甲芬那酸中特殊杂质的检查二、甲芬那酸中特殊杂质的检查（一）合成工艺（一）合

12、成工艺l甲芬那酸是以邻甲芬那酸是以邻-氯苯甲酸和氯苯甲酸和2 2，3-3-二甲基苯胺二甲基苯胺在在CuCu的催化下缩合而成，因此成品药物中要检的催化下缩合而成，因此成品药物中要检查查铜盐铜盐及及有关物质有关物质。（二）（二）2 2，3-3-二甲基苯胺的检查二甲基苯胺的检查二、甲芬那酸中特殊杂质的检查二、甲芬那酸中特殊杂质的检查（二）水解后剩余滴定法一、阿司匹林中特殊杂质的检查三、萘普生中6-甲氧基-2-萘乙酮等有关物质的检查双水杨酯 贝诺酯第五节 体内药物分析（一）直接滴定法 基于本类药物-COOH；(1:100)85ml三、萘普生中6-甲氧基-2-萘乙酮等有关物质的检查SA-Na+H2O一、

13、血清中ASA和SA浓度的HPLC法对氨基水杨酸钠的红外吸收图谱二、甲芬那酸中特殊杂质的检查双水杨酯 贝诺酯（一）ASA栓剂的含量测定（probenecid）（mefenamic acid）对氨基水杨酸钠的红外吸收图谱(1:10)10ml二、甲芬那酸中特殊杂质的检查洗脱液2：HAC-CHCl3系统适用性试验：n 2000;ASA与SA与内标物的R 1.COO-H、O-H三、萘普生中三、萘普生中6-6-甲氧基甲氧基-2-2-萘乙酮等有关物萘乙酮等有关物质的检查质的检查（一）合成工艺（一）合成工艺（二）有关物质检查（二）有关物质检查1 1、溶液制备、溶液制备l供试品溶液：供试品溶液：0.5mg/ml

14、0.5mg/ml流动相溶液流动相溶液l对照品溶液：对照品溶液：6-6-甲氧基甲氧基-2-2-萘乙酮，萘乙酮，5050g/mlg/mll对照溶液：供试品溶液对照溶液：供试品溶液1ml+1ml+对照品溶液对照品溶液2ml2ml200ml200ml2 2、限度、限度p杂质杂质1 1：不得大于杂质峰：不得大于杂质峰1 1面积（面积（0.1%0.1%）p其他大哥杂质：不得大于杂质峰其他大哥杂质：不得大于杂质峰1 1面积的面积的2 2倍（倍（0.2%0.2%）p各杂质总量：不得大于对照溶液中萘普生峰面积（各杂质总量：不得大于对照溶液中萘普生峰面积（0.5%0.5%）第四节第四节 含量测定含量测定（一）直接

15、滴定法（一）直接滴定法 基于本类药物基于本类药物-COOH；可用碱直接滴；可用碱直接滴定，其原理如下：定，其原理如下：1.原理：原理：2.应用：应用：多国药典用于双水杨酯、苯甲酸、丙磺舒、布洛芬测定；多国药典用于双水杨酯、苯甲酸、丙磺舒、布洛芬测定；USP和和BP还用于甲芬那酸的测定。还用于甲芬那酸的测定。COOHOCOCH3+NaOHCOONaOCOCH3+H2O一、酸碱滴定法一、酸碱滴定法一、酸碱滴定法一、酸碱滴定法在中性乙醇中，以酚酞作指示剂；摩尔比为在中性乙醇中，以酚酞作指示剂；摩尔比为1:1。中性乙醇：溶解供试品中性乙醇：溶解供试品 防止酯水解。防止酯水解。目的：扣除乙醇中酸的影响。

16、目的：扣除乙醇中酸的影响。一、酸碱滴定法一、酸碱滴定法（二）水解后剩余滴定法（二）水解后剩余滴定法 1.ASA含量测定含量测定原理：原理：条件：条件：水溶液水溶液2NaOH+H2SO4Na2SO4 +2H2OCOOHOCOCH3+2NaOHCOONaOH+CH3COONa 一、酸碱滴定法一、酸碱滴定法具体试验：具体试验：I 份份NaOHI 份份NaOHVVOVo-V相当于相当于ASA消耗消耗 硫酸的硫酸的ml数数ASA%=(Vo V)FT/W 100%一、酸碱滴定法一、酸碱滴定法（三）两步滴定法（三）两步滴定法1.ASA片的含量测定片的含量测定第一步为中和第一步为中和ASA +NaOHASA-

17、Na +H2O水解产物水解产物SA+NaOHSA-Na+H2O酸性稳定剂酸性稳定剂+NaOH中性盐中性盐第二步为水第二步为水 解与测定解与测定一、酸碱滴定法一、酸碱滴定法（四）非水溶液滴定法（四）非水溶液滴定法结果用空白试验校正结果用空白试验校正T T为为33.14mg/ml33.14mg/ml四、紫外分光光度法四、紫外分光光度法氯贝丁酯 布洛芬（一）直接滴定法 基于本类药物-COOH；酸性稳定剂+NaOH洗脱液2：HAC-CHCl3一、血清中ASA和SA浓度的HPLC法（一）ASA栓剂的含量测定第六章芳酸类非甾体抗炎药物COO-H、O-HCOO-H、O-H可用碱直接滴定，其原理如下：(1:1

18、0)10ml色谱条件：色谱柱ODSC18；凡是分子结构中含有芳伯氨基或潜在芳伯氨基的药物均可反应。供试品液：CHCl3-HCl液有关物质 主要检查除游离水杨酸外的成分，有苯酚；检测波长为237nm；P(2010)ASA的胶囊剂的含量测定采用此法。（一）直接滴定法 基于本类药物-COOH；柱分配色谱柱分配色谱-紫外分光光度法紫外分光光度法 USP(24)采用此法同时测定采用此法同时测定ASA胶囊中胶囊中 ASA和和SA。1.SA的限量测定的限量测定 色谱柱的制备；对照品溶液的制备；供试色谱柱的制备；对照品溶液的制备；供试 品溶液的制备。品溶液的制备。2.ASA2.ASA的含量测定的含量测定 色谱

19、柱的制备；对照品溶液的制备；供试色谱柱的制备；对照品溶液的制备；供试品溶液的制备。品溶液的制备。供试品液：供试品液：CHCl3液液洗脱液洗脱液1：CHCl3洗脱液洗脱液2：HAC-乙醚乙醚硅藻土，硅藻土，FeCl3-尿素尿素 玻璃棉硅藻土，硅藻土，Na2CO3供试品液：供试品液：CHCl3-HCl液液洗脱液洗脱液1：HAC-CHCl3 (1:10)10ml洗脱液洗脱液2：HAC-CHCl3 (1:100)85ml 1-杂质先洗脱杂质先洗脱2-SA后洗脱后洗脱 max=306nm AuAs1-杂质先洗脱杂质先洗脱2-ASA后洗脱后洗脱 max=280nmASA(mg)=C(Au/As)Ch.P(

20、2010)ASACh.P(2010)ASA的胶囊剂的含量测定采用此法。的胶囊剂的含量测定采用此法。USPUSP（2424）ASAASA片、对氨基水杨酸钠、甲芬那酸、片、对氨基水杨酸钠、甲芬那酸、布洛芬、丙磺舒等及其制剂，采用此法。布洛芬、丙磺舒等及其制剂，采用此法。五、五、HPLCHPLC法法（一）（一）ASAASA栓剂的含量测定栓剂的含量测定色谱条件：色谱柱色谱条件：色谱柱ODSCODSC1818；流动相为甲醇：；流动相为甲醇：0.1%0.1%二乙胺：二乙胺：HACHAC (40:60:4);(40:60:4);检测波长检测波长280nm280nm；内标物为咖啡因。；内标物为咖啡因。系统适用

21、性试验：系统适用性试验：n n 2000;ASA2000;ASA与与SASA与内标物的与内标物的R R 1.51.5具体计算：具体计算：Cx=Rx/RCx=Rx/RR RC CR R W(g)W(g)1/50 1/50 2/50=Cx2/50=Cx W W测测 =1250=1250 CxCx标示量标示量%=W%=W测测/W/W W W平平/标示量标示量100%100%=Cx =Cx 1250 1250 W W平平/W/W 标示量标示量100%100%第五节第五节 体内药物分析体内药物分析 一、血清中一、血清中ASAASA和和SASA浓度的浓度的HPLCHPLC法法 1.1.色谱条件：色谱柱为色谱条件：色谱柱为ODS-CODS-C1818(150mm(150mm 4.6mm,5m)4.6mm,5m)流动相为甲醇流动相为甲醇-水水-正丁醇正丁醇(30:20:1)(30:20:1)检测波长为检测波长为237nm237nm；内标物为苯甲酸。；内标物为苯甲酸。2.2.血清样品预处理血清样品预处理 血清血清100 l100 l +HClO450 l+l+不同浓度不同浓度ASAASA和和SA+SA+内内标液标液 涡旋混合涡旋混合2min 2min 离心离心5min 5min 取上清液取上清液20 20 ll进样。进样。