第三十七章抗恶性肿瘤药襄樊职业技术学院药学襄阳职业技术学院课件.ppt

1、项目项目41 41 治疗恶性肿瘤的药物治疗恶性肿瘤的药物 襄阳职业技术学院襄阳职业技术学院 药学研究室药学研究室 恶性肿瘤是目前世界上死亡率较高,危害性较大的一种常见病.虽然它的病因,发病原理尚未完全清楚,但采用手术,放射,药物,免疫疗法,它们或多或少能够起到缓解和延长生命的作用.一一 抗恶性肿瘤药的分类抗恶性肿瘤药的分类 根据药物化学结构和来源根据药物化学结构和来源 根据抗肿瘤作用的生化机制根据抗肿瘤作用的生化机制 根据药物作用的周期或时相特异性根据药物作用的周期或时相特异性二、抗肿瘤药的药理作用机制（一）细胞增殖周期的基本概念 细胞从一次分裂结束起到下一次细 胞分裂完成止叫细胞的增殖周期.

2、根据细胞生长繁殖的特点,肿瘤细胞可分为二类细胞群 1.增殖细胞群 不断按指数分裂增殖不断按指数分裂增殖 生长比率（生长比率（growth fraction,GF）增殖增殖cell群群/全部肿瘤全部肿瘤cell 增长迅速的肿瘤,其生长比率(GF)较大,对药物敏感.增长缓慢的肿瘤,其生 长比率(GF)较少,对药物不敏感.2.非增殖细胞群 指的是静止期细胞,无增殖力细胞(已分化细胞)和死亡 细胞等三部分.静止(G0)期细胞:指 暂不增殖的后备细胞,它是肿瘤复发 的根源,对药物不敏感.(二)增殖周期中的细胞分期 在增殖周期细胞群生长繁殖的过程 中,可以发生一系列的生物化学和生 物学的变化.根据这一变化

3、又可将此 期细胞分成为四期:1.DNA合成前期：G1期,这一期为合成 DNA的准备时期.2.DNA合成期：S期,DNA复制的时期3.DNA合成后期：G2期,为有丝分裂 作准备4.丝状分裂期：M期,细胞一分为二（三）抗肿瘤药物的按细胞周期来 分类 1 1 周期非特异性药物周期非特异性药物 对增殖周期各期,甚至对G0期都有作用,这类药物多能与细胞现成的DNA结合,阻碍其功能,其量效曲线呈指数性,其中氮芥,丝裂霉素选择性低,斜度很接近,其它烷化剂,抗菌选择性高,斜度相差较大.这类药物因选择特异性不强,故为周期非特异性药物(1)烷化剂(氮芥、环磷酰、噻替派等)(2)抗生素(丝裂霉素、放射菌素D、博来霉

4、 素)2 周期特异性药物周期特异性药物 能够特异性的杀灭增殖周期中某一期肿瘤细胞的药物,这期细胞的量效曲线特点是:呈渐进线型(1)作用于S期的药物：羟基脲、阿糖 胞苷、甲氨喋呤、巯基嘌呤、溶癌 呤等.(2)作用于M期的药物:长春新碱、长春 碱、秋水仙碱 （四）抗肿瘤作用的生化机制及分类（四）抗肿瘤作用的生化机制及分类1 干扰核酸（干扰核酸（DNA、RNA）生物）生物 合成的药物合成的药物 二氢叶酸还原酶抑制药（抗叶酸制剂）如二氢叶酸还原酶抑制药（抗叶酸制剂）如甲氨蝶呤甲氨蝶呤胸苷酸合成酶抑制药（抗嘧啶药）如氟尿胸苷酸合成酶抑制药（抗嘧啶药）如氟尿嘧啶等嘧啶等嘌呤核苷酸互变抑制药（抗嘌呤药）如巯

5、嘌呤核苷酸互变抑制药（抗嘌呤药）如巯嘌呤等嘌呤等抑制核苷酸还原酶的药，如羟基脲抑制核苷酸还原酶的药，如羟基脲抑制抑制DNA多聚酶的药，如阿糖多聚酶的药，如阿糖胞苷胞苷核苷酸脱氧核苷酸DNARNA（rRNA、mRNA、核蛋白体）蛋白质酶微管柔红霉素、依托泊苷抑制拓扑异构酶II抑制DNA合成放线菌素D嵌入DNA抑制RNA合成长春碱类抑制微管聚合6-巯嘌呤、6-硫鸟嘌呤抑制嘌呤合成抑制核苷酸转变甲氨蝶呤抑制嘌呤合成抑制dTMP合成阿糖胞苷抑制DNA聚合酶抑制RNA功能三尖杉酯碱抑制蛋白质合成L-门冬酰胺酶使门冬酰胺脱氨抑制蛋白质合成5-氟尿嘧啶抑制dTMP合成博来霉素损伤DNA，阻碍修复烷化剂、顺铂

6、、丝裂霉素与DNA交叉联结嘌呤合成嘧啶合成 2 破坏破坏 DNA结构和功能的药物结构和功能的药物 烷化剂（氮芥、环磷酰胺、塞替派）烷化剂（氮芥、环磷酰胺、塞替派）丝裂霉素丝裂霉素C、博来霉素、顺铂、喜树碱、博来霉素、顺铂、喜树碱 3 干扰转录过程和阻止干扰转录过程和阻止RNA的合成药物的合成药物 多种抗癌抗生素，如放线菌素多种抗癌抗生素，如放线菌素D及蒽环类的及蒽环类的 柔红霉素、阿霉素等柔红霉素、阿霉素等 4 影响蛋白质合成的药物影响蛋白质合成的药物 影响纺锤丝的形成和功能（微管蛋白活性影响纺锤丝的形成和功能（微管蛋白活性 抑制剂）抑制剂）长春碱类、鬼臼毒素、紫杉醇长春碱类、鬼臼毒素、紫杉醇

7、 干扰核蛋白体功能的药物干扰核蛋白体功能的药物 如三尖杉酯碱如三尖杉酯碱 影响氨基酸供应的药物影响氨基酸供应的药物 如如L-门冬酰胺酶门冬酰胺酶 5 影响激素平衡抑制肿瘤的药物影响激素平衡抑制肿瘤的药物 肾上腺皮质激素、雄激素肾上腺皮质激素、雄激素、雌激素、雌激素三、耐药性机制 1、天然耐药性 2、获得性耐药（多药耐药）肿瘤细胞有固定的突变率，每次突变都可导致耐药性瘤珠的出现耐药生化机制：1）肿瘤细胞内活性物质减少 2）受体或靶酶改变 3）利用替代代谢途径 4）肿瘤细胞DNA修复增加四、不良反应1、骨髓抑制：是最常见的严重的不良反应，其中无明显抑制作用的有长春新碱、博 莱霉素。2、胃肠道反应：

8、恶心、厌食等3、抑制免疫功能4、皮肤粘膜损伤、脱发5、肝、肾损伤6、其他：环磷酰胺致出血性膀胱炎、膀胱 癌和白血病；阿霉素引起心肌炎 口 恶 呕 腹 白 血 脱 肝 神 出血 药物 腔 细减 小减 损 经 性膀 炎 心 吐 泻 胞少 板少 发 害 毒 胱炎环磷酰胺 +噻替哌 +马利兰 +甲氨喋呤 +巯基嘌呤 +氟尿嘧啶 +阿糖胞苷 +羟基脲 +放线菌素 +博来霉素 +丝裂霉素 +长春碱 +长春新碱 +喜树碱 +各种药物的不良反应各种药物的不良反应 急 急 慢 淋 乳 卵 宫 膀 消 肝 肺 鳞 绒 巴 腺 巢 颈 胱 道 淋 粒 粒 瘤 癌 癌 癌 癌 癌 癌 癌 癌 癌环磷酰胺 +噻替哌 +

9、马利兰 +甲氨喋呤 +巯基嘌呤 +阿糖胞苷 +羟基脲 +放线菌素 +博来霉素 +丝裂霉素 +长春碱 +长春新碱 +喜树碱 +氟尿嘧啶 +五、各种药物主要用途六、联合应用抗肿瘤药物的原则六、联合应用抗肿瘤药物的原则 1.根据细胞增殖动力学规律根据细胞增殖动力学规律 2.考虑抗肿瘤药物的作用机制考虑抗肿瘤药物的作用机制3.考虑药物的毒性考虑药物的毒性 泼尼松、长春新碱、博来霉素的骨髓抑制作用少泼尼松、长春新碱、博来霉素的骨髓抑制作用少4.考虑抗瘤谱考虑抗瘤谱 胃肠道腺癌宜用氟尿嘧啶、噻替派、环磷酰胺、胃肠道腺癌宜用氟尿嘧啶、噻替派、环磷酰胺、丝裂霉素等。鳞癌可用博来霉素、甲氨蝶呤等。丝裂霉素等。鳞

10、癌可用博来霉素、甲氨蝶呤等。肉瘤可用环磷酰胺、顺铂、阿霉素肉瘤可用环磷酰胺、顺铂、阿霉素 5.给药方法给药方法 采用机体能耐受的最大剂量采用机体能耐受的最大剂量常用的抗肿瘤药物常用的抗肿瘤药物 一、干扰核酸生物合成的药物一、干扰核酸生物合成的药物1.甲氨蝶呤（甲氨蝶呤（methotrexate,MTX）又名氨甲）又名氨甲蝶呤，（蝶呤，（amethopterin）抗叶酸药）抗叶酸药 作用特点作用特点 1.与二氢叶酸还原酶结合，使与二氢叶酸还原酶结合，使 5，10-甲撑四甲撑四氢叶酸不足，氢叶酸不足，dTMP合成受阻合成受阻 2.儿童急性白血病和绒毛膜上皮癌儿童急性白血病和绒毛膜上皮癌 不良反应不

11、良反应1.骨髓抑制骨髓抑制 2.口腔及肠道粘膜损害口腔及肠道粘膜损害大剂量后用救援剂：甲酰四氢叶酸大剂量后用救援剂：甲酰四氢叶酸 5-氟尿嘧啶氟尿嘧啶（5-fluorouracil,5-FU）抗嘧啶药）抗嘧啶药 作用特点：作用特点：1.抑制脱氧胸苷酸合成酶，阻止抑制脱氧胸苷酸合成酶，阻止 dUMP甲基化甲基化为为dTMP，抑制，抑制DNA的合成的合成2.转化为转化为5-氟尿嘧啶核苷（氟尿嘧啶核苷（5-FUR），掺入），掺入RNA 中干扰蛋白质合成中干扰蛋白质合成3.多种肿瘤，消化道癌症和乳腺癌疗效好多种肿瘤，消化道癌症和乳腺癌疗效好 不良反应不良反应1.胃肠道反应胃肠道反应2.骨髓抑制、脱发、

12、共济失调等骨髓抑制、脱发、共济失调等6-巯嘌呤（巯嘌呤（6-mercaptopurine,6-MP）作用特点：作用特点：1.在体内转化为硫代肌苷酸，阻止在体内转化为硫代肌苷酸，阻止IMP转变转变为腺苷酸和鸟苷酸，干扰嘌呤代谢为腺苷酸和鸟苷酸，干扰嘌呤代谢2.与抗痛风药别嘌醇合用时应注意减量与抗痛风药别嘌醇合用时应注意减量3.儿童急性淋巴性白血病。起效慢，作维持儿童急性淋巴性白血病。起效慢，作维持药用，大剂量对绒毛上皮癌有一定疗效药用，大剂量对绒毛上皮癌有一定疗效 不良反应不良反应1.胃肠道反应胃肠道反应2.骨髓抑制；骨髓抑制；3.少数病人可出现黄疸和肝功能障碍少数病人可出现黄疸和肝功能障碍羟基

13、脲（羟基脲（hydroxycarbamide,hydroxyurea,HU）作用特点：作用特点：1.1.抑制核苷酸还原酶，阻止胞苷酸转变为脱抑制核苷酸还原酶，阻止胞苷酸转变为脱氧胞苷酸，从而抑制氧胞苷酸，从而抑制DNADNA的合成的合成2.2.可使瘤细胞集中可使瘤细胞集中于于G G1 1期，作为同步化药物期，作为同步化药物以提高肿瘤对化疗或放疗的敏感性。以提高肿瘤对化疗或放疗的敏感性。3.3.慢性粒细胞白血病和黑色素瘤慢性粒细胞白血病和黑色素瘤 不良反应不良反应1.1.骨髓抑制骨髓抑制 2.2.胃肠道反应胃肠道反应阿糖胞苷（阿糖胞苷（cytarabine,AraC）作用特点：作用特点：1.在体

14、内转化为二或三磷酸胞苷，抑制在体内转化为二或三磷酸胞苷，抑制DNA多聚酶的活性而影响多聚酶的活性而影响DNA合成；也合成；也可掺入可掺入DNA中干扰其复制中干扰其复制2.急性粒细胞或单核细胞白血病急性粒细胞或单核细胞白血病 不良反应不良反应1.骨髓抑制骨髓抑制2.胃肠道反应胃肠道反应二、破坏二、破坏DNA结构和功能的药物结构和功能的药物（一）烷化剂（一）烷化剂（alkylating agents）具有活泼的烷化基团具有活泼的烷化基团 与与DNA或蛋白质中的氨基、巯基、羟基和或蛋白质中的氨基、巯基、羟基和磷酸基等起作用，使磷酸基等起作用，使DNA链断裂链断裂 在复制时，使碱基配对错码，造成在复制

15、时，使碱基配对错码，造成DNA结结构和功能的损害构和功能的损害环磷酰胺环磷酰胺（cyclophosphamide,endoxan,cytoxan,CTX）作用特点作用特点 1.在体内生成醛磷酰胺，分解出有强效的磷酰胺在体内生成醛磷酰胺，分解出有强效的磷酰胺氮芥，与氮芥，与DNA发生烷化发生烷化 2.恶性淋巴瘤、急性淋巴细胞白血病、儿童神经恶性淋巴瘤、急性淋巴细胞白血病、儿童神经母细胞瘤母细胞瘤 不良反应不良反应 1.骨髓抑制骨髓抑制 2.胃肠道反应胃肠道反应噻替派（噻替派（TSPA）与细胞内与细胞内DNA的碱基结合的碱基结合 选择性较高，抗瘤谱较广选择性较高，抗瘤谱较广 乳腺癌、卵巢癌、膀胱癌

16、、肝癌乳腺癌、卵巢癌、膀胱癌、肝癌白消安（白消安（busulfan）又名马利兰，磺酸酯类）又名马利兰，磺酸酯类 在体内解离后起烷化作用在体内解离后起烷化作用 慢性粒细胞白血病慢性粒细胞白血病 二、破坏二、破坏DNA的铂类配合物的铂类配合物 顺铂与卡铂顺铂与卡铂 与与DNA上的碱基鸟嘌呤、腺嘌呤和胞嘧上的碱基鸟嘌呤、腺嘌呤和胞嘧啶形成交叉联结啶形成交叉联结 有肾毒性，呕吐、恶心的发生率较高，有肾毒性，呕吐、恶心的发生率较高，还能致听力减退及神经症状还能致听力减退及神经症状（三）抗生素类（三）抗生素类博来霉素（争光霉素，博来霉素（争光霉素，bleomycin,BLM）作用特点作用特点 在在A-T配

17、对处与配对处与DNA结合，引起结合，引起DNA断裂断裂 作用作用于于G2及及M期期 肺及鳞癌分布较多肺及鳞癌分布较多 鳞状上皮癌（头颈、口腔、食管等）鳞状上皮癌（头颈、口腔、食管等）不良反应不良反应1.肺纤维化，与剂量有关肺纤维化，与剂量有关2.过敏性休克样反应过敏性休克样反应丝裂霉素丝裂霉素C（mitomycin C,MMC）具有烷化作用具有烷化作用 抗瘤谱广抗瘤谱广:慢性粒细胞白血病、恶性淋巴瘤慢性粒细胞白血病、恶性淋巴瘤 不良反应不良反应1.1.骨髓抑制骨髓抑制2.2.胃肠道反应胃肠道反应四、四、DNA拓扑异构酶抑制剂拓扑异构酶抑制剂 喜树碱类喜树碱类 干扰干扰DNA拓扑异构酶拓扑异构酶

18、I 作用与作用与S期，延缓期，延缓G2向向M期的转变期的转变三、嵌入三、嵌入DNA干扰转录干扰转录RNA的药物的药物 放线菌素放线菌素D（dactinomycin,DACT更生霉素更生霉素)嵌入嵌入DNA链中相邻的链中相邻的G-C碱基对之间，与碱基对之间，与DNA结合成复合体，阻碍结合成复合体，阻碍RNA多聚酶功能，多聚酶功能，阻止阻止mRNA合成合成 柔红霉素（柔红霉素（daunorubicin,DNR）阿霉素阿霉素（doxorubicin,adriamycin,ADM）普卡霉素（普卡霉素（plicamycin；光辉霉素，；光辉霉素，mithramycin）四、干扰蛋白质合成的药物四、干扰蛋

19、白质合成的药物1.长春碱类长春碱类 长春碱（长春碱（vinblastin,VLB）及长春新碱）及长春新碱（vincristin,VCR）与纺锤丝微管蛋白结合，影响微管装配和纺与纺锤丝微管蛋白结合，影响微管装配和纺锤丝形成锤丝形成 作用于作用于M期期 急性白血病、何杰金病及绒毛膜上皮癌急性白血病、何杰金病及绒毛膜上皮癌 2.鬼臼毒素类鬼臼毒素类鬼臼毒素鬼臼毒素 微管蛋白相结合而破坏纺锤丝的形成微管蛋白相结合而破坏纺锤丝的形成依托泊苷（鬼臼乙叉甙，足草乙甙，依托泊苷（鬼臼乙叉甙，足草乙甙，etoposid,vepesid,VP16）/替尼泊苷替尼泊苷 干扰干扰DNA拓朴异构酶，阻止拓朴异构酶，阻止

20、DNA复制复制 3.紫杉醇紫杉醇 促进微管蛋白聚合抑制其解聚促进微管蛋白聚合抑制其解聚三尖杉酯碱（三尖杉酯碱（harringtonine）抑制蛋白质合成的起步阶段，使核蛋白体分抑制蛋白质合成的起步阶段，使核蛋白体分解，释出新生肽链解，释出新生肽链 周期非特异性药物周期非特异性药物 L-门冬酰胺酶门冬酰胺酶 水解血清门冬酰胺，使肿瘤细胞缺乏门冬酰水解血清门冬酰胺，使肿瘤细胞缺乏门冬酰胺供应，生长受抑胺供应，生长受抑 胃肠道反应及精神症状胃肠道反应及精神症状 激素类激素类 肾上腺皮质激素肾上腺皮质激素 抑制淋巴组织，使淋巴细胞溶解抑制淋巴组织，使淋巴细胞溶解 急性淋巴细胞白血病及恶性淋巴瘤效好急性

21、淋巴细胞白血病及恶性淋巴瘤效好 常用有泼尼松、泼尼松龙、氟美松等常用有泼尼松、泼尼松龙、氟美松等 雌激素雌激素 抑制下丘脑及垂体，减低促间质细胞激素的抑制下丘脑及垂体，减低促间质细胞激素的分泌，从而减少睾丸间质细胞分泌睾丸酮；分泌，从而减少睾丸间质细胞分泌睾丸酮；减少肾上腺皮质分泌雄激素减少肾上腺皮质分泌雄激素 前列腺瘤治疗前列腺瘤治疗 雄激素雄激素 晚期乳癌晚期乳癌,有骨转移者效佳有骨转移者效佳 他莫西芬（他莫西芬（tamoxifen）拮抗雌激素拮抗雌激素 治疗晚期乳癌治疗晚期乳癌 抗菌药物的抗菌药物的 合理应用合理应用抗菌药的应用原则抗菌药的应用原则1.1.根据致病菌和药物的特点选用抗菌药

22、根据致病菌和药物的特点选用抗菌药 每一种抗菌药物各有不同抗菌谱与适每一种抗菌药物各有不同抗菌谱与适 应证。此外，还应根据病人全身情况，应证。此外，还应根据病人全身情况，肝、肾功能，感染部位，药物代谢动肝、肾功能，感染部位，药物代谢动力学特点，细菌产生耐药性的可能性、力学特点，细菌产生耐药性的可能性、不良反应和价格等方面因素综合考虑。不良反应和价格等方面因素综合考虑。2.2.药物的预防性应用药物的预防性应用 对此均应严格掌握适应证，仅用于经对此均应严格掌握适应证，仅用于经临床实践证明确有效的少数情况。临床实践证明确有效的少数情况。3.3.抗菌药的联合应用抗菌药的联合应用 优点：优点：发挥药物的协

23、同抗菌作用以发挥药物的协同抗菌作用以提高疗效；提高疗效；延迟或减少耐药菌的出延迟或减少耐药菌的出现；现；对混合感染或不能作细菌学诊对混合感染或不能作细菌学诊断的病例，联合用药可扩大抗菌范围；断的病例，联合用药可扩大抗菌范围；联合用药可减少个别药剂量，从而联合用药可减少个别药剂量，从而减少毒副反应。减少毒副反应。联合用药的指征：联合用药的指征：病因未明的严重感病因未明的严重感染；染；单一抗菌药物不能控制的严重或单一抗菌药物不能控制的严重或混合感染，如肠穿孔后腹膜炎、感染性混合感染，如肠穿孔后腹膜炎、感染性心内膜炎、败血症；心内膜炎、败血症；细菌感染的脑膜细菌感染的脑膜炎和骨髓炎炎和骨髓炎长期用药

24、细菌有可能产生长期用药细菌有可能产生耐药者，如结核、慢性尿路感染等；耐药者，如结核、慢性尿路感染等；用以减少药物毒性反应，如两性霉素用以减少药物毒性反应，如两性霉素B和氟胞嘧啶合用治疗深部真菌，前者用和氟胞嘧啶合用治疗深部真菌，前者用量可减少，从而减少毒性反应；量可减少，从而减少毒性反应；临床临床感染一般用二药联用即可，常不必要三感染一般用二药联用即可，常不必要三药联用或四药联用。药联用或四药联用。抗菌药物依其作用性质可分为四大类：抗菌药物依其作用性质可分为四大类：类为繁殖期杀菌，如青霉素类、头孢类为繁殖期杀菌，如青霉素类、头孢菌素类等；菌素类等；类为静止期杀菌，如氨基类为静止期杀菌，如氨基甙

25、类、多粘菌素等，它们对静止期、繁甙类、多粘菌素等，它们对静止期、繁殖期细菌均有杀灭作用；殖期细菌均有杀灭作用；类为速效抑类为速效抑菌，如四环素类、氯霉素类与大环内酯菌，如四环素类、氯霉素类与大环内酯类、类、类为慢效抑菌剂，如磺胺类等。类为慢效抑菌剂，如磺胺类等。联合用药可获得协同（联合用药可获得协同（+）、拮抗）、拮抗（+）、相加（、相加（+）、无关或）、无关或相加（相加（+）四种效果。）四种效果。4.4.防止药物的不合理应用防止药物的不合理应用（1 1）病毒感染）病毒感染（2 2）病因或发热原因不明）病因或发热原因不明（3 3）局部应用）局部应用 杆菌肽、磺胺米隆和磺胺嘧啶银杆菌肽、磺胺米隆

26、和磺胺嘧啶银（4 4）剂量）剂量（5 5）常规性使用广谱抗菌药或新上市）常规性使用广谱抗菌药或新上市的药物的药物 5.5.其他因素与抗菌药的应用其他因素与抗菌药的应用（1 1）肾功能减退）肾功能减退 肾功能减退时，避免使用主要经肾排泄且对肾功能减退时，避免使用主要经肾排泄且对肾有毒的药物，如两性霉素肾有毒的药物，如两性霉素B B、万古霉素及氨基、万古霉素及氨基苷类等。苷类等。（2 2）肝功能减退）肝功能减退 避免或慎用氯霉素、林可霉素、红霉素、利避免或慎用氯霉素、林可霉素、红霉素、利福平、四环素类等。福平、四环素类等。（3 3）新生儿禁用氯霉素和磺胺类药物，以免造成）新生儿禁用氯霉素和磺胺类药物，以免造成灰婴综合征、溶血、核黄疸；灰婴综合征、溶血、核黄疸；儿童应避免使用对儿童应避免使用对生长发育有影响的四环素、氟喹诺酮类；孕妇应生长发育有影响的四环素、氟喹诺酮类；孕妇应禁用四环素类、氯霉素、依托红霉素、氨基糖苷禁用四环素类、氯霉素、依托红霉素、氨基糖苷类、氟喹诺酮类、磺胺类类、氟喹诺酮类、磺胺类 总结1 熟悉抗恶性肿瘤药物的作用机制和药物分类2 熟悉细胞增殖动力学3了解抗恶性肿瘤用药原则4 掌握常用抗恶性肿瘤药的作用、用途和主要不良反应5 熟悉抗菌药物的正确选用。思考题 何为周期特异性药？何为周期非特异性药？抗肿瘤药有哪些不良反应？哪些抗肿瘤药抑制骨髓的作用弱？