药剂学第十八章--制剂新技术(第4节微球、纳米粒的制备技术)课件.ppt

1、2023-1-14药剂学2微球是药物溶解（或分散于）高分微球是药物溶解（或分散于）高分子材料骨架中所制成的球形（或类子材料骨架中所制成的球形（或类球形）实体，其粒径大小因使用的球形）实体，其粒径大小因使用的目的而异，通常的范围是目的而异，通常的范围是12501250 m m。目前已有：黄体酮微球（植入剂）、目前已有：黄体酮微球（植入剂）、丙氨瑞林微球（长效肌肉注射剂）、丙氨瑞林微球（长效肌肉注射剂）、阿昔洛韦微球（口服）等。阿昔洛韦微球（口服）等。一、微球一、微球(Microspheres)(Microspheres)2023-1-14药剂学3(一)制备微球的常用材料v常用的天然高分子材料有：

2、明胶、常用的天然高分子材料有：明胶、白蛋白、淀粉、葡聚糖、壳聚糖、白蛋白、淀粉、葡聚糖、壳聚糖、海藻酸及其盐类等海藻酸及其盐类等。v例如白蛋白：采用加热交联固化法例如白蛋白：采用加热交联固化法制备白蛋白微球时，随着温度升高制备白蛋白微球时，随着温度升高和时间延长，降解时间延长。如最和时间延长，降解时间延长。如最长的降解时间可达长的降解时间可达6 6个月（个月（180180加加热热18h18h以上）。以上）。2023-1-14药剂学4v常用的合成常用的合成/半合成材料有：聚酯类半合成材料有：聚酯类(聚聚乳酸、丙交酯乙交酯共聚物、聚乳酸、丙交酯乙交酯共聚物、聚3-3-羟基羟基丁酸酯等丁酸酯等)、聚

3、丙烯酸树脂类、聚酰胺、聚丙烯酸树脂类、聚酰胺、乙基纤维素、纤维醋法酯乙基纤维素、纤维醋法酯(CAP)(CAP)等。等。v这些聚合物都表现出一定的降解、溶蚀的特性，这些聚合物都表现出一定的降解、溶蚀的特性，降解是指聚合物断键、分子量减小直至成为单体，降解是指聚合物断键、分子量减小直至成为单体，溶蚀是指分解的小分子脱离聚合物。溶蚀是指分解的小分子脱离聚合物。v聚酯类属于生物可降解材料，其降解特性与释药聚酯类属于生物可降解材料，其降解特性与释药性能有十分密切的关系。某些聚酯类材料的生物性能有十分密切的关系。某些聚酯类材料的生物降解时间如下：聚乳酸（降解时间如下：聚乳酸（12161216个月）、聚乙交

4、酯个月）、聚乙交酯（2424个月）、乙交酯与丙交酯共聚物的重量比为个月）、乙交酯与丙交酯共聚物的重量比为50:5050:50（2 2个月）、个月）、85:1585:15（5 5个月）。个月）。2023-1-14药剂学5(二二)药物在微球中的分散状态药物在微球中的分散状态v通常药物有三种分散状态：通常药物有三种分散状态：溶解在微球内部溶解在微球内部镶嵌在微球内部（以结晶状态）镶嵌在微球内部（以结晶状态）吸附或镶嵌在微球表面吸附或镶嵌在微球表面(三三)成球技术成球技术（微球的制备工艺）微球的制备工艺）1.1.乳化交联法乳化交联法 本法是本法是先将含有药物和天然高分子材先将含有药物和天然高分子材料（

5、如明胶、白蛋白等）的水相与含料（如明胶、白蛋白等）的水相与含有乳化剂的油相乳化成有乳化剂的油相乳化成W/OW/O型（或型（或O/WO/W）型乳状液，然后加入甲醛等化学交联型乳状液，然后加入甲醛等化学交联剂，使高分子材料发生胺剂，使高分子材料发生胺-醛缩合（或醛缩合（或醇醇-醛缩合）反应，即可得到粉末状的醛缩合）反应，即可得到粉末状的微球（亦可加热使白蛋白变性而交联微球（亦可加热使白蛋白变性而交联固化之）。固化之）。乳化乳化交联法的制备工艺流程交联法的制备工艺流程（胺（胺-醛缩合反应）醛缩合反应）含有胺基含有胺基胺胺-醛缩合反醛缩合反应应乳化乳化交联法的制备工艺流程交联法的制备工艺流程（醇（醇-

6、醛缩合反应）醛缩合反应）醇醇-醛缩合反醛缩合反应应2023-1-14药剂学92.液中干燥法 本法是将药物与聚酯材本法是将药物与聚酯材料料(或其它高分子）组成的或其它高分子）组成的有机相与含乳化剂的水相进有机相与含乳化剂的水相进行乳化，制成行乳化，制成O/WO/W型乳状液，型乳状液，然后加水萃取然后加水萃取(亦可同时加亦可同时加热挥发热挥发)除去有机相，即得除去有机相，即得微球。微球。2023-1-14药剂学10液中干燥法的液中干燥法的制备工艺流程制备工艺流程（聚酯微球）3.喷雾干燥法 在以压缩空气为动力，在以压缩空气为动力，将药物和高分子材料的溶将药物和高分子材料的溶液（或混悬液）喷雾到干液（

7、或混悬液）喷雾到干燥室内，快速上升的热空燥室内，快速上升的热空气流使雾滴中的水分快速气流使雾滴中的水分快速蒸发，即得微球蒸发，即得微球。喷雾喷雾干燥法的干燥法的制备工艺流程制备工艺流程（磷酸地塞米松微球）磷酸地塞米松微球）(四四)影响微球质量的因素影响微球质量的因素 1.成球方法的影响 2.溶剂的影响 3.药物性质的影响 4.材料的影响 5.药物与材料配比的影响 6.表面活性剂的影响 7.搅拌速率的影响 8.其它因素的影响(五)微球的质量要求 1.1.外观形态、粒径及其分布外观形态、粒径及其分布 2.2.有机溶剂的限度检查有机溶剂的限度检查 3.3.载药量的检查载药量的检查 4.4.突释效应的

8、检查突释效应的检查 药物与纳米粒载体结合后，可隐藏药药物与纳米粒载体结合后，可隐藏药物本身的理化特性，其体内分布过程物本身的理化特性，其体内分布过程转而依赖于载体的特殊理化特性，因转而依赖于载体的特殊理化特性，因此，纳米粒对肝、脾或骨髓等网状内此，纳米粒对肝、脾或骨髓等网状内皮系统丰富的部位具有被动性的靶向皮系统丰富的部位具有被动性的靶向性；性；经过一些特殊的包衣技术处理（或结经过一些特殊的包衣技术处理（或结合直径为合直径为1020nm1020nm顺磁性四氧化三铁顺磁性四氧化三铁颗粒后）也会产生主动靶向作用。颗粒后）也会产生主动靶向作用。2023-1-14药剂学17 纳米粒的应用纳米粒的应用

9、提高治疗癌症的药效，纳米粒提高治疗癌症的药效，纳米粒直径小于直径小于100nm100nm，能够达到肝薄壁，能够达到肝薄壁细胞组织，能从肿瘤有隙漏的内细胞组织，能从肿瘤有隙漏的内皮组织血管中逸出而滞留在肿瘤皮组织血管中逸出而滞留在肿瘤内，肿瘤的血管壁对纳米粒有生内，肿瘤的血管壁对纳米粒有生物粘附性；物粘附性；提高抗生素、抗真菌、抗病毒提高抗生素、抗真菌、抗病毒药治疗细胞内细菌感染的效果；药治疗细胞内细菌感染的效果；2023-1-14药剂学18 作为口服制剂，纳米粒载体可以防止多肽、疫苗类和一些药物在消化道的失活，提高生物利用度。作为粘膜给药的载体，如一般滴眼剂消除半衰期仅13min，纳米粒滴眼剂

10、会粘附在结膜和角膜上,可大大延长作用时间；纳米粒还可制成鼻粘膜、经皮吸收（作为微贮库在角质层贮藏）等各种给药途径的制剂，达到延长或提高药效的目的。2023-1-14药剂学19(一)一般纳米粒的制备方法 1.乳化聚合法乳化聚合法 乳化聚合法仍然是目前制备纳米粒的乳化聚合法仍然是目前制备纳米粒的最主要方法之一最主要方法之一(因为不使用有机溶因为不使用有机溶剂剂)。将将生物可降解的生物可降解的氰基丙烯酸烷烃酯的氰基丙烯酸烷烃酯的单体（如单体（如BCABCA）分散于含有乳化剂的酸）分散于含有乳化剂的酸性水相中，缓缓调节性水相中，缓缓调节pHpH，BCABCA单体遇到单体遇到OHOH时会发生自动的聚合反

11、应（或在聚时会发生自动的聚合反应（或在聚合引发剂、高能辐射的作用下发生聚合引发剂、高能辐射的作用下发生聚合反应），从而制得纳米粒。合反应），从而制得纳米粒。凝聚法的工艺流程凝聚法的工艺流程2.2.凝聚法凝聚法 天然高分子材料可由化学交联法、加热变性法、盐析脱水法而凝聚成纳米粒，故可总称为凝聚法。3.3.液中干燥法液中干燥法 与前述的微球制备方法基本相同。与前述的微球制备方法基本相同。液中干燥法的工艺流程液中干燥法的工艺流程2023-1-14药剂学23（二）固体脂质纳米粒的制备方法 固体脂质纳米粒（Solid Lipid Nanoparticles，SLN）系指以生物相容的高熔点脂质为骨架材料制

12、成的纳米粒。SLN是近几年刚刚发展起来的较有前途的新型给药载体系统。由于骨架材料在室温是固体，所以SLN既具有聚合物纳米粒的物理稳定性高、药物泄漏少、缓释性好的特点，又兼有脂质体毒性低、易于大规模生产的优点。2023-1-14药剂学241.1.熔融熔融-匀化法匀化法(melt-homogenization)(melt-homogenization)它是制备它是制备SLNSLN的经典方法，即将熔的经典方法，即将熔融的高熔点脂质、磷脂和表面活性融的高熔点脂质、磷脂和表面活性剂剂在在7070以上进行高压匀化，以上进行高压匀化，冷却冷却后即可得到粒径小后即可得到粒径小(约约300nm)300nm)、分

13、、分布窄的纳米粒（亦可用高速搅拌器布窄的纳米粒（亦可用高速搅拌器得得650nm650nm左右的纳米粒）。左右的纳米粒）。2.冷却-匀化法(cold-homogenization)是将药物与高熔点脂质混合熔融并是将药物与高熔点脂质混合熔融并冷却后，冷却后，与液氮或干冰一起研磨，然后与液氮或干冰一起研磨，然后与表面活性剂溶液在低于脂质熔点与表面活性剂溶液在低于脂质熔点510510的温度下进行多次高压匀化，的温度下进行多次高压匀化，即即可得到粒径稍大的纳米粒，但适用于对可得到粒径稍大的纳米粒，但适用于对热不稳定的药物。热不稳定的药物。3.微乳法(microemulsion)在熔融的高熔点脂质中加入磷

14、脂、助在熔融的高熔点脂质中加入磷脂、助乳化剂与水制成微乳，再将其倒入冰乳化剂与水制成微乳，再将其倒入冰水中冷却即得。本法的关键是选用恰水中冷却即得。本法的关键是选用恰当的助乳化剂：助乳化剂应为药用短当的助乳化剂：助乳化剂应为药用短链醇或非离子型表面活性剂链醇或非离子型表面活性剂(其分子长其分子长度约为乳化剂分子长度的一半度约为乳化剂分子长度的一半)。2023-1-14药剂学27(三三)磁性纳米粒的制备方法磁性纳米粒的制备方法 第一步先用共沉淀反应制备磁流体：第一步先用共沉淀反应制备磁流体：取取FeClFeCl3 3和和FeClFeCl2 2分别溶于适量水中，过滤，分别溶于适量水中，过滤，滤液加

15、水稀释并加入适量分散剂后，超声振滤液加水稀释并加入适量分散剂后，超声振荡（同时以荡（同时以1500 r/min1500 r/min搅拌），在搅拌），在4040下以下以5ml/min5ml/min的速度滴加适量的速度滴加适量NaOHNaOH（6mol/L6mol/L），并，并在反应结束后在反应结束后4040保温保温30min30min。将所得混悬液置于磁铁上，使磁性氧化铁粒将所得混悬液置于磁铁上，使磁性氧化铁粒子沉降，弃去上清液后，再加适量分散剂后子沉降，弃去上清液后，再加适量分散剂后超声处理超声处理20min20min，最后过，最后过1 1 m m筛，所得黑色胶筛，所得黑色胶体即为磁流体。体即

16、为磁流体。2023-1-14药剂学28第二步制备含药磁性纳米粒第二步制备含药磁性纳米粒（以放线菌素（以放线菌素D为例）为例）：在在1%葡萄糖和枸橼酸水溶液（葡萄糖和枸橼酸水溶液（100ml）中加入）中加入0.7g磁流体微粒，超声磁流体微粒，超声15min，用垂熔漏斗，用垂熔漏斗(孔孔径径915 m)滤去聚结的磁流体，加入滤去聚结的磁流体，加入3H-放线菌放线菌素素D（2ml）和）和14C-氰基丙烯酸异丁酯单体氰基丙烯酸异丁酯单体（1.5ml），超声），超声3h后，以后，以1ml/min流速通过置流速通过置于磁场中的泵循环管道系统；移去外面磁铁后，于磁场中的泵循环管道系统；移去外面磁铁后，用含用

17、含0.7%NaCl、0.2%CaCl2 2H2O的水溶液的水溶液 100ml洗净管道内的混合物，再经超声并用垂洗净管道内的混合物，再经超声并用垂熔漏斗滤去聚结物后，即得到粒径约熔漏斗滤去聚结物后，即得到粒径约220nm的的放线菌素放线菌素D聚氰基丙烯酸异丁酯磁性纳米球。聚氰基丙烯酸异丁酯磁性纳米球。2023-1-14药剂学29(四)影响纳米粒的包封率、收率及载药量的因素 1.制备工艺和附加剂的影响制备工艺和附加剂的影响 2.纳米粒表面电性的影响纳米粒表面电性的影响 3.介质介质pH值和离子强度的影响值和离子强度的影响 (六六)纳米粒的质量评价纳米粒的质量评价 1.1.粒子形态和粒径分布检查粒子形态和粒径分布检查 2.2.再分散性检查再分散性检查3.3.包封率与泄漏率检查包封率与泄漏率检查4.4.突释效应检查突释效应检查5.5.有机溶剂的限度检查有机溶剂的限度检查(五)纳米粒的稳定性考察 1.灭菌 2.贮藏 3.冷冻干燥