第十六章新技术与新剂型课件.ppt

1、第三十六章 制剂新技术平凉医专中药教研室第二节 微囊化技术?微囊：天然的或合成的高分子材料(囊材)将固体或液体药物（囊心物）包裹而成的封闭微小实体。微囊应用?散剂?口服混悬剂?胶囊剂?片剂?注射剂?医疗诊断、实验模型的建立?工业和日用品行业中微囊化的优点1、掩盖不良气味及口味：大蒜素微囊胶囊剂、单萜烃微囊片、氯霉素微囊片2、提高稳定性：阿司匹林、挥发油类、复方维生素 A片3、防止胃内失活、减少胃肠刺激：红霉素、胰岛素等易在胃内失活，KCl、吲哚美辛等刺激胃易引起溃疡。4、液态药物固态化：油类、香料、脂溶性维生素、牡荆油微囊片微囊化的优点（续）5、减少配伍变化：阿司匹林+扑尔敏分别包囊6、缓、控

2、释或长效作用:慢心律微囊骨架片、复方甲地孕酮微囊注射液醋酸亮丙瑞林微囊注射液、亮菌甲素微囊注射液7、靶向8、活细胞和生物活性物质包囊药物微囊化技术的进展微囊化技术发展阶段：第一代：80年代以前，粒径年代以前，粒径5m-2000m第二代：80年代左右，粒径1-250m，用在药，用在药物缓控释的给药系统里边。第三代：纳米级粒子靶向制剂。粒径小于第三代：纳米级粒子靶向制剂。粒径小于1m，1-1000nm，主要用于纳米囊。囊心物与囊材?囊心物?主药：固体或液体附加剂（稳定剂，稀释剂，促进剂)?囊材?性质稳定，有适宜的释药速度无毒无刺激，能与药物配伍有一定的强度及可塑性，能完全包封囊心物具有符合要求的粘

3、度，渗透性，亲水性，溶解性等特性。囊材的分类?天然高分子囊材:?明胶、阿拉伯胶、海藻酸盐、壳聚糖等，最常用的囊材，稳定、无毒、成膜性好。?半合成高分子囊材:?CMC-Na、EC、CAP、MC、HPMC?合成高分子囊材:?生物不降解：Eudragit，PVA生物可降解：PLGA、PLA天然高分子囊材1.明胶：?酸性明胶：pH3.86，等电点79?碱性明胶：pH57.4，等电点4.75?用法：单独使用或混合使用，用量 20100g/L2.阿拉伯胶：与明胶、白蛋白合用，用量20100g/L3.海藻酸钠组成：多糖类阴离子化合物性质：溶于水，不溶于乙醇等有机溶剂用法：aCaCl2固化法b与甲壳素或聚赖氨

4、酸混合使用4.壳聚糖 组成：甲壳素脱乙酰化后制得的一种天然聚阳离子多糖 性质：溶于酸或酸性水溶液，无毒、无抗原性，具有优良的生物降解性和成膜性在体内可溶胀成水凝胶。半合成高分子囊1.羧甲基纤维素钠(CMC-Na)：阴离子高分子电解质常与明胶配合使用：15g/L的CMC-Na:30g/L明胶=2:12.醋酸纤维素酞酸酯(CAP)：溶于pH6的水溶液单独使用(30g/L)或与明胶合用半合成高分子囊(续)3.乙基纤维素(EC)：不溶于水、甘油、丙二醇，溶于有机溶剂单独使用：溶剂-非溶剂法、改变温度法等4.甲基纤维素(MC)：单用或与明胶、CMC-Na、PVP合用5.羟丙基甲基纤维素(HPMC)：溶于

5、冷水，有表面张力合成高分子材料?非生物降解类：聚酰胺、硅橡胶、PVA、聚丙烯酸树脂生物降解类：聚碳酯、聚氨基酸、聚乳酸、丙交酯乙交酯共聚物、聚乳酸-聚乙二醇嵌段共聚物（PLA-PEG）?囊材选用原则常用天然或半合成高分子材料，但注射或植入时，应选用可生物降解材料?更为适宜微囊的制备微囊的制备单凝聚法复凝聚法物理化学法（相分离法）溶剂-非溶剂法改变温度法液中干燥法喷雾干燥法喷雾凝结法物理机械法空气悬浮法多孔离心法锅包衣法化学法：界面缩聚法、辐射交联法 物理化学法:相分离法(Phase separation)相分离工艺现已成为药物微囊化的主要工艺之一。微囊化步骤：微囊化步骤：单凝聚法单凝聚法在高分

6、子囊材溶液中加入凝聚剂以降低高分子材料的溶解度而凝聚成囊的方法。?基本原理：凝聚剂作用、凝聚条件的可逆性、固化作用?凝聚剂：a.强亲水性非电解质：乙醇、丙酮b.强亲水性电解质：硫酸钠、硫酸铵固体（或液体）药物3%5%明胶溶液工艺流程?(2)混悬液或乳状液50凝聚囊加稀释液10%HAC液调pH3.53.8加60%Na2SO4溶液沉降囊20%NaOH调pH895以下37%甲醛微囊水洗至无甲醛固化囊制剂微球(microspheres)?定义：药物溶解或分散在高分子材料基质中，形成基质骨架的球形或类球形实体。粒径：1?250m一般制备成混悬剂供注射或口服用国内产品为：肌内注射用丙氨瑞林微球植入用黄体酮

7、微球口服用阿昔洛韦微球布洛芬微球药物制成微球后主要特点：1.缓释长效；2.靶向作用?盐酸川芎嗪明胶微球 4500倍微球的制备一、材料：与微囊基本相同?蛋白类：明胶、白蛋白等?糖类：琼脂糖、淀粉、葡聚糖、壳聚糖等?合成聚酯类：聚乳酸、丙交酯乙交酯共聚物等二、制备工艺?多于微囊剂工艺相似微球制备举例明胶微球的制备?将含药明胶溶液制成乳状液，再交联固化成球。?将空白明胶微球加到药物溶液中，使药物浸入微球中，称为两步法。第三节 固体分散技术通常是难溶性，也可以是水溶性药物固体分散技术是将药物高度分散在另一种固体载体中的技术。水溶性、难溶性、肠溶性水溶性、难溶性、肠溶性分子、胶态、微晶无定形状态固体分散

8、体固体分散体药物药物加工加工颗粒颗粒片剂片剂胶囊胶囊固体分散体的用途?提高难溶性药物的溶解度和溶解速率，增加药物的生物利用度。阻止药物释放，达到缓释或控释目的。提高药物的选择性，减少药物的副作用，制成新剂型。提高药物的稳定性。?双炔失碳酯：聚维酮（PVP）的比例?，溶出速度?，比原药增大了38倍。5050454520分分钟钟的的溶溶出出度度40403535303025252020151510105 50 01 1：1 11 1：3 31 1：8 8ADADPVPPVP速度速度?尼莫地平：难溶性药物，37水中溶解度4.6 g/mL。溶剂熔融法制备成PEG6000固体分散体80溶70出度60504

9、03020100生70物利60用50度40302010080固体分散体片剂固体分散体片剂载体材料具备的条件：(1)安全：无毒、无致癌。(2)有效：使药物达到最佳的分散效果。(3)稳定：不与药物反应，不影响药物的稳定性、测定。(4)经济:价廉，易得。水溶性常常用用载载体体材材料料聚乙二醇类(PEG)聚维酮类(PVP)表面活性剂类有机酸类纤维素(EC)难溶性聚丙烯酸树脂类纤维素类纤维素类(CAP、HPMCP)肠溶性聚丙烯酸树脂类聚丙烯酸树脂类(、号号)固体分散体的制备方法1.熔融法：2.溶剂法：3.溶剂-熔融法：4.溶剂-喷雾：5.研磨法：6.其它：螺旋挤压等1、熔融法、熔融法药物与载体材料混匀加

10、热至熔融在剧烈搅拌下迅速冷却成固体关键：由高温迅速冷却，大量晶核迅速形成，药物高度分散，而非粗晶。熔融法优点：1.1.简单经济2.适用于热稳定药物3.适用于熔点低，不溶于有机溶剂的载体材料，PEG类、枸橼酸、糖类等。缺点：药物可能发生分解和挥发。2、溶剂法、溶剂法药物与载体材料共同溶于有机溶剂蒸去有机溶剂，使药物与载体材料同时析出共沉淀固体分散体溶剂法?PVP、半乳糖、甘露糖、胆酸可选用多种有机溶剂，常用氯仿、无水乙醇、95乙醇、丙酮等?优点：适用于对热不稳定或易挥发的药物?缺点：有机溶剂的用量较大，成本高3、溶剂、溶剂熔融法熔融法药物溶液药物溶液(固体分散体中总量固体分散体中总量 10%，g

11、/g）直接加入熔融载体中（搅拌均匀）直接加入熔融载体中（搅拌均匀）冷却固化冷却固化溶剂熔融法溶剂熔融法?适用于液体药物，剂量小于50mg 的药物凡适用于熔融法的载体均可采用?药物溶液在体系中不得超过10，否则难以形成脆而易碎的固体药剂学384、溶剂喷雾（冷冻）干燥法、溶剂喷雾（冷冻）干燥法药物与载体共溶于溶剂中喷雾或冷冻干燥除尽溶剂固体分散体药剂学39溶剂喷雾（冷冻）干燥法?可连续生产可连续生产适合于大生产适合于大生产适用于易分解或氧化药物污染少，含水量低（0.5)载体材料为PVP类,PEG类,-CYD,纤维素类,乳糖,丙烯酸树脂类,甘露醇40药剂学研磨法?药物与大量载体混合，强力持久研磨，在固体状态下药物与载体形成氢键结合的固体分散体?常用载体材料：微晶纤维素，乳糖，PVP，PEG等药剂学41