医学精品课件：09.慢性粒细胞白血病.ppt

1、慢性粒细胞白血病慢性粒细胞白血病(Chronic Myeloid Leukemia,CML)重庆医科大学附属第一医院血液科唐晓琼 慢性粒细胞白血病慢性粒细胞白血病(简称慢粒白血病简称慢粒白血病,CML)是一种造是一种造血干细胞恶性疾病。特征如下血干细胞恶性疾病。特征如下:1 1 病程发展缓慢病程发展缓慢 2 2 脾大显著脾大显著 3 3 外周血粒细胞显著增多，有不成熟粒细胞外周血粒细胞显著增多，有不成熟粒细胞 4 4 有有PhPh标记染色体和标记染色体和(或或)bcr/abl)bcr/abl基因重排基因重排 5 5 大多数患者因急变而死亡大多数患者因急变而死亡 定定 义义 一、各种年龄均可发病

2、：一、各种年龄均可发病：以中年最多见，男性略多于女性以中年最多见，男性略多于女性 二、起病缓慢：二、起病缓慢：早期常无自觉表现早期常无自觉表现 三、代谢亢进表现：三、代谢亢进表现：乏力、低热、多汗或盗汗、体重减轻乏力、低热、多汗或盗汗、体重减轻 四、脾大：四、脾大：巨脾、质地坚实、无压痛、脾梗塞发生时、压巨脾、质地坚实、无压痛、脾梗塞发生时、压 痛明显，并有摩擦音痛明显，并有摩擦音 五、白细胞淤滞症：五、白细胞淤滞症：呼吸窘迫、头晕、言语不清、中枢神呼吸窘迫、头晕、言语不清、中枢神 经系统出血、阴茎异常勃起经系统出血、阴茎异常勃起 六、病程：六、病程：慢性期慢性期1-41-4年年 七、疾病演变

3、：七、疾病演变：慢性期慢性期加速期加速期急变期急变期临床表现临床表现一、血象一、血象 1 1 白细胞白细胞 明显增高，常明显增高，常30109/L 2 2 血涂片血涂片 可见各阶段粒细胞，以中幼、晚幼、杆状可见各阶段粒细胞，以中幼、晚幼、杆状 核粒细胞居多，嗜酸嗜碱性粒细胞增多核粒细胞居多，嗜酸嗜碱性粒细胞增多 3 3 血小板血小板 增多或正常，晚期减少增多或正常，晚期减少 4 4 红细胞红细胞 正常、晚期出现贫血正常、晚期出现贫血 5 5 组化检查组化检查 中性粒细胞碱性磷酸酶中性粒细胞碱性磷酸酶(NAP)活性减低或阴性活性减低或阴性 实验室检查实验室检查二、骨髓象二、骨髓象 1 1 骨髓增

4、生明显至极度活跃，以粒细胞为主。骨髓增生明显至极度活跃，以粒细胞为主。2 2 以中幼、晚幼及杆状核粒细胞明显增多以中幼、晚幼及杆状核粒细胞明显增多 3 3 原始粒细胞原始粒细胞10%4 4 嗜酸嗜碱粒细胞增多嗜酸嗜碱粒细胞增多 5 5 红系细胞相对减少红系细胞相对减少 6 6 巨核细胞正常或增多巨核细胞正常或增多CML骨髓像骨髓像三、细胞遗传学及分子生物学改变三、细胞遗传学及分子生物学改变 1 Ph染色体染色体 Ph染色体，即染色体，即t（9；22）（）（q34；q11），），致致9号染色号染色体长臂上体长臂上C-abl原癌基因易位至原癌基因易位至2222号染色体长臂的断裂点集中区号染色体长臂

5、的断裂点集中区（bcr）形成形成bcr/abl融合基因，编码的融合基因，编码的P210蛋白具有酪氨酸激蛋白具有酪氨酸激酶活性，导致粒细胞转化和增殖。酶活性，导致粒细胞转化和增殖。90%以上的以上的CGL阳性；阳性；PCR检测检测bcr/abl灵敏度可达灵敏度可达1/10，可用于监测微小残留病灶。对诊，可用于监测微小残留病灶。对诊断、鉴别诊断和预后判断均有一定的价值。断、鉴别诊断和预后判断均有一定的价值。2 bcr/abl融合基因融合基因 3 其他染色体异常：其他染色体异常：+8、i(17q)、2Ph、+21等等5Ph染色体形成示意图染色体形成示意图 CMLCML骨髓象（骨髓象（CPCP）：有核

6、细胞增生活跃，中性）：有核细胞增生活跃，中性中幼粒细胞、中性晚幼粒细胞增生为主，嗜酸中幼粒细胞、中性晚幼粒细胞增生为主，嗜酸性粒细胞明显增多性粒细胞明显增多中性粒细胞碱性磷酸酶（中性粒细胞碱性磷酸酶（NAPNAP）染色：阴性）染色：阴性反应反应荧光原位杂交荧光原位杂交FISHFISH检测：检测：BCR/ABLBCR/ABL阳性阳性染色体核型分析：染色体核型分析：PhPh阳性阳性一、诊断依据一、诊断依据 脾大脾大 血液学改变（外周血、骨髓）血液学改变（外周血、骨髓）Ph染色体染色体 诊诊 断断（一）慢粒与类白血病反应的鉴别（一）慢粒与类白血病反应的鉴别 慢慢 粒粒 类白血病反应类白血病反应 原发

7、病原发病 无无 严重感染、恶性肿瘤等严重感染、恶性肿瘤等 WBC 常常50109/L 一般一般 50109/L 嗜酸及嗜碱细胞嗜酸及嗜碱细胞 增多增多 不增多或减少不增多或减少 NAP 弱阳性或阴性弱阳性或阴性 强阳性强阳性 Ph染色体染色体 阳性阳性 阴性阴性二、鉴别诊断二、鉴别诊断（二）骨髓纤维化（二）骨髓纤维化 1 白细胞增高不显著白细胞增高不显著 一般一般10%5 外周血嗜碱性粒细胞外周血嗜碱性粒细胞20%6 出现出现PhPh以外的其他染色体异常以外的其他染色体异常 7 CFU-GM集簇增加，集落减少集簇增加，集落减少 8 对传统的抗慢粒药物治疗无效对传统的抗慢粒药物治疗无效（三）急变

8、期：急变期：多在数月内死亡，预后极差多在数月内死亡，预后极差 1 临床表现与急性白血病相似临床表现与急性白血病相似 2 骨髓中原始粒细胞或原淋、幼淋或原单骨髓中原始粒细胞或原淋、幼淋或原单+幼单幼单 30%3 外周血中原始粒外周血中原始粒+早幼粒细胞早幼粒细胞30%4 骨髓中、原始粒骨髓中、原始粒+早幼粒细胞早幼粒细胞50%5 出现髓外原始细胞浸润出现髓外原始细胞浸润 治治 疗疗 砷剂砷剂脾照射脾照射白硝铵白硝铵羟基脲羟基脲HSCT联合化疗联合化疗干扰素干扰素FDAFDA批准格列卫治疗批准格列卫治疗CMLCML18651980198319991953196419751903格列卫美国上市格列卫

9、美国上市格列卫中国上市格列卫中国上市达希纳中国上市达希纳中国上市姑息治疗姑息治疗治愈性措施治愈性措施（生存获益）（生存获益）2001200220092012施达赛中国上市施达赛中国上市CML 治治 疗疗 的的 进进 程程一、化学治疗一、化学治疗 1 1 羟基脲羟基脲 (Hyhroxy carbamide，Hu):首选首选 常用剂量：常用剂量：3g/d 分二次口服分二次口服 白细胞减至白细胞减至2010/L 剂量减半白细胞减至剂量减半白细胞减至1010/L 小剂量小剂量0.51g/d 维持。维持。优点：副作用较少，起效快，急变率较低优点：副作用较少，起效快，急变率较低 缺点：作用持续较短缺点：作

10、用持续较短 2 2 马利兰：马利兰：4-6mg/d，口服，口服 3 3 靛玉红：靛玉红：中药大青叶、青黛中提取，中药大青叶、青黛中提取，150300mg/d 4 4 联合化疗：联合化疗：如用如用COAP方案方案 5 5 其他治疗方法其他治疗方法 :三尖杉酯碱或三尖杉酯碱或Ara-c99二、生物治疗二、生物治疗 1 1 大剂量干扰素：大剂量干扰素：IFN-a 300-600万万U/d，皮下或肌注，每日，皮下或肌注，每日 或隔日一次，持续数月至或隔日一次，持续数月至2年不等年不等 2 2 酪氨酸激酶抑制剂酪氨酸激酶抑制剂 1 1代：伊马替尼代：伊马替尼 (格列卫格列卫)2 2代：尼洛替尼代：尼洛替

11、尼 (达希纳达希纳)达沙替尼达沙替尼 (施达赛施达赛)IRIS：伊马替尼治疗伊马替尼治疗CML预估预估8 8年年OS为为8585随随 机机 分分 组组 后后 的的 月月 数数预估预估8 8年总生存率为年总生存率为85%85%仅仅考虑考虑CMLCML相关死亡：相关死亡：8 8年总生存率为年总生存率为93%93%存存活活率率（%）CMLCML治疗后存活率治疗后存活率总生存率总生存率Deininger et al.,ASH 2009 Poster presentation 三、造血干细胞移植三、造血干细胞移植 最好选择异基因，是目前最好选择异基因，是目前CML根治的唯一手段。根治的唯一手段。四、慢粒

12、急变期治疗四、慢粒急变期治疗 1 1 按急性白血病化学治疗，效果较差按急性白血病化学治疗，效果较差 2 2 格列卫格列卫CML慢性期一般治疗TKIIM耐药allo-HSCT新型TKI化学治疗羟基脲、白消安、阿糖胞苷、靛玉红、砷剂等干扰素allo-HSCT进展期TKI回到慢性期allo-HSCT继续服用TKI耐药或无合适供体按AL治疗CML治疗流程图治疗流程图 中位生存期中位生存期 3年左右，加速期年左右，加速期1-2年，年，急变期急变期3-6个月个月 预后不良因素预后不良因素 老年、巨脾、白细胞数过高、血小板过高或低、老年、巨脾、白细胞数过高、血小板过高或低、Ph以以外异常染色体。外异常染色体。预预 后后