糖皮质激素及在儿童疾病中的应用培训课程课件.ppt

1、糖皮质激素及在儿童疾病中的应用（优选）糖皮质激素及在儿童（优选）糖皮质激素及在儿童疾病中的应用疾病中的应用内内 容容 糖皮质激素的基本知识糖皮质激素的基本知识 分类、结构、作用途径、治疗作用机理分类、结构、作用途径、治疗作用机理 糖皮质激素在儿童疾病中的应用糖皮质激素在儿童疾病中的应用 糖皮质激素在肾脏疾病中的应用糖皮质激素在肾脏疾病中的应用肾上腺皮质激素肾上腺皮质激素盐皮质激素盐皮质激素（mineralocorticoids）球状带 去氧皮质酮（desoxycorticosterone）醛固酮（aldosterone）等 在体内有较强的排钾潴钠作用糖皮质激素糖皮质激素（glucocortic

2、oids）束状带 氢化可的松（hydrocortisone）等 受促肾上腺皮质激素（ACTH）的调节 对糖代谢的作用强，对钠钾作用相对较弱性激素（性激素（sex hormone）网状带 分泌雄激素肾上腺皮质激素肾上腺皮质激素 通常所指的肾上腺皮质激素为 糖、盐皮质激素 不包括性激素 临床常用的肾上腺皮质激素 糖皮质激素人工合成糖皮质激素的分类人工合成糖皮质激素的分类 短效（短效（12h48h48h）地塞米松、倍他米松地塞米松、倍他米松糖皮质激素的分类和特性糖皮质激素的分类和特性药物药物等效等效剂量剂量(mg)作用作用持续持续时间时间(h)血浆血浆半衰期半衰期(m)受体受体亲和力亲和力盐皮质盐皮

3、质激素激素作用作用糖皮质糖皮质激素激素作用作用抗炎抗炎强度强度HPA抑制抑制强度强度时间时间(d)短效短效可的松可的松258-12 3010.80.80.811.25-1.50 氢化可的松氢化可的松208-129010011111.25-1.50中效中效强的松强的松512-366050.84441.25-1.50强的松龙强的松龙512-362002200.84441.25-1.50甲泼尼龙甲泼尼龙412-3618011900.55551.25-1.50长效长效地塞米松地塞米松0.7536-54100-30071003030502.75倍他米松倍他米松0.636-54100-300540030-

4、3525503.25糖皮质激素抗炎作用比较糖皮质激素抗炎作用比较糖皮质激素糖皮质激素受体亲和力受体亲和力抗炎强度抗炎强度等效剂量等效剂量氢化考的松100120强的松545强的松龙22045甲泼尼龙119054倍他米松710250.75地塞米松540250.75 糖皮质激素对糖皮质激素对HPA轴的抑制轴的抑制皮质激素皮质激素对对HPA 轴的轴的 抑制作用抑制作用HPA 轴抑制轴抑制时间时间(d)氢化考的松11.25 1.50强的松41.25 1.50强的松龙41.25 1.50甲泼尼龙51.25 1.50倍他米松503.25地塞米松502.75C6甲基化 迅速起效，短期使用（2周内）糖皮质激素的

5、儿童疾病致的一系列病理变化2、大剂量激素 干扰体液免疫，可能与大剂量激素抑制了B细胞转化成浆细胞的过程，使抗体生成减少有关。FSGS肾病综合征治疗Rhen T,et al.醛固酮（aldosterone）等以最小有效剂量（510mg/2天）维持半年左右厌食，剧烈的恶心，体重减轻，关节痛，肌痛，嗜睡，严重的体位性低血压和心动过速。肾毒性、高血压等不良反应泼尼松1mg/kgd治疗后肾病综合征（2-3月内尿蛋白）糖皮质激素必须加用CTX、环胞A、普乐可复(A)等调节淋巴细胞数量和分布的变化严重的血管神经性水肿、腹痛、消化道出血时使用糖皮质激素是治疗的基础甲泼尼龙对甲泼尼龙对HPA轴的抑制作用弱，服药

6、轴的抑制作用弱，服药24小时后即恢复正常小时后即恢复正常中效激素：甲泼尼龙中效激素：甲泼尼龙长效激素地塞米松长效激素地塞米松等效的地塞米松对等效的地塞米松对HPA轴抑制强烈，且作用时间达轴抑制强烈，且作用时间达4848小时之久小时之久正是由于它的抑制作用，使之成为抑制试验所首选的药物正是由于它的抑制作用，使之成为抑制试验所首选的药物糖皮质激素的基本结构及变异糖皮质激素的基本结构及变异HO1120O3191617OHC=OCH2OH219CH3CH3CH3F糖皮质激素的基本结构特征包括糖皮质激素的基本结构特征包括 1）肾上腺皮质激素肾上腺皮质激素所具有的所具有的C3的羰基、的羰基、4和和17酮醇

7、侧链酮醇侧链2）糖皮质激素独有的）糖皮质激素独有的17-OH和和11-OH C1=C2双键结构：双键结构：-糖皮质激素作用糖皮质激素作用-盐皮质激素作用盐皮质激素作用 加强抗炎活性加强抗炎活性C6甲基化：甲基化：-亲脂性亲脂性,快速到达作用靶位快速到达作用靶位-组织渗透组织渗透,靶器官浓度高靶器官浓度高迅速起效、增加抗炎活性迅速起效、增加抗炎活性C9位氟化：位氟化：-抗炎活性抗炎活性-对对HPA轴的抑制轴的抑制-肌肉毒性肌肉毒性 同时增加疗效和副作用同时增加疗效和副作用HO1120O36191617OHC=OCH2OH219CH3CH3FC11位羟基化：位羟基化：无需经肝脏转化直接起效无需经肝

8、脏转化直接起效CH3甲泼尼龙的分子结构特点及优势甲泼尼龙的分子结构特点及优势HO1120O36191617OHC=OCH2OH219CH3CH3CH3FC1=C2双键增加抗炎活性双键增加抗炎活性 盐皮质激素活性减弱盐皮质激素活性减弱C6 甲基化甲基化 迅速起效迅速起效，糖皮质激素活性增加糖皮质激素活性增加C9 未氟化未氟化 HPA轴抑制弱轴抑制弱 肌肉毒性少肌肉毒性少C11羟基化羟基化 使其无需肝脏转化，使其无需肝脏转化，减轻肝脏负担减轻肝脏负担糖皮质激素作用途径糖皮质激素作用途径 经典基因组效应甾体激素首先与靶细经典基因组效应甾体激素首先与靶细胞核内的甾体激素受体结合，通过调胞核内的甾体激素

9、受体结合，通过调节有关的表达基因而发挥作用，即基节有关的表达基因而发挥作用，即基因效应因效应 经典非基因组效应而近来人们在研究经典非基因组效应而近来人们在研究中发现有的甾体激素的效应表现快速中发现有的甾体激素的效应表现快速而且消失很快，提示其作用发挥在细而且消失很快，提示其作用发挥在细胞膜水平，并不需要经过细胞核的甾胞膜水平，并不需要经过细胞核的甾体激素受体，即其作用为非基因效应体激素受体，即其作用为非基因效应 非经典非基因组效应非经典非基因组效应触发eNOS，抗炎蛋白和NO相关血管扩张大于250mg/日泼尼松等效剂量（静脉）一日或连续几日（不超过5日）如恶心、呕吐、乏力、低血压、休克等，需及

10、时抢救。原发肾病综合征应用激素的注意事项阻碍补体成分附于细胞表面在体内有较强的排钾潴钠作用抑制化学趋化作用：使中性粒、单核和巨噬细胞气道吸入为主，必要时静脉滴注其作用可能与激素的下列机制有关稳定溶酶体膜，阻止或减少蛋白水解酶的释放，减少心肌抑制因子(myocardialdepressant factor，MDF)的形成，避免或减轻了由MDF引起的心肌收缩力下降、内脏血管收缩和网状内皮细胞吞噬功能降低等病理变化，阻断了休克的恶性循环。C9未氟化 HPA轴抑制弱2005;353:1711-23.2、甲强龙冲击，1530mg/kg/d,35天特发性膜性肾病醛固酮（aldosterone）等调节淋巴细

11、胞数量和分布的变化2、甲强龙冲击，1530mg/kg/d,35天等效的地塞米松对HPA轴抑制强烈，且作用时间达48小时之久P2040mg/d,CTX?抑制炎症前基因的转录：白介素 IL-1B,IL-4,IL-5,and IL-8,趋化因子,细胞因子,GM-CSF,肿瘤坏死因子进入到细胞核糖皮质激素的抗炎机理糖皮质激素的抗炎机理基因组效应糖皮质激素-受体复合物核受体糖皮质激素-应答单元调节基因表达生成一系类抗炎物质：脂皮质蛋白1，钙蛋白酶抑制蛋白，白细胞蛋白酶抑制剂，促进糖质新生复合物募集染色体重构的活性物质和辅助蛋白进入到细胞壁糖皮质激素-受体复合物核受体糖皮质激素-应答单元抑制炎症前基因的转

12、录：白介素 IL-1B,IL-4,IL-5,and IL-8,趋化因子,细胞因子,GM-CSF,肿瘤坏死因子炎性转录因子：AP-1;NF-KB抑制炎性基因的表达抗炎因子促进机制（Transactivition）炎症因子抑制机制（Transrepression）非基因组效应糖皮质激素-受体复合物非基因组效应（Non-genomic）激活胞浆内NO合成酶活化触发eNOS，抗炎蛋白和NO相关血管扩张显示快速的淋巴细胞溶解部分糖皮质激素能直接抑制PGE2的发生Rhen T,et al.N Engl J Med.2005;353:1711-23.经典基因组效应经典基因组效应（基因效应）（基因效应）核受体

13、依赖（受体靶细胞核内的甾体激素受体）直接转录调控GRE 间接转录调控NFkB，AP1 转录后水平调控 主要通过受体起作用，小剂量即有效（强的松 剂量1012分子数/L），当达到250mg/d时，受 体即饱和，增加剂量不会增加作用 起效慢，数小时数天 激活 抑制 抑制细胞素细菌病毒自由基紫外线IB激酶 皮质醇糖皮质激素受体细胞素细胞素受体化学趋化蛋白黏附分子膜联蛋白磷脂花生四烯酸 MAPK磷酸酯合成酶I前列腺素炎症白三烯通过糖皮质激素反应单元负反馈实现抑制促肾上腺皮质素释放素 促阿片-黑素细胞皮质素原骨钙素 增值蛋白白细胞介素-1 细胞素细胞因子受体化学趋化蛋白黏附分子胶原酶基质金属蛋白酶 细胞

14、素生长因子分裂素细菌病毒紫外线Jun-N端激酶细胞素激素分裂素内毒素抗原MAPK交互作用激酶酶钙激酶钙调蛋白依赖性激酶II 钙蛋白激酶抑制蛋白次要通路主要通路蛋白磷酸酶炎症转录因子Rhen T,et al.N Engl J Med.2005;353:1711-23.糖皮质激素的基因组效应经典非基因组效应经典非基因组效应（非基因的生化效应）（非基因的生化效应）主要通过膜受体起作用，较大激素剂量下才可产生作用（强的松剂量109分子数/L而106分子数/L），当达到30250mg/d时受体即饱和，增加剂量不会增加作用核受体功能不全和功能低下时糖皮质激素的非基因组效应Rhen T,et al.N En

15、gl J Med.2005;353:1711-23.非经典非基因组效应非经典非基因组效应（非基因受体介导效应）（非基因受体介导效应）非核受体依赖，通过类固醇选择性膜受体介非核受体依赖，通过类固醇选择性膜受体介 导产生作用（强的松剂量导产生作用（强的松剂量104分子数分子数/L）大剂量起效（强的松大剂量起效（强的松200mg/d）起效快，数秒至数分钟起效快，数秒至数分钟 冲击治疗的可能机制冲击治疗的可能机制H:激素 R:受体 GP:G蛋白 AC:腺苷酸环化酶 PDE:磷酸二酯酶 RKr:双链RNA依赖性蛋白激酶 PKc:蛋白激酶催化亚单位 ATP:三磷酸腺苷 cAMP:环磷酸腺苷分类糖皮激素剂量

16、糖皮质激素受体占有率效应小剂量泼尼松：7.5mg/日 100mg/日100%基因组效应+非基因组效应冲击量大于250mg/日泼尼松等效剂量（静脉）一日或连续几日（不超过5日）100%基因组效应+非基因组效应不同剂量下的作用机制有所不同不同剂量下的作用机制有所不同Rhen T,et al.N Engl J Med.2005;353:1711-23.伴血尿、高血压的肾病综合征H:激素 R:受体 GP:G蛋白 AC:腺苷酸环化酶 PDE:磷酸二酯酶 RKr:双链RNA依赖性蛋白激酶 PKc:蛋白激酶催化亚单位糖皮质激素是治疗的基础P冲击治疗P+CTX以最小有效剂量（510mg/2天）维持半年左右糖皮

17、质激素对HPA轴的抑制2005;353:1711-23.一、无SLE的临床表现，仅免非经典非基因组效应（非基因受体介导效应）白血病、淋巴瘤、组织细胞瘤、其他常用中效制剂、静滴57天，必要时改口服57天。根据对下丘脑-垂体-肾上腺皮质轴（HPA）抑制时间：盐皮质激素（mineralocorticoids）球状带有益于提高患者肾脏和整体的生存质量普乐可复、MPA、爱诺华2）不同的疾病治疗中，糖皮质激素的抗炎作用和免疫抑制作用发挥的强度不同抑制化学趋化作用：使中性粒、单核和巨噬细胞中青年自身免疫病、感染、药物中老年肾病综合征，伴血尿、高血压的肾病综合征，应先肾活检确定病理类型后决定治疗方案C6甲基化

18、 迅速起效，糖皮质激素抗炎作用比较糖皮质激素的治疗作用糖皮质激素的治疗作用 抗炎作用抗炎作用 免疫抑制作用免疫抑制作用 抗休克作用抗休克作用 抗毒素作用抗毒素作用 其他作用其他作用 稳定溶酶体膜：蛋白水解酶类释放，炎症反应 稳定肥大细胞膜：组胺等致炎物质释放，炎症 反应 抑制化学趋化作用：使中性粒、单核和巨噬细胞 移行至炎症区 炎症浸润 增强血管对儿茶酚胺的敏感性:血管收缩，渗出抗炎作用抗炎作用 必须注意的是必须注意的是:1、炎症反应是机体的一种防御功能，炎症后期的、炎症反应是机体的一种防御功能，炎症后期的反应也是组织修复的重要过程反应也是组织修复的重要过程2、糖皮质激素在抑制炎症、减轻症状的

19、同时，也、糖皮质激素在抑制炎症、减轻症状的同时，也降低了机体的防御和修复功能，可导致感染扩降低了机体的防御和修复功能，可导致感染扩散和延缓创口愈合散和延缓创口愈合免疫抑制作用免疫抑制作用 抑制巨噬细胞对抗原的吞噬和处理 破坏淋巴细胞 干扰淋巴细胞的识别能力和阻止免疫活性细胞增殖 大剂量可抑制B细胞转化为浆细胞抗体生成 稳定肥大细胞膜致炎物释放过敏反应1 1）糖皮质激素抗炎作用与免疫抑制作用是相辅相成并密切相关）糖皮质激素抗炎作用与免疫抑制作用是相辅相成并密切相关的，不能完全分割的，不能完全分割2 2）不同的疾病治疗中，糖皮质激素的抗炎作用和免疫抑制作用）不同的疾病治疗中，糖皮质激素的抗炎作用和

20、免疫抑制作用发挥的强度不同发挥的强度不同 a.a.在儿童肾科临床中常见的微小病变性肾病的治疗中，糖皮质在儿童肾科临床中常见的微小病变性肾病的治疗中，糖皮质激素的治疗作用主要为免疫抑制作用，而抗炎抑制作用是次要激素的治疗作用主要为免疫抑制作用，而抗炎抑制作用是次要的。的。b.b.免疫复合物型肾炎、免疫复合物型肾炎、SLESLE、全身性坏死性血管炎性肾损害等、全身性坏死性血管炎性肾损害等均属均属型超敏反应（免疫复合物型），在此型中，其糖皮质激型超敏反应（免疫复合物型），在此型中，其糖皮质激素的治疗作用主要为抗炎作用，而免疫抑制作用是次要的。素的治疗作用主要为抗炎作用，而免疫抑制作用是次要的。糖皮质

21、激素：抗炎作用和免疫抑制作用相辅相成糖皮质激素：抗炎作用和免疫抑制作用相辅相成 动物实验表明动物实验表明 1、小剂量激素小剂量激素 主要抑制细胞免疫主要抑制细胞免疫 2、大剂量激素、大剂量激素 干扰体液免疫，可能与大剂干扰体液免疫，可能与大剂量激素抑制了量激素抑制了B细胞转化成浆细胞的过程，使细胞转化成浆细胞的过程，使抗体生成减少有关。近年研究还认为激素可抑抗体生成减少有关。近年研究还认为激素可抑制某些与慢性炎症有关的细胞因子（制某些与慢性炎症有关的细胞因子（IL2，IL6和和TNF等）的基因表达。等）的基因表达。抗休克作用抗休克作用 扩张痉挛收缩的血管和加强心脏收缩 提高血管对某些缩血管活性

22、物质的敏感性，使 微循环血流动力学恢复正常，改善休克状态 稳定溶酶体膜，减少心肌抑制因子的形成 提高机体对细菌内毒素的耐受力 超大剂量的激素已广泛用于各种严重休克，特别是中毒性休克的治疗 其作用可能与激素的下列机制有关稳定溶酶体膜，阻止或减少蛋白水解酶的释放，减少心肌抑制因子(myocardialdepressant factor，MDF)的形成，避免或减轻了由MDF引起的心肌收缩力下降、内脏血管收缩和网状内皮细胞吞噬功能降低等病理变化，阻断了休克的恶性循环。抗毒素作用抗毒素作用 稳定溶酶体膜减少内源性致热原释放、降 低体温调节中枢对致热原的敏感性 与内毒素主要成分脂多糖结合，阻止其所 致的一

23、系列病理变化 糖皮质激素有迅速而良好的退热作用，可用于严糖皮质激素有迅速而良好的退热作用，可用于严重中毒性感染如肝炎、伤寒、脑膜炎、急性血吸重中毒性感染如肝炎、伤寒、脑膜炎、急性血吸虫病、败血症及晚期癌症的发热虫病、败血症及晚期癌症的发热 糖皮质激素的退热作用可能与其能抑制体温中枢糖皮质激素的退热作用可能与其能抑制体温中枢对致热原的反应、稳定溶酶体膜、减少内源性致对致热原的反应、稳定溶酶体膜、减少内源性致热原的释放有关热原的释放有关 但是在发热诊断末明确前，不可滥用糖皮质激素但是在发热诊断末明确前，不可滥用糖皮质激素，以免掩盖症状延误诊断，以免掩盖症状延误诊断内内 容容 糖皮质激素的基本知识糖

24、皮质激素的基本知识 分类、结构、作用途径、治疗作用机理分类、结构、作用途径、治疗作用机理 糖皮质激素在儿童疾病中的应用糖皮质激素在儿童疾病中的应用 糖皮质激素在肾脏疾病中的应用糖皮质激素在肾脏疾病中的应用糖皮质激素治疗的适应症糖皮质激素治疗的适应症 儿童自身免疫性疾病儿童自身免疫性疾病 儿童风湿免疫性疾病儿童风湿免疫性疾病 重症感染重症感染 休克休克短期使用（短期使用（2周内）糖皮质激素的儿童疾病周内）糖皮质激素的儿童疾病 上呼吸道感染上呼吸道感染 1）喉炎）喉炎 2）重症化脓性扁桃体炎）重症化脓性扁桃体炎 3）重症疱疹性咽颊炎）重症疱疹性咽颊炎 用法用法 23天，口服、静滴或肌注天，口服、静

25、滴或肌注 短效、中效或长效；中小剂量短效、中效或长效；中小剂量短期使用（短期使用（2周内）糖皮质激素的儿童疾病周内）糖皮质激素的儿童疾病 喘息性支气管炎喘息性支气管炎 气道吸入、口服或静滴（短效或中效）气道吸入、口服或静滴（短效或中效），35天天 中小剂量中小剂量 哮喘发作哮喘发作 气道吸入为主、必要时口服或静滴气道吸入为主、必要时口服或静滴 哮喘持续状态哮喘持续状态 气道吸入气道吸入+静滴（甲强龙，中大剂量）静滴（甲强龙，中大剂量）短期使用（短期使用（2周内）糖皮质激素的儿童疾病周内）糖皮质激素的儿童疾病 支气管肺炎支气管肺炎 1、毛细支气管炎、毛细支气管炎 气道吸入为主，必要时静脉滴注气道

26、吸入为主，必要时静脉滴注 2、重症肺炎、重症肺炎 积极抗炎治疗的同时，必要时使用积极抗炎治疗的同时，必要时使用 常见常见重症支原体肺炎重症支原体肺炎 重症腺病毒肺炎重症腺病毒肺炎短期使用（短期使用（2周内）糖皮质激素的儿童疾病周内）糖皮质激素的儿童疾病 过敏性皮炎过敏性皮炎 急性荨麻疹急性荨麻疹 口服或肌注为主，口服或肌注为主，中短效剂型，中等剂量，中短效剂型，中等剂量，35天天 输液反应输液反应 肌注或静滴，短效或中效制剂，肌注或静滴，短效或中效制剂，12次，中等剂量次，中等剂量 过敏性紫癜过敏性紫癜 严重的血管神经性水肿、腹痛、消化道出血时使用严重的血管神经性水肿、腹痛、消化道出血时使用

27、常用中效制剂、静滴常用中效制剂、静滴57天，必要时改口服天，必要时改口服57天。天。长期使用（长期使用（2周以上）糖皮质激素的儿童疾病周以上）糖皮质激素的儿童疾病 自身免疫性疾病自身免疫性疾病 肾脏病、血液病、其他肾脏病、血液病、其他 风湿免疫性疾病风湿免疫性疾病 风湿热、类风关、红斑狼疮、过敏性紫风湿热、类风关、红斑狼疮、过敏性紫癜、其他癜、其他 肿瘤肿瘤 白血病、淋巴瘤、组织细胞瘤、其他白血病、淋巴瘤、组织细胞瘤、其他 用法用法 1、强的松口服，强的松口服，1.52mg/kg/d，48周周，逐渐减量维持，逐渐减量维持 2、甲强龙冲击，甲强龙冲击，1530mg/kg/d,35天天使用糖皮质激

28、素应注意以下事项使用糖皮质激素应注意以下事项(1)长期服用糖皮质激素时，应常规补充钙剂和维生素长期服用糖皮质激素时，应常规补充钙剂和维生素D，以防以防止骨质疏松的发生止骨质疏松的发生(2)长期服用糖皮质激素期间应经常检测血糖，以便及时发现类长期服用糖皮质激素期间应经常检测血糖，以便及时发现类固醇性糖尿病固醇性糖尿病(3)糖皮质激素的给药时间应定在早晨糖皮质激素的给药时间应定在早晨8时和下午时和下午4时，以尽可能时，以尽可能符合皮质激素的生理分泌规律。在撤药时，应采取逐渐减量符合皮质激素的生理分泌规律。在撤药时，应采取逐渐减量的方式，以使自身的皮质功能得以逐渐恢复的方式，以使自身的皮质功能得以逐

29、渐恢复(4)(4)防止各种感染的发生，特别是防止多重感染的发生防止各种感染的发生，特别是防止多重感染的发生(5)(5)为减少对胃肠道的刺激，可在饭后服用，或加用保护胃粘膜为减少对胃肠道的刺激，可在饭后服用，或加用保护胃粘膜药物药物停停 药药 反反 应应 疾病本身状况恶化疾病本身状况恶化 因病人对糖皮质激素产生了依赖性或病情尚未完全控制时，突然停药或减量过快而使原发病复发或恶化，常需加大剂量并联用其它免疫抑制剂再行治疗，待症状缓解后再逐渐减量厌食，剧烈的恶心，体重减轻，关节痛，肌痛，嗜睡，严重的体位性低血压和心动过速。肾上腺轴的抑制致肾上腺危象 如恶心、呕吐、乏力、低血压、休克等，需及时抢救。肾

30、上腺轴的抑制致肾上腺危象肾上腺轴的抑制致肾上腺危象糖皮质激素及在儿童疾病中的应用2）不同的疾病治疗中，糖皮质激素的抗炎作用和免疫抑制作用发挥的强度不同肾上腺轴被抑制与否的判断气道吸入+静滴（甲强龙，中大剂量）亲脂性,快速到达作用靶位(4)防止各种感染的发生，特别是防止多重感染的发生糖皮质激素在肾脏疾病中的应用联合使用降低糖皮质激素药物浓度的其它药物(影响吸收或肝脏代谢)；（2-3月内尿蛋白）糖皮质激素的基因组效应需联合CTX或、爱诺华，等（）盐皮质激素活性减弱风湿热、类风关、红斑狼疮、过敏性紫癜、其他抑制化学趋化作用：使中性粒、单核和巨噬细胞糖皮质激素-受体复合物糖皮质激素在肾脏疾病中的应用临

31、床活动指标阴转糖皮质激素在肾脏病中疗效不理想的原因受促肾上腺皮质激素（ACTH）的调节激活胞浆内NO合成酶活化视为未被抑制的情况视为未被抑制的情况 糖皮质激素使用少于 2 周；任意长的时间内每天接受小于0.1mg/kg的强 的松或相当剂量的其他糖皮质激素治疗，非 睡前单一剂量用药；慢性隔日交替糖皮质激素疗法很少抑制HPA 的功能。任何人接受每日20mg以上的强的松2周以上 任何病人在治疗中出现库欣综合征临床表现禁禁 忌忌 症症绝对禁忌症相对禁忌症 现正患严重精神病和癫痫 活动性消化性溃疡 新近胃肠吻合术 角膜溃疡 抗菌药不能控制的 感染如全身性霉菌感染 糖尿病 严重高血压 结核 精神病史 银屑

32、病糖皮质激素的副作用糖皮质激素的副作用青光眼青光眼白内障白内障骨质疏松骨质疏松内内 容容 糖皮质激素的基本知识糖皮质激素的基本知识 分类、结构、作用途径、治疗作用机理分类、结构、作用途径、治疗作用机理 糖皮质激素在儿童疾病中的应用糖皮质激素在儿童疾病中的应用 糖皮质激素在肾脏疾病中的应用糖皮质激素在肾脏疾病中的应用 临床上绝大多数常见肾脏疾病均属免疫反应介临床上绝大多数常见肾脏疾病均属免疫反应介导的炎症性疾病导的炎症性疾病因此具有显著抗炎和免疫抑制作用的糖皮质激素因此具有显著抗炎和免疫抑制作用的糖皮质激素在肾科疾病的治疗中具有难以替代的作用在肾科疾病的治疗中具有难以替代的作用抑制烷酸产物降低血

33、管通透性糖皮质激素是治疗肾小球疾病的基本药物之一糖皮质激素是治疗肾小球疾病的基本药物之一n抑制巨噬细胞吞噬和处理抗原的作用抑制巨噬细胞吞噬和处理抗原的作用n调节淋巴细胞数量和分布的变化调节淋巴细胞数量和分布的变化n干扰和阻断淋巴细胞的识别干扰和阻断淋巴细胞的识别n抑制抗体反应抑制抗体反应n阻碍补体成分附于细胞表面阻碍补体成分附于细胞表面糖皮质激素是治疗肾小球疾病的基本药物之一糖皮质激素是治疗肾小球疾病的基本药物之一利尿作用利尿作用1 1）糖皮质激素具有维持肾小球滤过率（）糖皮质激素具有维持肾小球滤过率（GFRGFR）和调节）和调节肾小管功能的作用肾小管功能的作用2 2）糖皮质激素还可降低肾小球

34、入球、出球小动脉张力）糖皮质激素还可降低肾小球入球、出球小动脉张力，增加肾血流量和，增加肾血流量和GFRGFR，提高滤过分数。，提高滤过分数。糖皮质激素是治疗肾小球疾病的基本药物之一糖皮质激素是治疗肾小球疾病的基本药物之一n原发性肾病综合征原发性肾病综合征n继发性肾脏疾病继发性肾脏疾病n急性肾损伤急性肾损伤需要用糖皮质激素治疗的肾脏疾病需要用糖皮质激素治疗的肾脏疾病盐皮质激素活性减弱非经典非基因组效应（非基因受体介导效应）特发性膜性肾病直接转录调控GRE醛固酮（aldosterone）等糖皮质激素在肾脏疾病中的应用长效（48h）地塞米松、倍他米松厌食，剧烈的恶心，体重减轻，关节痛，肌痛，嗜睡，

35、严重的体位性低血压和心动过速。1）肾上腺皮质激素所具有的C3的羰基、4和17酮醇侧链糖皮质激素的基因组效应联合使用降低糖皮质激素药物浓度的其它药物(影响吸收或肝脏代谢)；泼尼松1mg/kg/d x 46周青、少年起病肾毒性、高血压等不良反应肾病综合征可试用激素或2005;353:1711-23.触发eNOS，抗炎蛋白和NO相关血管扩张致的一系列病理变化甲泼尼龙冲击13个疗程C6甲基化 迅速起效，原发性肾病综合征原发性肾病综合征应用糖皮质激素应用糖皮质激素(以下简称激素以下简称激素)有效的病理类型有效的病理类型l微小病变肾病（微小病变肾病（MCDMCD）l系膜增生性肾炎（系膜增生性肾炎（MsPG

36、N(MsPGN(包括包括IgAIgA肾病肾病 )l局灶节段性肾病（局灶节段性肾病（FSGSFSGS）必须必须细胞毒药物的病理类型细胞毒药物的病理类型l特发性膜性肾病（特发性膜性肾病（IMNIMN）MCDMCD对激素的治疗反应对激素的治疗反应n激素敏感型激素敏感型n激素依赖型激素依赖型n激素抵抗型激素抵抗型激素敏感型激素敏感型n单次发病治疗后迅速缓解（单次发病治疗后迅速缓解（212212周）周）n复发复发n频繁复发频繁复发 6 6个月内个月内22次，次，n 1 1年内年内33次次激素依赖型激素依赖型n激素有效激素有效n减量过程中复发减量过程中复发 停用激素停用激素2 2 周内复发周内复发激素抵抗

37、型激素抵抗型n 激素治疗无效 泼尼松泼尼松1mg/kg1mg/kg d d治疗后肾病综合征治疗后肾病综合征 仍持续存在仍持续存在 儿童：儿童：8 8周周 成人：成人：1212周周 原发肾病综合征应用激素的注意事项原发肾病综合征应用激素的注意事项n仅少年儿童的单纯性仅少年儿童的单纯性NSNS可先试用激素治疗可先试用激素治疗n中老年肾病综合征，伴血尿、高血压的肾病综合征，应先肾中老年肾病综合征，伴血尿、高血压的肾病综合征，应先肾活检确定病理类型后决定治疗方案活检确定病理类型后决定治疗方案单纯性肾病综合征青、少年起病 先用糖皮质激素有效（激素敏感）（2-3月内尿蛋白）无效（时间）（激素抵抗）逐渐撤药

38、巩固尿蛋白（激素依赖）中老年起病肾活检诊断明确后用药疾病诊断决定是否加用细胞毒类药物伴血尿、高血压的肾病综合征微小病变肾病微小病变肾病系膜增生性肾炎系膜增生性肾炎(包括包括IgAIgA肾病肾病)局灶节段性肾炎局灶节段性肾炎 特发性膜性肾病特发性膜性肾病原发性肾病综合征原发性肾病综合征 应用激素治疗的原则和方案应用激素治疗的原则和方案n足量泼尼松足量泼尼松1.52mg/kgd1.52mg/kgd口服口服8 81212周，一般周，一般404060mg/dFSGS60mg/dFSGS可达可达16241624周；或甲泼尼龙周；或甲泼尼龙n慢减慢减n 足量治疗后足量治疗后4 4周左右减周左右减1/3,1

39、/3,隔日疗法，逐渐减量隔日疗法，逐渐减量n长期长期n 以最小有效剂量（以最小有效剂量（510mg/2510mg/2天）维持半年左右天）维持半年左右FSGSFSGS肾病综合征治疗肾病综合征治疗n以以ACEI/ARBACEI/ARB，降压、降脂为基础，降压、降脂为基础 (C)(C)l足量糖皮质激素，较长时间用药足量糖皮质激素，较长时间用药 (B)(B)泼尼松泼尼松1mg/kg1mg/kgd,4d,46M6M；或甲泼尼龙；或甲泼尼龙l环胞素环胞素A (B)A (B)2mg/kg 2mg/kgd5mg/kgd5mg/kgd d分二次服，半年以上分二次服，半年以上 肾毒性、高血压等不良反应肾毒性、高血

40、压等不良反应l其他免疫抑制剂其他免疫抑制剂(C(C、D)D)普乐可复、普乐可复、MPAMPA、爱诺华、爱诺华膜性肾病、肾病综合征治疗膜性肾病、肾病综合征治疗n根据病人进展为根据病人进展为ESRDESRD的风险度决定治疗的风险度决定治疗(？)(蛋白尿蛋白尿4g/d4g/d，6Ms6Ms；尿蛋白；尿蛋白8g/d)8g/d)n糖皮质激素是治疗的基础糖皮质激素是治疗的基础n糖皮质激素必须加用糖皮质激素必须加用CTXCTX、环胞、环胞A A、普乐可复、普乐可复(A)(A)等等n原发性肾病综合征原发性肾病综合征n继发性肾病综合征继发性肾病综合征n急性肾损伤急性肾损伤需要用糖皮质激素治疗的肾脏疾病需要用糖皮

41、质激素治疗的肾脏疾病一、无一、无SLESLE的临床表现，仅免的临床表现，仅免 疫血清学检查异常疫血清学检查异常（ANAANA不特异；抗不特异；抗DNADNA，SmSm抗体抗体)二、轻症表现、尿蛋白二、轻症表现、尿蛋白3g/d 3g/d 无大量无大量RBC,RBC,肾功正常肾功正常三、肾病综合征、尿三、肾病综合征、尿RBCRBC多少不定、多少不定、肾功能正常肾功能正常四、肾炎综合征四、肾炎综合征+肾病综合征、肾病综合征、肾功有损害肾功有损害五、全身活动性病变和五、全身活动性病变和/或肾炎或肾炎 综合征、进行性少尿综合征、进行性少尿ScrScr六、伴溶血性尿毒症、抗磷脂抗六、伴溶血性尿毒症、抗磷脂

42、抗 体综合征体综合征七、伴恶性高血压七、伴恶性高血压八、临床及病理均呈慢性过程八、临床及病理均呈慢性过程病理型病理III型、型病理型、重型 a or a/c 病理型细胞新月体血管炎 襻坏死伴血栓性微血管病密切追踪密切追踪P2040mg/d,CTX?P2040mg/d,CTX?P6080mg/d+CTXP6080mg/d+CTXP P冲击治疗冲击治疗P+CTXP+CTXP P冲击治疗冲击治疗 P+CTX+P+CTX+抗凝抗凝 药物或阿司匹灵药物或阿司匹灵首先降压首先降压不要用不要用P P、CTXCTX狼疮肾炎的狼疮肾炎的分级分级治疗原则治疗原则需结合整体病变活动情况需结合整体病变活动情况短效、中

43、效或长效；（2-3月内尿蛋白）C9未氟化 HPA轴抑制弱调节淋巴细胞数量和分布的变化经典非基因组效应而近来人们在研究中发现有的甾体激素的效应表现快速而且消失很快，提示其作用发挥在细胞膜水平，并不需要经过细胞核的甾体激素受体，即其作用为非基因效应炎症因子抑制机制（Transrepression）活动性狼疮肾炎的分期治疗原则中效（1236h）强的松、强的松龙、甲泼尼龙以ACEI/ARB，降压、降脂为基础 (C)有益于提高患者肾脏和整体的生存质量诱导缓解期 逆转炎症病变，单独 应用糖皮质激素(以下简称激素)有效的病理类型稳定溶酶体膜，减少心肌抑制因子的形成2）不同的疾病治疗中，糖皮质激素的抗炎作用和

44、免疫抑制作用发挥的强度不同稳定肥大细胞膜：组胺等致炎物质释放，炎症足量糖皮质激素，较长时间用药(B)病毒复制 时首选积极抗病毒（B）分类、结构、作用途径、治疗作用机理2）重症化脓性扁桃体炎活动性狼疮肾炎的活动性狼疮肾炎的分期分期治疗原则治疗原则l诱导缓解期诱导缓解期 逆转炎症病变，逆转炎症病变，抑制免疫反应抑制免疫反应 临床活动指标阴转临床活动指标阴转 l维持缓解期维持缓解期 复发、复发、狼疮性肾炎狼疮性肾炎 n诱导缓解诱导缓解 n泼尼松泼尼松1mg/kg/d x 461mg/kg/d x 46周周n甲泼尼龙冲击甲泼尼龙冲击1313个疗程个疗程n适应证新月体肾炎，小血管炎适应证新月体肾炎，小血

45、管炎(襻坏死襻坏死)，n 肾外严重病变肾外严重病变n维持缓解维持缓解n小剂量小剂量 510mg/d 510mg/dn长期长期 12 12年？年？其它病毒相关性肾炎其它病毒相关性肾炎n病毒复制病毒复制 时首选积极抗病毒（时首选积极抗病毒（B B）n肾病综合征可试用激素或肾病综合征可试用激素或n 联合免疫抑制剂联合免疫抑制剂密切观察病毒复制情况密切观察病毒复制情况n原发性肾病综合征原发性肾病综合征n继发性肾病综合征继发性肾病综合征n急性肾损伤急性肾损伤需要用糖皮质激素治疗的肾脏疾病需要用糖皮质激素治疗的肾脏疾病l 急性药物过敏性间质肾炎急性药物过敏性间质肾炎(AIN)(AIN)其他自身免疫性间质肾

46、炎其他自身免疫性间质肾炎l 急进性肾炎急进性肾炎(RPGN)(RPGN)l 其他肾小球疾病引起的其他肾小球疾病引起的ARFARF急进性肾炎（急进性肾炎（RPGNRPGN）分为三型分为三型I型抗肾小球基底膜型型抗肾小球基底膜型(Goodpasture Syn）血浆置换为首选治疗）血浆置换为首选治疗II型免疫复合物型型免疫复合物型（狼疮性肾炎、过敏性紫癜、（狼疮性肾炎、过敏性紫癜、IgA肾病，等）肾病，等）III型少免疫沉积型（型少免疫沉积型（ANCA相关小血管炎肾损害）相关小血管炎肾损害）甲泼尼龙冲击疗法甲泼尼龙甲泼尼龙冲击疗法甲泼尼龙,甲泼尼龙琥珀酸钠甲泼尼龙琥珀酸钠适于适于I、II、III型

47、型并非均需要冲击并非均需要冲击3个疗程，并非每次达到个疗程，并非每次达到1g病程、细胞新月体多少病程、细胞新月体多少年龄、一般状态年龄、一般状态,不良反应的耐受程度不良反应的耐受程度后续口服泼尼松后续口服泼尼松1mg/kg/d，412周后减量周后减量需联合需联合CTX或、爱诺华，等（）或、爱诺华，等（）肾小球疾病引起的肾小球疾病引起的ARFARFn急性肾小球肾炎急性肾小球肾炎n新月体性肾炎新月体性肾炎n原发性肾病综合征原发性肾病综合征n其它继发性肾小球肾炎其它继发性肾小球肾炎 骨髓瘤肾病骨髓瘤肾病 HCVHCV诱发的冷球蛋白血症性肾炎诱发的冷球蛋白血症性肾炎 血栓性微血管病血栓性微血管病糖皮质

48、激素与细胞毒糖皮质激素与细胞毒(免疫抑制剂免疫抑制剂)治疗肾脏疾病的临床应用特点治疗肾脏疾病的临床应用特点较大剂量较大剂量 较长疗程较长疗程肯定的毒副作用肯定的毒副作用 个体化衡量个体化衡量治疗疾病控制减轻蛋白尿副作用发生可能性和承受能力尽可能降低尿蛋白水平并且审慎权衡治疗相关的副作用尽可能降低尿蛋白水平并且审慎权衡治疗相关的副作用 有益于提高患者肾脏和整体的生存质量有益于提高患者肾脏和整体的生存质量肾脏疾病时应用糖皮质素注意事项肾脏疾病时应用糖皮质素注意事项u严格掌握适应症严格掌握适应症u详细了解病人有无禁忌症详细了解病人有无禁忌症u遵循疗程和方案遵循疗程和方案u密切观察副作用密切观察副作用

49、糖皮质激素在肾脏病中疗效不理想的原因糖皮质激素在肾脏病中疗效不理想的原因l 诊断错误，肾病类型对糖皮质激素反应不同；诊断错误，肾病类型对糖皮质激素反应不同；l 存在影响糖皮质激素疗效的合并症，如感染（有时很隐匿）；存在影响糖皮质激素疗效的合并症，如感染（有时很隐匿）；l 肾病综合征重度水肿的患者，胃肠道的吸收功能明显减退，口服肾病综合征重度水肿的患者，胃肠道的吸收功能明显减退，口服糖皮质激素的生物利用度明显降低，应在一段时间内改用静脉制糖皮质激素的生物利用度明显降低，应在一段时间内改用静脉制剂；剂；l 肝功能异常的患者将无活性的可的松、泼尼松经肝脏活化的能力肝功能异常的患者将无活性的可的松、泼

50、尼松经肝脏活化的能力下降，应选择泼尼松龙才能获得适当的疗效；下降，应选择泼尼松龙才能获得适当的疗效；l 联合使用降低糖皮质激素药物浓度的其它药物联合使用降低糖皮质激素药物浓度的其它药物(影响吸收或肝脏代影响吸收或肝脏代谢谢)；l 遗传性肾小球疾病。遗传性肾小球疾病。激素冲击疗法激素冲击疗法 冲击疗法是指在极短的时间内经静脉途径输入超过常规口冲击疗法是指在极短的时间内经静脉途径输入超过常规口服剂量服剂量2020倍的大剂量糖皮质激素，短时间内血中浓度急剧倍的大剂量糖皮质激素，短时间内血中浓度急剧上升，充分发挥其抗炎及免疫抑制效应，强烈地抑制炎症上升，充分发挥其抗炎及免疫抑制效应，强烈地抑制炎症反应