生物化学肝脏生物化学培训课程课件.ppt

1、生物化学肝脏生物化学（优选）生物化学肝脏生物化学第十二章 肝脏的生物化学肝脏的解剖特点肝脏的解剖特点（一）解剖学特点（一）解剖学特点双重血液供应双重血液供应 腹主动脉的分枝肝动脉腹主动脉的分枝肝动脉 氧氧 门静脉门静脉 营养营养 双重输出管道双重输出管道 肝静脉肝静脉 代谢降解物代谢降解物 下腔静脉下腔静脉 胆道系统胆道系统 脂溶性物质脂溶性物质及其代谢产物及其代谢产物 体外体外 （二）肝脏的显微结构特点（二）肝脏的显微结构特点 亚细胞结构亚细胞结构（三）细胞的再生（三）细胞的再生 很强的代偿能力再生能力很强的代偿能力再生能力 肝脏的生物化学功能肝脏的生物化学功能第一节 肝在物质代谢中的作用糖

2、代谢中的作用 异常的表现呢？维持血糖恒定维持血糖恒定肝糖原合成肝糖原合成肝糖原分解肝糖原分解糖异生糖异生脂代谢中的作用限制胆红素自由透过生物膜，避免其对细胞的毒性(如胆红素脑病或核黄疸)第3节 胆汁酸的代谢未结合胆红素，黄疸肝细胞对胆红素的摄取双重的血液供应：肝动脉、门静脉Vit C与P450合成有关,故可促进胆汁酸 的合成一、胆汁酸分类、代谢与生理功用三、生物转化作用的特点7-羟化酶(限速酶)受肠道回收胆汁酸含量的反馈调节与葡萄醛酸结合 未结合 结合胆汁酸有疏水基团:烃核,甲基下列关于结合胆红素的叙述哪些是错误的熟悉结合胆红素与未结合胆红素的概念及区别由胆固醇合成在肝实质细胞受7羟化酶（限速

3、酶）催化，胆固醇经还原、羟化、侧链断裂等生成24碳的初级胆汁酸及其对应的结合胆汁酸肝脏的生物化学功能每升血浆的清蛋白结合342427.RH+NADPH+H+O2VB1、VB6、VB12第一相：氧化、还原、水解反应第三种胆红素：-胆红素蛋白质代谢中的作用 尿素生成尿素生成维生素代谢中的作用激素代谢中的作用异常表现异常表现一、生物转化的概念与生物学意义一、生物转化的概念与生物学意义 第二节第二节 肝脏生物转化作用肝脏生物转化作用一、生物转化的概念与生物学意义一、生物转化的概念与生物学意义 既不能作为建造组织细胞的原料，既不能作为建造组织细胞的原料，也不能彻底氧化分解供能的物质也不能彻底氧化分解供能

4、的物质1.1.体内代谢产生的各种生物活性物质体内代谢产生的各种生物活性物质2.2.外界进入人体的各种异物外界进入人体的各种异物 （二）非营养物质的转化（二）非营养物质的转化一、生物转化的概念与生物学意义一、生物转化的概念与生物学意义1.1.氧化反应氧化反应(1)(1)加单氧酶系加单氧酶系:又称混合功能氧化酶系又称混合功能氧化酶系RH+NADPH+H+O2ROH+NADP+H2O氧化多发生化合物的氧化多发生化合物的C,N,SC,N,S等原子上，等原子上，生成羟基、多羟基、环氧化合物等生成羟基、多羟基、环氧化合物等N CH3CH3OOHOHCHO CH3 NHOCH2OOHON CH3OHOHO可

5、待因的氧化反应可待因氧化(羟化)(分解)吗啡胺氧化酶胺氧化酶 RCHO+NH3+H2O21.1.氧化反应氧化反应(2)(2)单胺氧化酶系单胺氧化酶系:存在于肝细胞线粒体中存在于肝细胞线粒体中,属黄素蛋白酶属黄素蛋白酶(3)(3)脱氢酶系脱氢酶系:CH3CH2OH CH3CHO 醇脱氢酶醇脱氢酶NAD+NADH+H+醛脱氢酶醛脱氢酶 H2O+NAD+NADH+H+CH3COOH存在于肝细胞胞液及微粒体中存在于肝细胞胞液及微粒体中2.2.还原反应还原反应参与还原反应的酶主要有参与还原反应的酶主要有:硝基还原酶硝基还原酶偶氮还原酶偶氮还原酶还原还原硝基还原酶硝基还原酶 氯霉素氯霉素氯霉素还原产物氯霉

6、素还原产物酶存在酶存在于肝微于肝微粒体中粒体中(四）第二相反应-结合反应排泄功能：胆汁酸、胆红素、氨等排泄功能：胆汁酸、胆红素、氨等部位：肝细胞微粒体、胞液、线粒体胆红素在肠道中的变化及胆素原的肠肝循环RH+NADPH+H+O2其极性增加,水溶性增强,易于排出体外。(四）第二相反应-结合反应肝胆汁、胆囊胆汁甲状腺激素激活胆固醇侧链氧化酶系外界进入人体的各种异物二、初级胆汁酸的生成RCH2NH2+O2+H2O物质代谢功能：糖、脂类、蛋白质、维生素、激素等第二节 肝脏生物转化作用尿苷二磷酸葡萄糖醛酸基转移酶(二)胆红素在肝细胞中的转化胆红素是非极性脂溶性物质，在血液中以胆红素-清蛋白(未结合胆红素

7、)形式运输第三种胆红素：-胆红素游离胆红素 结合胆红素NH2COOCH2CH2N(C2H5)2酯解酯解H2O+HOCH2CH2N(C2H5)23.3.水解反应水解反应酯酶、酰胺酶、糖苷酶分布于胞液。酯酶、酰胺酶、糖苷酶分布于胞液。普鲁卡因普鲁卡因对氨基苯甲酸对氨基苯甲酸二乙氨乙醇二乙氨乙醇NH2COOH(四）第二相反应四）第二相反应-结合反应结合反应 一些非营养物质的极性基团能与基一些非营养物质的极性基团能与基团结合，使其生物活性、分子大小、溶团结合，使其生物活性、分子大小、溶解度等发生改变。解度等发生改变。反应大多在肝微粒体，胞液或线粒反应大多在肝微粒体，胞液或线粒体中进行体中进行葡萄糖醛酸

8、基转移酶葡萄糖醛酸基转移酶(UDPGT)OHCOOH(四）第二相反应四）第二相反应-结合反应结合反应1.1.葡萄糖醛酸结合葡萄糖醛酸结合UDPGAUDP肝微粒体肝微粒体肝微粒体肝微粒体 苯甲酸苯甲酸苯酚苯酚苯苯-葡萄糖醛酸苷葡萄糖醛酸苷(醚型醚型)苯甲酰苯甲酰-葡萄糖醛酸苷葡萄糖醛酸苷(酯型酯型)OCOOHCOOOCOOHPAPSPAP(四）第二相反应四）第二相反应-结合反应结合反应2.2.硫酸结合硫酸结合OHO3SOOHO硫酸转移酶硫酸转移酶雌酮雌酮雌酮硫酸酯雌酮硫酸酯CH3COCOANH2SNH2OO乙酰转移酶乙酰转移酶COASH(四）第二相反应四）第二相反应-结合反应结合反应3.3.酰基

9、结合酰基结合磺胺乙酰磺胺NH-CCH3SNH2OOO三、生物转化作用的特点三、生物转化作用的特点 转化反应的连续性第二相反应第一相反应肝生物转化的酶分类酶酶第三节第三节 胆汁与胆汁酸的代谢胆汁与胆汁酸的代谢胆汁胆汁-第三节第三节 胆汁酸的代谢胆汁酸的代谢分肝胆汁和胆囊胆汁分肝胆汁和胆囊胆汁分泌液：分泌液：排泄液：排泄液：胆汁酸盐与脂类消化有关胆汁酸盐与脂类消化有关将某些代谢和生物转化的产物将某些代谢和生物转化的产物输送到肠道排出输送到肠道排出 两种胆汁的比较两种胆汁的比较(了解了解)（一）、胆汁酸的分类（一）、胆汁酸的分类一、一、胆汁酸分类、代谢与生理功用胆汁酸分类、代谢与生理功用初级胆汁酸：

10、肝细胞以胆固醇为原料初级胆汁酸：肝细胞以胆固醇为原料合成的胆汁酸合成的胆汁酸次级胆汁酸：初级胆汁酸在肠道中受次级胆汁酸：初级胆汁酸在肠道中受肠菌作用生成的胆汁酸肠菌作用生成的胆汁酸游离胆汁酸游离胆汁酸结合胆汁酸：与甘氨酸或牛磺酸结合结合胆汁酸：与甘氨酸或牛磺酸结合胆汁酸盐名称由来胆汁酸盐名称由来所有胆汁酸都以钠盐或钾盐存在之故所有胆汁酸都以钠盐或钾盐存在之故胆汁酸的分类胆汁酸的分类第3节 胆汁酸的代谢外界进入人体的各种异物Vit C与P450合成有关,故可促进胆汁酸 的合成本章小结三、生物转化作用的特点其极性增加,水溶性增强,易于排出体外。双重的血液供应：肝动脉、门静脉胆汁酸的肠肝循环：其出现

11、可能与肝脏功能成熟有关。血清胆红素 TB1mg/dl(17.双重的血液供应：肝动脉、门静脉这种化学处理过程称为生物转化作用一、胆汁酸分类、代谢与生理功用第一节 肝在物质代谢中的作用CONHCH2CH2SO3次级胆汁酸：初级胆汁酸在肠道中受肠菌作用生成的胆汁酸第三种胆红素：-胆红素本章小结三、胆红素在肝细胞内的转变第三种胆红素：-胆红素复习题初级胆汁酸的合成初级胆汁酸的合成二、二、初级胆汁酸的代谢初级胆汁酸的代谢CH3CH3CH3OHCH3CH37羟化酶O胆固醇(限速步骤限速步骤)7羟胆固醇7羟4胆固烯3酮3羟脱氢双键转位CH3CH3OHCH3CH3CH3OH73胆固醇胆固醇7羟胆固醇7羟4胆固

12、烯3酮7，12二羟 4胆固烯3酮3,7,12 三羟5胆烷酸胆酰CoA胆酸3,7 二羟5胆烷酸鹅脱氧胆酰CoA鹅脱氧胆酸游离型初级 胆汁酸的合成HOOHOH7123H CONHCH2COOH甘氨酸CoASH牛磺酸CoASH初级结合型胆汁酸的生成甘氨胆酸甘氨胆酸牛磺胆酸牛磺胆酸胆酰辅酶胆酰辅酶A AHOOH73H CO-SCoA12OHHOOH73H CONHCH2CH2SO3H OH12HOOH73H CO-SCoAHOOH73H CONHCH2COOH甘氨酸CoASH牛磺酸CoASH初级结合型胆汁酸的生成甘氨鹅甘氨鹅 脱氧胆酸脱氧胆酸牛磺鹅脱氧胆酸牛磺鹅脱氧胆酸鹅脱氧鹅脱氧 胆酰辅酶胆酰辅酶A

13、 AHOOH73H CONHCH2CH2SO31.7-羟化酶(限速酶)受肠道回收胆汁酸含量的反馈调节初级胆汁酸合成的调节胆汁酸回收,其生物合成胆汁酸回收胆汁酸回收,其生物合成其生物合成2.甲状腺激素激活胆固醇侧链氧化酶系3.Vit C与P450合成有关,故可促进胆汁酸 的合成 故口服消胆胺,甲亢,充分供应Vit C可促进胆汁酸合成,从而降低胆固醇初级结合型胆汁酸初级结合型胆汁酸三、次级胆汁酸的生成三、次级胆汁酸的生成随胆汁入肠随胆汁入肠,肠菌作用水解肠菌作用水解牛磺酸牛磺酸甘氨酸甘氨酸初级游离型胆汁酸初级游离型胆汁酸次级游离型胆汁酸次级游离型胆汁酸77羟基羟基肠菌作用肠菌作用(脱氧胆酸、石胆酸

14、脱氧胆酸、石胆酸)HO73HCOOHHOOH7123HCOOH7-7-脱氧胆酸脱氧胆酸石胆酸石胆酸胆胆 汁汁 酸酸 的的 肠肠 肝肝 循循 环环肝胆固醇结合胆汁酸（合成0.4-0.6g/day)小肠回肠大肠水解脱羟基排泄0.4-0.6g/day门静脉被动吸收主动吸收游离胆汁酸12-32g/day12次循环VB1、VB6、VB12RCH2NH2+O2+H2O物质代谢功能：糖、脂类、蛋白质、维生素、激素等胆汁酸有疏水基团:烃核,甲基胆汁酸的肠肝循环：初级结合型胆汁酸的生成物质代谢功能：糖、脂类、蛋白质、维生素、激素等（优选）生物化学肝脏生物化学血浆胆红素-清蛋白的浓度变化关系胆汁酸有亲水基团:羟基

15、,羧基,磺酰基(400450nm)照射,光照异构作用,产生光胆红素.含有数百种酶，“人体化工厂”肝细胞分泌的液体，含有胆汁酸盐、胆色素、胆固醇、卵磷脂(占固体成分50%70%)粘蛋白、酶、尿素和无机盐等。CONHCH2CH2SO3下列不含铁的蛋白质是：（四）生物转化的生理意义血清胆红素 TB1mg/dl(17.一、胆汁酸分类、代谢与生理功用生成羟基、多羟基、环氧化合物等肠肝循环双重的血液供应：肝动脉、门静脉丰富的肝血窦：约400m2四、胆汁酸的生理功能四、胆汁酸的生理功能2.2.防止胆石形成防止胆石形成胆汁酸有亲水基团胆汁酸有亲水基团:羟基羟基,羧基羧基,磺酰基磺酰基胆汁酸有疏水基团胆汁酸有疏

16、水基团:烃核烃核,甲基甲基因此可降低脂和水相之间的表面张力因此可降低脂和水相之间的表面张力 可助于脂类的消化可助于脂类的消化,吸收和维持吸收和维持胆汁中胆固醇的溶解胆汁中胆固醇的溶解 胆汁中胆汁酸盐和磷脂酰胆碱胆汁中胆汁酸盐和磷脂酰胆碱,可防可防止胆固醇结晶沉淀形成结石止胆固醇结晶沉淀形成结石第四节第四节 胆色素代谢胆色素代谢(重点重点)定义定义胆红素胆红素(主要主要)胆绿素胆绿素胆素原和胆素等化合物胆素原和胆素等化合物Hb(80%)Hb(80%)铁卟啉酶类铁卟啉酶类(20%)(20%)第四节第四节 胆色素的代谢胆色素的代谢本节主要讲授本节主要讲授一、胆红素的来源与生成一、胆红素的来源与生成（

17、二）胆红素的来源（二）胆红素的来源（二）胆红素的生成（二）胆红素的生成血红素血红素胆绿素胆绿素珠蛋白珠蛋白胆红素胆红素(醇式醇式)血红蛋白血红蛋白O O2 2血红素加氧酶血红素加氧酶NADPH+H+胆红素胆红素(酮式酮式)COFe微粒体微粒体胆绿素还原酶胆绿素还原酶NADPH+H+胞液胞液网状内皮系统网状内皮系统衰老红细胞衰老红细胞 胆红素是非极性脂溶性物质，在血液中胆红素是非极性脂溶性物质，在血液中以胆红素以胆红素-清蛋白清蛋白(未结合胆红素未结合胆红素)形式运输形式运输意义意义：增加胆红素的水溶性，利于运输增加胆红素的水溶性，利于运输限制胆红素自由透过生物膜，避免其限制胆红素自由透过生物膜

18、，避免其对细胞的毒性对细胞的毒性(如胆红素脑病或核黄疸如胆红素脑病或核黄疸)清蛋白分子有胆红素高和低亲和力部位清蛋白分子有胆红素高和低亲和力部位 每升血浆的清蛋白结合每升血浆的清蛋白结合342342427.5mol 427.5mol 而血浆胆红素浓度而血浆胆红素浓度1.71.717.1mol/L17.1mol/L(0.1(0.11mg/dl)1mg/dl)正常人尿中无未结合胆红素正常人尿中无未结合胆红素,Why?,Why?说明什么说明什么?二、胆红素的运输二、胆红素的运输血浆血浆 胆红素胆红素-清蛋白清蛋白 竞争性有竞争性有机阴离子机阴离子清蛋白清蛋白 胆红素胆红素 脂性膜脂性膜细胞细胞 胆红

19、素胆红素-脂类脂类 胆红素胆红素 血浆胆红素-清蛋白的浓度变化关系三、胆红素在肝细胞内的转变三、胆红素在肝细胞内的转变三、胆红素在肝中的转变三、胆红素在肝中的转变物质代谢功能：糖、脂类、蛋白质、维生素、激素等第四节 胆色素代谢(重点)酯酶、酰胺酶、糖苷酶分布于胞液。次级胆汁酸-初级胆汁酸在肠管中受细菌作用生成的脱氧胆酸和石胆酸及其在肝中生成的结合产物初级胆汁酸-在肝细胞合成的胆汁酸胆红素是胆汁中的主要色素，胆色素代谢是以胆红素为中心。RCH2NH2+O2+H2O既不能作为建造组织细胞的原料，也不能彻底氧化分解供能的物质CONHCH2COOH微粒体因此可降低脂和水相之间的表面张力血浆胆红素-清蛋

20、白的浓度变化关系被吸收的胆素原少量经血液循环入肾随尿排出，氧化成尿胆素。限制胆红素自由透过生物膜，避免其对细胞的毒性(如胆红素脑病或核黄疸)(400450nm)照射,光照异构作用,产生光胆红素.二、生物转化反应的主要类型胆汁酸盐、酶类(四）第二相反应-结合反应与葡萄醛酸结合 未结合 结合CONHCH2CH2SO3(四）第二相反应-结合反应被吸收的胆素原少量经血液循环入肾随尿排出，氧化成尿胆素。(一一)肝细胞对胆红素的摄取肝细胞对胆红素的摄取未结合胆红素未结合胆红素清蛋白清蛋白胆红素胆红素胞膜特异受体摄取胞膜特异受体摄取Y Y蛋白蛋白或或Z Z蛋白蛋白复合物复合物肝血窦肝血窦尿苷二磷酸葡萄糖醛酸

21、基转移酶尿苷二磷酸葡萄糖醛酸基转移酶(二二)胆红素在肝细胞中的转化胆红素在肝细胞中的转化 胆红素胆红素-Y-Y蛋白或胆红素蛋白或胆红素-Z-Z蛋白蛋白运至滑面内质网后进入本阶段运至滑面内质网后进入本阶段UDPGUDPG脱氢酶脱氢酶UDPGA2NAD+2NADH+2H+UDPGT-UDPGAUDPUDPGTM：-CH2胆红素胆红素胆红素葡萄糖醛酸酯胆红素葡萄糖醛酸酯（结合胆红）（结合胆红）(三三)肝细胞对胆红素的排泄肝细胞对胆红素的排泄肝细胞中结合胆红素肝细胞中结合胆红素毛细胆管毛细胆管逆浓度梯度的 主动转运机理仍不清楚四、四、胆红素在肠道中的变化和胆色素的肠肝循环尿胆素原尿胆素原中胆素原中胆素

22、原粪胆素原粪胆素原肠道细菌对胆红素的降解肠道细菌对胆红素的降解葡萄糖醛酸胆红素葡萄糖醛酸胆红素胆红素胆红素葡萄糖醛酸葡萄糖醛酸+2H+4H+6H+12H肠道细菌+8H-2H-2H-2H尿胆素尿胆素中胆素中胆素粪胆素粪胆素胆素胆素(有色)尿胆素原尿胆素原粪胆素原粪胆素原尿胆素尿胆素粪胆素粪胆素胆素原胆素原(无色)（一）胆红素在肠道中的变化（还原）（一）胆红素在肠道中的变化（还原）10 20%胆素原胆素原门静脉门静脉重新吸收重新吸收胆素原胆素原胆素胆素排泄排泄体循环原型80%90%每天排0.64mg（二）胆素原（二）胆素原 肠肝循环肠肝循环生理意义胆素原可大部排出血红蛋白血红素胆绿素胆红素珠蛋白C

23、OFeO2NADPH +H+NADPH +H+胆红素 +清蛋白 血液微粒体肝脏胆红素-Y蛋白胆红素-Z蛋白Y-蛋白Z-蛋白葡萄糖醛酸 胆红素UDPGA葡萄糖醛酸 胆红素GA胆红素胆素原（粪便）胆素 胆素（尿）胆红素胆素原胆素原肠道肠肝循环O2结合胆红素 胆色素代谢图 微粒体 五、血清胆红素与黄疸五、血清胆红素与黄疸 游离胆红素游离胆红素 结合胆红素结合胆红素溶解度溶解度 脂溶性脂溶性 水溶性水溶性与葡萄醛酸结合与葡萄醛酸结合 未结合未结合 结合结合经肾可随尿排出经肾可随尿排出 不能不能 能能通透细胞膜通透细胞膜对脑的毒性作用对脑的毒性作用 大大 无无 与重氮试剂反应与重氮试剂反应 慢、间接慢、

24、间接 快、直接快、直接直接胆红素、直接胆红素、肝胆红素肝胆红素别名别名间接胆红素、间接胆红素、血胆红素血胆红素第三种胆红素：第三种胆红素：-胆红素胆红素结合反应:葡萄糖醛酸、硫酸、微粒体一、生物转化的概念与生物学意义将某些代谢和生物转化的产物输送到肠道排出生成羟基、多羟基、环氧化合物等第一相：氧化、还原、水解反应(一)肝细胞对胆红素的摄取CONHCH2CH2SO3脂溶性、橙黄色、有毒性作用Vit C与P450合成有关,故可促进胆汁酸 的合成胆红素在肝细胞中的结合与重氮试剂反应 慢、间接 快、直接反应大多在肝微粒体，胞液或线粒体中进行清蛋白 Y蛋白下列不含铁的蛋白质是：肝胆汁、胆囊胆汁RH+NA

25、DPH+H+O2血浆胆红素-清蛋白的浓度变化关系酰基化、谷胱甘肽、甘氨酸一、胆汁酸分类、代谢与生理功用 光胆红素光胆红素 本章小结本章小结 复习题复习题掌握胆红素在肝中的转变及胆素原的肠肝循环脂溶性、橙黄色、有毒性作用二、生物转化反应的主要类型第三种胆红素：-胆红素7-羟化酶(限速酶)受肠道回收胆汁酸含量的反馈调节胆色素代谢图微粒体胆红素是胆汁中的主要色素，胆色素代谢是以胆红素为中心。外界进入人体的各种异物外界进入人体的各种异物由胆固醇合成在肝实质细胞受7羟化酶（限速酶）催化，胆固醇经还原、羟化、侧链断裂等生成24碳的初级胆汁酸及其对应的结合胆汁酸初级胆汁酸：肝细胞以胆固醇为原料合成的胆汁酸CONHCH2CH2SO3第三种胆红素：-胆红素既不能作为建造组织细胞的原料，也不能彻底氧化分解供能的物质胆汁酸有疏水基团:烃核,甲基增加胆红素的水溶性，利于运输CONHCH2CH2SO3反应大多在肝微粒体，胞液或线粒体中进行