弥漫大B细胞淋巴瘤培训课程课件.ppt

1、弥漫大B细胞淋巴瘤概述 弥漫性大弥漫性大B细胞淋巴瘤（细胞淋巴瘤（diffuse large B cell lymphoma,DLBCL）成人淋巴瘤中最常见的一种类型成人淋巴瘤中最常见的一种类型 欧美国家约占非霍奇金淋巴瘤（欧美国家约占非霍奇金淋巴瘤（NHL）30%亚洲国家占亚洲国家占NHL大于大于40%临床特点临床特点 可发生于任何年龄，老年人多见，中位发病年龄可发生于任何年龄，老年人多见，中位发病年龄60-64岁岁 男性稍多于女性男性稍多于女性 典型临床表现：迅速增大的无痛性肿块典型临床表现：迅速增大的无痛性肿块 B症状：症状：1/3 骨髓累及：骨髓累及：16%肿瘤主要发生在淋巴结内，约肿

2、瘤主要发生在淋巴结内，约1/3淋巴结外首发病灶淋巴结外首发病灶 结外病灶常见于：胃肠道、骨和中枢神经系统结外病灶常见于：胃肠道、骨和中枢神经系统形态学特点 具有形态学异质性的肿瘤 WHO分类中DLBCL可包括 中心母细胞型 免疫母细胞型 富于T细胞/组织细胞型 间变细胞型 浆母细胞型 表达ALK全长型 亚型对临床治疗和预后没有明确的意义，WHO分类中将其归为一类免疫组织化学免疫组织化学 典型的免疫组化表达：典型的免疫组化表达：CD20+、CD45+、CD79a+、Ki67+、CD3-分子遗传学检测抗原受体基因重排：分子遗传学检测抗原受体基因重排：bcl-2、bcl-1、c-myc国际预后指数国

3、际预后指数 IPI IPI 年龄年龄调整国际预后指数调整国际预后指数 aaIPIaaIPI所有患者：所有患者：年龄年龄60 60 LDH LDH正常值正常值 PS 24 PS 24 或或期期 结外累及结外累及11个部位个部位IPIIPI评分：评分：低危低危 0-10-1 低中危低中危 2 2 高中危高中危 3 3 高危高危 4-54-56060患者：患者：或或期期 LDH LDH 正常值正常值 PS 24PS 24 aaIPIaaIPI评分评分:低危低危 0 0 低中危低中危 1 1 高中危高中危 2 2 高危高危 3 3IPIIPIInternational Prognostic Index

4、International Prognostic Index aaIPI aaIPIAge-Adjusted IntAge-Adjusted International Prognostic Indexernational Prognostic Index侵袭性NHL国际预后指数（IPI）侵袭性NHL国际预后指数（IPI）各组化疗CR率和5年生存率分别为 低度组：87%和73%低到中度组：67%和51%中到高度组：55%和43%高度组：44%和26%NCCN指南-2006局限期（I-II期）治疗原则I-II期：化疗期：化疗+放疗放疗 VS 单化疗单化疗SWOG 873675%DLCLI+IE（

5、大肿块）II+IIE（非大肿块）随机分组8CHOP(201pts)3CHOP+RT(200pts)Miller TP,et al.N Engl J Med,1998,339(1):21-26.5年无进展生存率CHOP:64%CHOP+RT:77%Miller TP,et al.N Engl J Med,1998,339(1):21-26.Miller TP,et al.Lancet Oncol 2006;7:379-910004)but not after R-CHOP(P=.N Engl J Med.Miller TP,et al.2次随机后的2年FFSHabermann，J Clin On

6、col.组织分型 (%)DLBCL 87 86组织分型 (%)DLBCL 87 86N Engl J Med.ProMACE-CytaBOMRenal toxicityNausea or vomitingMiller TP,et al.CHOP:64%美罗华-CHOPCHOP(n=202)(n=197)Blood 2004;104:40a(Abstract 157)Miller TP,et al.Lung toxicity6 x CHOP-215年生存率CHOP:72%CHOP+RT:82%Miller TP,et al.N Engl J Med,1998,339(1):21-26.Mille

7、r TP,et al.N Engl J Med,1998,339(1):21-26.I-II期：化疗期：化疗+放疗放疗 VS 单化疗单化疗ECOG1484I（大肿块）IEII,IIE352ptsArm1179ptsArm2173ptsHorning S,JCO Vol 22(15),2004:3032-3038(A)Disease-free survival,(B)failure-free survival,and(C)time to progression for complete remission patients.Horning S,JCO Vol 22(15),2004:3032-3

8、038总生存率无差别NCCN指南指南-2006局限期（局限期（I-II期）治疗原则期）治疗原则NCCN指南指南-2006广泛期（广泛期（III-IV期）治疗原则期）治疗原则CHOP对比各种方案治疗侵袭性淋巴瘤总生存率比较Fisher et al.N Engl J Med.1993;328:1002.年年 患者患者 死亡死亡 3年生存预测年生存预测CHOP 226 88 54%m-BACOD 223 93 52ProMACE-CytaBOM 233 97 50%MACOP-B 218 93 50%1008060402000123456CHOPm-BACODProMACE-CytaBOMMACOP

9、-B生生存存率率(%)DLBCLCD20CHOP利妥昔单抗:初治侵袭性淋巴瘤(GELA研究)随随机机CHOP x 8 周期周期(每每3 周周)R+CHOP x 8周期周期 (在在CHOP疗程的第一天使用疗程的第一天使用)美罗华美罗华 375mg/m2 i.v.day 1环磷酰胺环磷酰胺 750mg/m2 i.v.day 1长春新碱长春新碱 1.4mg/m2 i.v.day 1阿霉素阿霉素 50mg/m2 i.v.day 1强的松强的松 40mg/m2 p.o.days 15 l侵袭侵袭性性 NHL(85%为为DLBCL)l IIIV期期l60-80 岁岁l未接受过治疗未接受过治疗Coiffie

10、r et al.N Engl J Med.2002;346:235 Feugier et al.JCO 2005 Vol.23;1-10Coffier et al.N Eng J Med 2002;346:235 CHOP R+CHOP 患者数患者数 202 199年龄年龄 平均平均 69 69分期分期 III-IV 79%80%体力状况体力状况 1 22%17%LDH 升高升高 65%67%巨大肿块巨大肿块 30%32%骨髓受累骨髓受累 28%28%CHOP利妥昔单抗(GELA研究)CR+CRu=76%CR+CRu=63%(%)ORR 83%ORR 69%CHOP利妥昔单抗(GELA研究)8

11、06040200美罗华美罗华-CHOPCHOP(n=202)(n=197)p=0.005CRCRuPRSDPDDeathNECoiffier et al.N Engl J Med.2002;346:235 Feugier et al.JCO 2005 Vol.23;1-108CHOP(201pts)2次随机后的2年FFS2002;346:235ThrombocytopeniaCHOP:64%6 x CHOEP-14+G-CSF从分子水平对DLBCL进行分类感染 12 202002;346:235高中危 30 1 2 3 4 5表明DLBCL是一种存在明显生物学异质性的疾病所有患者：年龄600

12、1 2 3 4 5骨髓受累 28%28%Pfreundschuh M,et al.(A)Disease-free survival,(B)failure-free survival,and(C)time to progression for complete remission patients.Blood 2004;104:634-641Coffier et al.Lancet Oncol 2006;7:379-91 5年随访年随访58%45%年年 0 1 2 3 4 559%47%62%70%51%57%83%68%020406080100CHOP利妥昔单抗(GELA研究)生生存存率率(%

13、)Coiffier et al.N Engl J Med.2002;346:235 Feugier et al.JCO 2005 Vol.23;1-10R-CHOPCHOPCoffier et al.N Eng J Med 2002;346:235 3/4度不良反应度不良反应 R R+CHOP(%)CHOP(%)发热发热 2 5感染感染 12 20心脏心脏 8 8神经神经 5 9肺肺 8 11肝肝 3 5 CHOP利妥昔单抗(GELA研究)Coiffier et al.N Engl J Med.2002;346:235 Feugier et al.JCO 2005 Vol.23;1-10初治初

14、治 DLBCL18-60 岁岁IPI 0,1II-IV期期I期大包块期大包块6 x 类类CHOP(CHEMO)+30-40 Gy(Bulk,E)6 x 类类CHOP(CHEMO)+R+30-40 Gy(Bulk,E)随机随机类类CHOPCHOP方案方案 利妥昔单抗治疗初治利妥昔单抗治疗初治DLBCL DLBCL(MInT(MInT研究研究)Pfreundschuh M,et al.Blood 2004;104:40a(Abstract 157)平均年龄平均年龄 47 47组织分型组织分型 (%)DLBCL 87 86 其他其他 13 14大包块大包块(%)48 50B症状症状(%)26 24

15、结外病灶结外病灶(%)35 33Chemo n=410R-Chemo n=413 Pfreundschuh M,et al.Blood 2004;104:40a(Abstract 157)类类CHOPCHOP方案方案 利妥昔单抗利妥昔单抗(MInT(MInT研究研究)CHOEP-21CHOEP-21 44%44%44%44%CHOP-21CHOP-21 48%48%48%48%MACOP-BMACOP-B 4%4%4%4%PMitCEBOPMitCEBO 4%4%4%4%ChemoChemo(n=410)(n=410)R-ChemoR-Chemo(n=413)(n=413)Pfreundsch

16、uh M,et al.Blood 2004;104:40a(Abstract 157)类类CHOP方案方案 利妥昔单抗利妥昔单抗(MInT研究研究)Chemo(n=346)*(%)R-Chemo(n=350)*(%)CR/CRu 68%86%*PR 15%5%NC5%3%PD11%4%*治疗期间死亡治疗期间死亡1%1%*p=0.001*p0.000 00005 Pfreundschuh M,et al.Blood 2004;104:40a(Abstract 157)*可评估患者可评估患者类类CHOPCHOP方案方案 利妥昔单抗利妥昔单抗(MInT(MInT研究研究)p=0.0001p=0.00

17、010 05 510101515252530303535454550501010202030304040505060607070808090900 0月月100100R-CHEMOR-CHEMOCHEMOCHEMO2020404093%93%84%84%生生存存率率(%)(%)Pfreundschuh M,et al.Lancet Oncol 2006;7:379-913 3年总生存年总生存类类CHOP方案方案 利妥昔单抗利妥昔单抗(MInT研究研究)p p 0.000 0.0001 179%79%59%59%0 05 5101015152525303035354545505010102020

18、30304040505060607070808090900 0月月10010020204040无无事事件件生生存存率率(%)(%)R-CHEMOR-CHEMOCHEMOCHEMO Pfreundschuh M,et al.Lancet Oncol 2006;7:379-913 3年无事件生存年无事件生存类类CHOP方案方案 利妥昔单抗利妥昔单抗(MInT研究研究)Pfreundschuh M,et al.Blood 2004;104:40a(Abstract 157)类类CHOPCHOP方案方案 利妥昔单抗利妥昔单抗(MInT(MInT研究研究)不良反应不良反应(%)随机随机2 x 2 2 x

19、 2 析因设计析因设计6 x CHOP-216 x CHOP-21+36 Gy(Bulk,E)6 x CHOP-14+G-CSF6 x CHOP-14+G-CSF+36 Gy(Bulk,E)6 x CHOEP-216 x CHOEP-21+36 Gy(Bulk,E)6 x CHOEP-14+G-CSF6 x CHOEP-14+G-CSF+36 Gy(Bulk,E)61-7561-75岁岁初治初治 I-IV I-IV期期 侵袭性侵袭性NHLNHL剂量密度研究剂量密度研究NHL-B2NHL-B2剂量密度研究剂量密度研究NHL-B2CHOP-21CHOP-14CHOEP-21CHOEP-14CR n

20、(%)107(60.1)131(71.6)119(70.0)121(71.6)PR5(2.8)11(6.4)10(5.9)11(6.5)SD2(1.1)1(0.6)2(1.2)1(0.6)PD52(29.2)20(11.6)25(14.7)16(9.5)治疗相关死亡6(3.4)5(2.9)9(5.3)13(7.7)Pfreundschuh,M.et al.Blood 2004;104:634-641剂量密度研究剂量密度研究NHL-B2CHOP-21CHOP-14CHOEP-21CHOEP-14P3年EFS(%)41.354.245.546.00.0035年EFS(%)32.543.841.14

21、0.23年OS(%)48.868.557.756.41 22%17%Pfreundschuh,M.Blood 2004;104:634-641Copyright restrictions may apply.Overall survival in the NHL-B2 trial环磷酰胺 750mg/m2 i.aaIPIAge-Adjusted International Prognostic Index所有患者：年龄60 CHOP-21CHOP-14CHOEP-21CHOEP-14 P Leukocytopenia 72.1 70.1 94.4 92.4 .001 Thrombocytope

22、nia 4.7 15.1 28.4 50.8 .001 Anemia 12.5 19.5 28.7 45.1 .001 Infection 8.0 10.6 13.2 24.1 .001 Mucositis 0.0 7.1 4.9 14.3 正常值JCO 2005 Vol.+30-40 Gy(Bulk,E)JCO 2005 Vol.Blood 2004;104:40a(Abstract 157)Blood 2004;104:40a(Abstract 157)环磷酰胺 750mg/m2 i.Blood 2004;104:40a(Abstract 157)Pfreundschuh,M.6 x CH

23、OP-21环磷酰胺 750mg/m2 i.侵袭性NHL国际预后指数（IPI）+36 Gy(Bulk,E)2002;346:235组织分型 (%)DLBCL 87 86Feugier et al.Copyright 2004 American Society of Hematology.Coiffier et al.N Engl J Med.N Engl J Med,1998,339(1):21-26.Blood 2004;104:40a(Abstract 157)m-BACOD 223 93 52高危 3WHO grade 3 and grade 4 events observed in pa

24、tients treated with CHOP-21,CHOP-14,CHOEP-21,and CHOEP-14Pfreundschuh M,et al.6 x CHOEP-14+G-CSFR-CHOP：77%分子遗传学检测抗原受体基因重排：类CHOP方案利妥昔单抗(MInT研究)Pfreundschuh,M.FFS was prolonged with MR after CHOP(P=.Copyright 2004 American Society of Hematology.R-Chemo(n=350)*(%)Blood 2004;104:634-641Habermann，J Clin

25、Oncol.肺 8 11组织分型 (%)DLBCL 87 86CHOP+MR：74%I-II期：化疗+放疗 VS 单化疗ThrombocytopeniaABC型患者5年生存率16%美罗华-CHOPCHOP(n=202)(n=197)LDH 正常值Pfreundschuh M,et al.NCCN指南-2006局限期（I-II期）治疗原则类CHOP方案利妥昔单抗(MInT研究)8CHOP(201pts)+36 Gy(Bulk,E)肺 8 116 x CHOP-21Pfreundschuh,M.GCB/non-GCB判定方法侵袭性NHL国际预后指数（IPI）Blood 2004;104:634-641Pfreundschuh,M.高危 4-5侵袭性 NHL(85%为DLBCL)N Engl J Med.6 x CHOEP-21利妥昔单抗对于GCB或non-GCB亚型生存期的影响6 x CHOP-21组织分型 (%)DLBCL 87 86各组化疗CR率和5年生存率分别为利妥昔单抗对于利妥昔单抗对于GCBGCB或或non-GCBnon-GCB亚型亚型生存期的影响生存期的影响Farinha ASH 2006,Abst.816