医学精品课件：钙与慢性病-new.ppt

1、钙与慢性关系研究Ca软组织软组织血液、细胞外液、细胞内液血液、细胞外液、细胞内液骨骼骨骼牙齿牙齿99%的钙的钙1%的钙的钙Osteoporosis补钙与骨质疏松补钙与骨质疏松2006l1984年，McCarron对美国第一次营养调查（NHANE I）10372人研究结果发现，体重与钙摄入量负相关。l对NHANE III数据进行处理分析，研究发现体重与膳食钙摄入量呈负相关。我国居民膳食结构特点我国居民膳食结构特点比较比较差异差异天然低钙人群天然低钙人群多阶段分层随机整群抽样多阶段分层随机整群抽样一级抽样单位一级抽样单位二级抽样单位二级抽样单位三级抽样单位三级抽样单位哈尔滨市哈尔滨市行政区行政区社

2、区社区居委会居委会我们课题组开展相关研究我们课题组开展相关研究研究对象研究对象Men Adjusted-OR(95%CI)Women Adjusted-OR(95%CI)Whole body obesity 1.09(0.98-1.22)0.95(0.87-1.04)Abdominal obesity 1.02(0.92-1.13)0.86(0.80-0.93)*Abdominal obesity 1.01(0.92-1.11)0.92(0.86-0.99)*Table 1.Associations between dietary calcium and obesity after multi

3、variable adjustment：WC 85cm for men or WC 80cm for women;：WHR 0.90 for men or WHR 0.85 for women.1.膳食钙摄入与肥胖关系膳食钙摄入与肥胖关系人群试验研究人群试验研究收集生物样本收集生物样本技技术术路路线线对照组对照组（0.5%0.5%钙）钙）监测饮食、体重监测饮食、体重1515周周低钙组低钙组（0.3%钙）钙）极低钙组极低钙组（0.15%钙）钙）动物实验研究动物实验研究Normal calcium(0.5%)Low calcium(0.30%)Very Low calcium(0.15%)Ying

4、 Li et al.Journal of Nutritional Biochemistry低钙膳食低钙膳食-脂肪组织脂肪代谢关键酶的变化脂肪组织脂肪代谢关键酶的变化 低钙膳食低钙膳食肥胖发生肥胖发生？脂肪组织脂肪组织脂质堆积脂质堆积 脂肪组织脂肪组织 相关酶表达相关酶表达低钙膳食导致脂肪组织低钙膳食导致脂肪组织CaSR高表达高表达原代培养脂肪原代培养脂肪细胞细胞人脂肪瘤细人脂肪瘤细(SW872）脂肪合成脂肪合成 CaSR 脂肪分解脂肪分解 机制探讨机制探讨 低细胞外钙低细胞外钙 1,25-(OH)2D3 PTH 体外实验研究体外实验研究1,25-(OH)2D3 介导介导CaSR高表达，影响脂肪

5、分解代谢关键酶高表达，影响脂肪分解代谢关键酶CaSR通过细胞内钙发挥抗脂肪分解作用通过细胞内钙发挥抗脂肪分解作用CasR激活能够抑制脂肪细胞脂肪脂解激活能够抑制脂肪细胞脂肪脂解通过通过cAMP介导介导维生素维生素D D能够通过能够通过CaSRCaSR影响细胞内影响细胞内cAMPcAMP水平并发挥脂肪分解作用水平并发挥脂肪分解作用Ying Li et al.Biochemical and Biophysical Research Communications Low calcium diet AdipocyteAdipocyteCaSR expression antilipolysis 1,25

6、(OH)2D3 FASCa2+i低钙膳食导致肥胖可能的机制：低钙膳食导致肥胖可能的机制：Lipid accumulationHSL、ATGLYing Li et al.Journal of Nutrition 2011 cAMPgene2.2.补充钙剂与肥胖关系研究补充钙剂与肥胖关系研究MenWomen相关研究进展：相关研究进展：1924年，Addison报道增加膳食钙摄入可以降低原发性高血压病人的血压。1960s，美国Schroder 发现水硬度与多种心血管病相关，长期饮用硬水的人群其心血管病死亡率较低。2.2.钙与心血管疾病钙与心血管疾病1999人群试验研究人群试验研究人群横断面分析人群横

7、断面分析Cross-sectional survey图3 补钙与不同年龄段女性高胆固醇血症发生的相关性分析Figure 3.Effects of calcium supplementation on hypercholesterolemia in women with different age layers.20082010Female Wistar rat8 weeks，n=40Sham Operation(Sham)n=20Ovariectomy(OVX)n=20Normal Calcium0.5%in diet,n=10Calcium Supplementation1.5%in die

8、t,n=10Normal Calcium0.5%in diet,n=10Calcium Supplementation1.5%in diet,n=10Feeding for 12 weeks动物实验设计动物实验设计Animal Experiment Design动物实验研究动物实验研究Serum Cholesterol(mmol/L)Sham-operation(Sham)Ovariectomy(OVX)Normal calcium(0.5%w/w)Calcium Supplementation(1.5%w/w)Normal calcium(0.5%w/w)Calcium Supplement

9、ation(1.5%w/w)TC1.96 0.251.76 0.222.84 0.323.27 0.21*HDL-C1.13 0.171.08 0.151.53 0.101.58 0.15LDL-C0.73 0.170.60 0.261.22 0.201.52 0.27*Table 1.Effects of calcium supplementation on serum cholesterol levels(n=10).研究结果研究结果 Result胆固醇代谢胆固醇代谢Cholesterol MetabolismBloodLiver LDLRLDL-CSynthesis Biliary Tr

10、act intestine excretion MetabolismCholesterolCholesterolSREBP-2Acetyl CoA HMGRMevalonic AcidpathwaySREBP-1?Bile AcidsDecomposition CYP27A1Acid pathwayNeutral pathway CYP7A1LRH-1set-pointLXR-1RXR+FXRSHPTable 2.Effect of calcium supplementation on mRNA expression of cholesterol metabolic genes in the

11、Sham and OVX groups GeneGroupHMGRLDLRCYP7A1CYP27A1SREBP-1cSREBP-2SHPLXR-LRH-1FXRShamNormalCalcium1111111111ShamCalciumSupply1.0130.091.310.111.220.331.090.141.200.071.170.400.850.061.040.151.070.090.890.14OVXNormalCalcium1.170.591.210.090.920.211.140.071.680.251.110.191.320.101.03 0.121.140.190.990.

12、07OVXCalciumSupply1.220.280.720.090.480.091.120.162.890.201.33 0.382.560.710.730.121.010.220.950.13研究结果研究结果 Result体外实验体外实验In vitro studyNormal Ca2+e1.8 mM(Con)High Ca2+e3.0 mM(Cal)Estrogen+Con（E2,100 nM）E2+Cal HepG2 Cell Line环磷酸腺苷环磷酸腺苷cAMP胰岛素胰岛素Insulin 内质网应激内质网应激ER StressSREBP-1c的调节的调节 Regulation of

13、 SREBP-1c研究结果研究结果 Result图11 雌二醇及细胞外钙对胞内cAMP水平的影响Figure 11.Effect of E2 and Ca2+e on the level of cAMP in HepG2 cells.Ca2+（nM）ConCalE2E2+Cal*NS图14 雌二醇及细胞外钙对胞内钙离子浓度的影响Figure 14.Effect of E2 and Ca2+e on intracellular Ca2+i in HepG2 cells研究结果研究结果 Result雌激素受体雌激素受体（ESTROGEN RECEPTOR，ER）ER-alpha卵巢、子宫、下丘脑、

14、卵巢、子宫、下丘脑、乳腺、肝脏乳腺、肝脏ER-beta肾脏、骨骼、心、脑、肺、肾脏、骨骼、心、脑、肺、肠粘膜、前列腺、内皮细胞肠粘膜、前列腺、内皮细胞ERClassicEstrogenGPER 肝脏存在该蛋白肝脏存在该蛋白NewG蛋白偶联雌激素受体ConCalG1+CalG15+E2+CalConCalG1+CalG15+E2+Cal*Ca2+（nM）研究结果研究结果 Result图16 激活GPER抑制Cal引起的细胞内钙增加Figure 16.Activation of GPER inhibits Cal-induced the increase of Ca2+i.对卵巢去除的补钙组大鼠尾

15、静对卵巢去除的补钙组大鼠尾静脉注射脉注射GPERGPER激动剂激动剂G1G1注射剂量为注射剂量为7 7 nmolnmol/Kg/day/Kg/day(约为约为 100 100 nmolnmol/L/L 血液浓度血液浓度)连续注射连续注射2 2周周 动物实验动物实验 Animal study研究结果研究结果 Result图17 激活GPER抑制补钙引起的血清胆固醇水平上升Figure 17.Activation of GPER inhibits calcium supplementation-induced the increase of cholesterol in serumTable 6.

16、Effect of calcium supplementation on mRNA expression of TRP families in the Sham and OVX groups GeneGroupTRPC1TRPC2TRPC3TRPC7TRPV1TRPV2TRPV4TRPV6ShamNormalCalcium11111111ShamCalciumSupply1.140.211.120.041.230.360.990.280.940.290.910.160.860.171.110.31OVXNormalCalcium1.280.071.060.101.230.140.980.111

17、.190.240.900.160.960.231.100.23OVXCalciumSupply2.020.371.010.261.240.170.900.250.880.340.870.200.860.111.110.22研究结果研究结果 Result研究结果研究结果 Result图19 补钙对大鼠肝脏TRPC1蛋白表达的影响Figure 19.Effect of calcium supplementation on the protein expression of TRPC1 in rat liver研究结果研究结果 Result图20 沉默TRPC1抑制Cal引起的胆汁酸分泌的变化Fig

18、ure 20.Knockdown of TRPC1 inhibits Cal-induced change in bile acids.研究结果研究结果 Result图21 沉默TRPC1抑制Cal引起的细胞内钙的变化Figure 21.Knockdown of TRPC1 inhibits Cal-induced change in Ca2+i.机制图机制图Proposed Mechanism剂量反应关系可能是非线性的，形状决定于所假设的暴露水平的起点。钙干预试验研究缺陷钙干预试验研究缺陷l在WHI试验中，膳食钙的平均摄入量为1200mg，其中近40%的受试者高于这一水平。l针对澳大利亚人的

19、研究（BMJ），膳食钙的平均摄入量860mg。受试人群钙的摄入水平充足补充钙剂补充钙剂？为什么低钙膳食增加慢性病的风险，补充钙剂没有作用？高钙膳食群体高钙膳食群体低钙膳食群体低钙膳食群体膳食钙摄入膳食钙摄入慢性病慢性病补充钙摄剂补充钙摄剂慢性病慢性病负相关负相关？Harbin Medical University慢性疾病关系研究中慢性疾病关系研究中膳食钙与补钙的矛盾膳食钙与补钙的矛盾：低钙膳食补充钙剂补充钙剂作用机制不同？作用机制不同？Harbin Medical University补钙补钙补钙补钙Harbin Medical UniversityCa2+保持稳定保持稳定Calcium intake参与基因表达调控参与基因表达调控哈尔滨医科大学哈尔滨医科大学 Harbin Medical UniversityThank You!Thank You!