医学精品课件：第10章 细胞分化和干细胞.ppt

1、第三节第三节 细胞分化细胞分化细胞分化：由单个受精卵产生的细胞，在形态结构、生化组成和功能等方面均有明显的差异，形成这种稳定性差异的过程称为 cell differentiation。一、章节概述一、章节概述干细胞：具有自我更新与分化潜能的未分化或低分化细胞（Stem cell）。二、案例及分析二、案例及分析2012年诺贝尔生理医学奖获得者 （案例一）诺贝尔奖委员会称，这两位科学家的发现：成熟的、专门的细胞成熟的、专门的细胞可以重新编程重新编程成为未未成熟的细胞成熟的细胞，并能够发育成人体的所有组织发育成人体的所有组织。他们突破性的发现完全改变了我们对细胞发展细胞发展和细细胞专业化胞专业化的看

2、法。我们现在知道，成熟的细胞不成熟的细胞不会永远局限于其专门的状态会永远局限于其专门的状态。脊椎动物细胞分化示意图（一）细胞分化的潜能及其与增殖的关系（一）细胞分化的潜能及其与增殖的关系 1.细胞分化的潜能造血干细胞（HSC）的分化是典型的等级式分化过程。胚胎干细胞的来源与早期分化胚胎干细胞的来源与早期分化 细胞分化的一般规律：在胚胎发育过程中，细胞逐渐由“全能”到“多能”，最后向“单能”的趋向。细胞分化的潜能随个体发育进程逐渐“缩窄”分别是什么生命现象？两者有何区别和联系呢？2.细胞分化与细胞的分裂状态和速度相适应细胞分化与细胞的分裂状态和速度相适应 通常细胞在增殖（细胞分裂）的基础上进行分

3、化；细胞分裂旺盛时分化变缓，分化较高时分裂速度减慢个体生长发育的一般规律。细胞决定实验示意图（二）细胞分化方向由细胞决定来选择（二）细胞分化方向由细胞决定来选择果蝇成虫盘细胞的移植实验 1.细胞决定(cell determination)：在个体发育过程中，细胞在发生可识别的分化特征之前就已经确定了未来的发育命运，只能向特定方向分化的状态。2.细胞决定先于细胞分化并制约着分化的方向。3.细胞决定具有遗传稳定性。（三）（三）细胞分化的特性细胞分化的特性1.细胞分化具有高度的稳定性；2.已分化的细胞可发生去分化；3.特定条件下已分化的细胞可转分化为另一种类型细胞。（案例二）John.B.Gurdo

4、n在1962年发现细胞的专门化是可逆的。关于这一发现有一个在青蛙体内做的经典的实验：他用来自成熟的肠细胞的核在卵细胞替换掉了不成熟细胞核。这一修改后的卵细胞最终仍发展成为一个正常的蝌蚪。这也说明成熟细胞的DNA仍然有发展青蛙体内所有细胞的所有必须信息。（四）（四）终末分化细胞的细胞核特性终末分化细胞的细胞核特性爪蟾核移植实验哺乳动物核移植实验“多莉”（Dolly）羊的诞生 细胞总DNA 细胞总RNA 输卵管细胞 成红细胞 胰岛细胞 输卵管细胞 成红细胞 胰岛细胞 卵清蛋白基因 +-珠蛋白基因 +-+-胰岛素基因 +-+实验方法 Southern杂交 Northern杂交 分子杂交技术检测基因及

5、其表达（五）细胞分化的实质（五）细胞分化的实质 持家基因 奢侈基因（六）细胞分化的基因表达调控（六）细胞分化的基因表达调控 主要发生在转录水平主要发生在转录水平 1.组织细胞特异性转录因子和活性染色质结构区 决定了细胞特异性蛋白的表达 与基因表达的调控区相互作用的转录因子分两大类：通用转录因子：为大量基因转录所需要并在许多细胞类型中都存在的因子。组织细胞特异性转录因子：为特定基因或一系列组织特异性基因所需要，并在一个或很少的几种细胞类型中存在的因子。通常情况下，细胞特异性的基因表达是由于仅存于那种类型细胞中的组织细胞特异性转录因子与基因的调控区相互作用的结果。2.染色质成分的共价修饰制约基因的

6、转录表观遗传修饰：是指在编码基因序列不变的情况下，决定基因表达与否并可稳定遗传的调控方式。人类胚胎红细胞中珠蛋白基因的甲基化DNA甲基化修饰主要与基因抑制有关 组蛋白密码（histone code），它决定了染色质转录活跃或沉默的状态。修饰的种类 乙酰化及其作用 组蛋白共价修饰决定了转录因子是否能够与基因表达调控区结合 基因活化蛋白引导的染色质局部结构改变（七）细胞分化的影响因素（七）细胞分化的影响因素1.胞质中的细胞分化决定因子与传递方式 影响细胞分化的命运（1）母体效应基因产物的极性分布决定了细胞分化与发育的命运 受精前后bicoid基因mRNA及翻译蛋白的浓度梯度分布（2）胚胎细胞分裂时

7、胞质的不均等分配 影响细胞的分化命运 细胞质中numb蛋白的不对称分布能够影响果蝇神经细胞的发育胚胎诱导及其特点2.胚胎细胞间相互作用协调细胞分化的方向（1）胚胎细胞间相互作用的主要表现形式是胚胎诱导眼球发育过程中的多级诱导作用A 初级诱导 B 次级诱导 C 三级诱导2.胚胎细胞间的相互作用还表现为细胞分化的抑制效应胚胎细胞间的相互作用还表现为细胞分化的抑制效应抑制：是指在胚胎发育中已分化的细胞抑制邻近细胞进行相同分化而产生的负反馈调节作用。3.激素是不相邻的远距离的细胞间 相互作用的分化调节因子 4.细胞分化的方向可因环境因素的影响而改变第十章第十章 细胞的衰老与死亡细胞的衰老与死亡第一节第

8、一节 细胞衰老（细胞衰老（cell aging）随着时间的推移,细胞的形态结构、化学成分和生理功能逐渐衰退的现象。一、机体衰老与细胞衰老一、机体衰老与细胞衰老机体的衰老并不等于体内所有细胞都衰老；机体衰老是以细胞总体的衰老为基础的；机体的衰老与体内细胞的衰老有着密切的联系，生物体的衰老可能是组织中干细胞的衰老引所致。二、二、二倍体细胞体外增殖能力和寿命二倍体细胞体外增殖能力和寿命体外培养的二倍体细胞的增殖能力和寿命是有一定限度的；体外培养的二倍体细胞分裂次数与供体年龄之间呈反比关系；不同物种的细胞最大分裂次数与动物平均寿命成正比关系。三、体内细胞的衰老与其增殖能力和分化三、体内细胞的衰老与其增

9、殖能力和分化 程度有关程度有关1.不育细胞群的衰老2.暂不增殖细胞群的衰老3.具有干细胞特性的增殖细胞群的衰老四、细胞衰老的表现四、细胞衰老的表现1.衰老细胞中水分含量减少 内水分减少，细胞萎缩 2.衰老细胞中色素蓄积 电镜下细胞质中的脂褐素颗粒由单位膜包裹形成较高电子密度不规则小体，含有浅亮的脂滴 细胞膜的变化 磷脂含量下降，胆固醇与磷脂的比值升高；磷脂中 不饱和脂肪酸含量及卵磷脂与鞘磷脂的比值随增龄 而下降,细胞膜的黏滞性增加，膜流动性降低。3.细胞膜系统的改变内质网的变化 粗面内质网数量减少，排列无序，膜膨胀、崩 解，膜表面核糖体数量减少，光面内质网呈空泡状。高尔基复合体的变化 囊泡种胀

10、，伴有扁平囊的断裂崩解，分泌功能降低。溶酶体的变化 溶酶体功能降低，细胞内残余体积累。4.线粒体的变化是细胞衰老的重要指标 数量减少，体积的增大，氧化产能功能下降。5.细胞骨架的改变 G-肌动蛋白含量下降，微丝数量减少，与微丝相关的信号传递功能下降。6.核结构的改变 核膜内折、崩解、染色质固缩化。7.蛋白质合成变化 蛋白质合成速率降低，特异蛋白、酶结构和数量 改变，是细胞衰老的重要标志：干细胞的自我更新、增殖和分化的能力下降。8.成体干细胞的衰老 五、细胞衰老的机制五、细胞衰老的机制 （一）（一）“错误成灾错误成灾”学说学说 DNA损伤和修复功能下降，导致核酸、蛋白质、酶等生物大分子合成错误，

11、引起细胞代谢功能障 碍，导致细胞衰老死亡。（二）自由基学说（二）自由基学说 认为衰老是由于自由基（free radical）对细胞成分 的攻击伤害所致；1.自由基导致氧化性损伤:基因突变、脂质过氧化 2.自由基产生 (1)环境中的高温、辐射、光解、化学物质等。(2)体内各种代谢反应产生：线粒体呼吸链电子泄 漏产生；过氧化物酶体的多功能氧化酶催化 底物羟化产生。3.自由基清除系统自由基清除系统（1）抗氧化酶：谷胱甘肽过氧化物酶（GSH-PX）、超氧化物歧化酶（SOD）、过氧化物酶（PXP）及过氧化氢酶（CAT）（2）抗氧化剂（antioxidant）：谷胱甘肽（GSH）、维生素C、-胡萝卜素、维

12、生素E、半胱氨酸、硒化物、巯基乙醇等。（三）端粒学说（三）端粒学说 DNA每复制一次，端粒末端就缩短一段，当端粒缩短到一定程度而不能再分裂复制，细胞便衰老死亡；端粒酶（telomerase）可以利用自身RNA为模板合成端粒DNA，加到染色体3末端，补偿端粒末端丢失的序列，从而延长细胞的寿命；体细胞无端粒酶活性，生殖细胞、干细胞和恶性肿瘤细胞中有明显的端粒酶活性。（四）遗传程序学说（四）遗传程序学说 生物体细胞内特定基因按照预定程序有序地开启和 关闭，控制着个体的生长发育、衰老死亡。（五）细胞衰老相关基因（五）细胞衰老相关基因 1衰老基因衰老基因 （1）MORF4基因：位于4号染色体上，基因发生

13、突变 可导致细胞永生化 （2）p16和p21基因：基因产物是CDK抑制因子（CKI），可通过抑制CDK的活性导致细胞周期停滞，阻断细胞增殖，导致细胞衰老(3)老年性退行性疾病有关的基因 截脂蛋白E基因 -冠状动脉硬化 淀粉样蛋白基因-阿尔茨海默病 2抗衰老基因抗衰老基因 也称长寿基因（也称长寿基因（longevity gene）延长因子-1基因、WRN基因、Klotho基因 SIRT1的基因（六）成体干细胞的衰老（六）成体干细胞的衰老1遗传因素 无法修复积累的DNA损伤 衰老相关基因的表达：p53、p16基因过度表达 2环境因素 干细胞巢中的酶、调控因子等变化 六细胞衰老与疾病六细胞衰老与疾病1.早老性疾病早老性疾病 早老症(Hayflick-Guilford综合征)儿童绝大多数Hutchinson-Gilford 早老症的致病原因是由体内核纤层蛋白A（lamin A）基因突变所致。lamin A的基因突变影响DNA损伤修复，基因组不稳定，从而使lamin A蛋白缺陷的细胞终止分裂，衰老过程加并过早死亡。2.干细胞衰老相关疾病干细胞衰老相关疾病 老年性再生障碍性贫血、白血病、骨质疏松、型糖尿病、动脉粥样硬化、血脂代谢障碍。