糖复合物的结构和功能第一讲培训课件.ppt
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- 复合物 结构 功能 第一 培训 课件
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1、糖复合物的结构和功能第一讲优选糖复合物的结构和功能第一讲优选糖复合物的结构和功能第一讲Why Cell Surface Glycans Are Universal to Living Cellsprotective,stabilizing,organizational,and barrier functions;静止移动阿利新蓝(正电荷)与酸性糖反应(负电荷)(GAGs SA HA)Ajit Varki糖生物学中心法则糖生物学中心法则蛋白质、DNA合成有模板2.糖链合成无模板 糖基供体、糖基受体和糖基转移酶三者协同组装而成糖基转移酶糖苷键糖基受体糖基供体l 糖生物学中心法则:l一个基因一个基因
2、一种糖基转移酶一种糖基转移酶一种糖苷键一种糖苷键-一种糖链一种糖链糖基转移酶(糖基转移酶(GTase)装配线)装配线“工人工人”v糖链合成的中心环节是糖链合成的中心环节是GTase。一条糖链一条糖链一组一组GTase 一个基因组一个基因组v不同生物不同生物;v同一生物不同组织同一生物不同组织;v同一组织的不同发育阶段同一组织的不同发育阶段v同一细胞株不同时相同一细胞株不同时相 GTase表达和活性均有差别,给糖类结构与活性研表达和活性均有差别,给糖类结构与活性研究带来了巨大挑战!究带来了巨大挑战!v目前发现目前发现100多种多种GTase,且有许多(,且有许多(30多个)已多个)已经被克隆,用
3、于糖类结构研究中。经被克隆,用于糖类结构研究中。糖基转移酶的糖基转移酶的分布分布糖基转移酶主要分布于粗面内质网和高尔基体主要分布于粗面内质网和高尔基体。1)顺式(cis)高尔基体:无糖转移酶GTase但在G寡糖加工中有糖水解酶(Glycosidase)2)中部(medial)高尔基体:有GlcNAc T-,;-1,6-Fuc T。3)反式高尔基体网络(Trans Golgi Network,TGN)外链加工:Gal T,-1,2和1,3-Fuc T;-2,3;2,6;2,8-NeuAc T;GlcNAc T 。糖基受体(糖基受体(Receptor)肽链(糖基受体)糖基第一个糖基的受体是肽链中特
4、定位置的氨基酸糖基的受体就是新生成的糖基糖链是否分支由糖基转移酶决定 糖基供体(糖基供体(Donor)游离的单糖不能作为糖基转移酶的糖基供体,一定要经过活化。单糖活化主要有2种形式:1)磷酸长萜醇形式;2)核苷酸形式;3)维生素A类一种单糖可有多种活化形式:Glc 有5种 a.UDP-Glc:动物合成糖原时的Glc供体ADP-Glc:植物合成淀粉时的Glc供体GDP-Glc:植物合成纤维素时的Glc供体Dtdp-Glc:细菌合成脂多糖中O-抗原时的Glc供体DolPP-Glc:动物合成N-糖链前体G寡糖时的Glc供体几种单糖可以用同一种活化形式:以UDP活化方式的单糖:多种以GDP活化方式的单
5、糖:Man ManUA Fuc以DolPP活化方式的单糖:Man Glc GlcNAc动物多糖复合物的分类动物多糖复合物的分类v1.蛋白多糖蛋白蛋白多糖蛋白+糖类(糖链较长)糖类(糖链较长)v2.糖蛋白糖蛋白:蛋白蛋白+糖类(糖链较短)糖类(糖链较短)v3.糖脂糖类糖脂糖类+脂类脂类 v4.GPI 糖类糖类+脂类脂类+蛋白质蛋白质蛋白多糖蛋白多糖透明质酸透明质酸糖蛋白糖蛋白鞘糖脂鞘糖脂细胞膜细胞膜细胞浆细胞浆硫酸软骨素硫酸软骨素硫酸乙酰肝素硫酸乙酰肝素N-多糖多糖O-多糖多糖O-多糖多糖N-多糖多糖O-GlcNAc糖蛋白糖蛋白蓝色部分为核心糖序列蓝色部分为核心糖序列GPI由磷酸多萜醇衍生的糖脂
6、-2,3;2,6;2,8-NeuAc T;GlcNAc T 。硫酸乙酰肝素(HS)和肝素(HP)糖基供体(Donor)一个基因一种糖基转移酶一种糖苷键-一种糖链GPI锚广泛分布于多种不同的生物体,尤其是原虫中含量丰富具有不同的分支,被称为天线蛋白质:C-末端残基与GPI锚相连。Anti-angiogenic factorsAngiostatinEndostatin葡萄糖胺C6位和C3位的硫酸化主要在细胞外,各种结缔组织基质中4GalNAcT-1:1,4乙酰半乳糖胺转移酶1葡萄糖胺C6位和C3位的硫酸化肽链中所有Asn上不一定都能N糖基化4.HIV-1 tat糖复合物的结构特征糖复合物的结构特征
7、蛋白聚糖结构蛋白聚糖结构v蛋白聚糖蛋白聚糖(PG):是一类大分子糖复合物,是一类大分子糖复合物,核心蛋核心蛋白白上具有共价连接的上具有共价连接的糖胺聚糖(糖胺聚糖(GAG)链。链。核心蛋白糖胺聚糖糖胺糖醛酸葡萄糖胺半乳糖胺葡萄糖醛酸艾杜糖醛酸核心蛋白核心蛋白糖胺聚糖糖胺聚糖组成v糖胺聚糖(糖胺聚糖(GAG)是由己糖胺和己糖醛酸构成的)是由己糖胺和己糖醛酸构成的重复二糖单元。重复二糖单元。v体内重要的体内重要的GAGv 透明质酸(透明质酸(HA)v 硫酸软骨素硫酸软骨素(CS)和硫酸皮肤素和硫酸皮肤素(DS)v 硫酸角质素硫酸角质素(KS)v 硫酸乙酰肝素(硫酸乙酰肝素(HS)和肝素(和肝素(H
8、P)GAG的核心糖链和重复单元的核心糖链和重复单元ProteoglycanChondroitin sulfateHeparan sulfateOOOOCOOHCOOHOOCH2OH/SO3OH/SO3NHAc/HOH/SO3OH/SO3NHAc/SO3/HOOCH2OH/SO3OH/SO3OH/SO340-20020-100GlcU-Gal-Gal-Xyl-Ser硫酸软骨素硫酸软骨素硫酸乙酰肝素硫酸乙酰肝素CSHSGAGs:1.根据二糖重复单元的结构可分为四类 2.SO42-具有重要作用 3.负电荷,酸性糖核心蛋白核心蛋白123456组成:葡萄糖醛酸/艾杜糖醛酸葡萄糖胺(GlcUA/IdoUA
9、-GlcNAc)结构修饰(主要是硫酸化):N-乙酰基的除去,并磺化成N-硫酸基(少数情况下存在自由氨基)葡萄糖胺C6位和C3位的硫酸化1.艾杜糖醛酸的C2发生硫酸化,阻止差向异构化逆转HS/HPHS和和HP的差别的差别特征特征HSHPMw10-70kDa10-12kDaSO42-0.8-1.81.8-2.4Glc N N-硫酸基40-60%85%IdoA%30-50%70%与AT 结合0.3%30%合成部位基本所有细胞肥大细胞硫酸化程度最高的HS,称为HP糖蛋白中的O-Linked类型:糖蛋白和蛋白聚糖的区别Glc Gal GlcNAc GalNAc Fuc NeuAc,Man,Xyl及糖醛酸
10、糖链是否分支由糖基转移酶决定3)与IgG活性目前发现100多种GTase,且有许多(30多个)已经被克隆,用于糖类结构研究中。IL-2,-3,-4,-5,-7,-12Interferon gGPI锚存在于所有哺乳动物细胞中C2为无乙酰基和硫酸基Antimicrobial peptidesN-acetylglucosamine插入脂双层内的长脂肪链:3)与IgG活性MorphogensActivinBMP-2,-4Chordin Sonic hedgehog组成:葡萄糖醛酸/艾杜糖醛酸半乳糖胺C4STS:4-O-硫酸基转移酶蛋白聚糖和GAGs是细胞表面和胞外基质的基本成分糖蛋白中的O-Linke
11、d类型:Asn-X-Scr/ThrHAGlc UAGlc NAc特点:不含硫酸根 游离形式存在 分子量较大,可达1000万(约25000个重复二糖)组成:葡萄糖醛酸-乙酰葡萄糖胺(不含SO42-的HS)聚HA是最简单的糖胺聚糖123456CS(DS)硫酸化位点:GalNAc的C4和C6位、IdoUA的C2位 组成:葡萄糖醛酸/艾杜糖醛酸半乳糖胺组成:半乳糖-乙酰葡萄糖胺硫酸化位点:Gal或GlcNAc的C6位KSGAG结构总结结构总结GAGs二糖重复单元二糖重复单元硫酸化位点硫酸化位点HAGlcUA-GlcNAc无HS/HP IdoUA/GlcUA-GlcNAcGlcNAc:C3或C6位 N-
12、乙酰基的除去,并磺化成N-硫酸基IdoUA:C2位CSIdoUA/GlcUA-GalNAcGalNAc:C4,C6,C4和C6同时IdoUA:C2位KSGal-GlcNAcGal:C6位GlcNAc:C6位蛋白聚糖的分类蛋白聚糖的分类v1.与与HA特异作用的胞外特异作用的胞外CSPGv2.胞外基质胞外基质/基膜的基膜的HSPG,以及由肿瘤合成的,以及由肿瘤合成的大分子大分子HSPGv3.与粘连蛋白聚糖有关的膜表面蛋白聚糖与粘连蛋白聚糖有关的膜表面蛋白聚糖v4.具小的同源核心蛋白及具小的同源核心蛋白及12条条GAG链的蛋白聚链的蛋白聚糖糖v5.细胞内蛋白聚糖,如丝甘蛋白聚糖细胞内蛋白聚糖,如丝甘
13、蛋白聚糖蛋白聚糖的合成蛋白聚糖的合成v1.在内质网上合成核心蛋白多肽链,同时以在内质网上合成核心蛋白多肽链,同时以O连连接和接和N连接的方式进行聚糖加工连接的方式进行聚糖加工v2.在高尔基体中进行糖链延长或加工修饰在高尔基体中进行糖链延长或加工修饰v3.多糖链的形式是由单糖逐个加上去,单糖由多糖链的形式是由单糖逐个加上去,单糖由UDP活化,糖醛酸由活化,糖醛酸由UDPGA提供,硫酸由提供,硫酸由PAPS提供,糖胺氨基来自提供,糖胺氨基来自GlnSer4S/6SNS/3S/6SC4STSC6STSNDAC/NSTH3STSH6STS H2STS 3GlcAT 4GalNAcT 3GlcATGlc
14、NAcTser(1)XylT-1(2)4GalT-1(3)3GalT-2(4)3GlcAT-14GalNAcT-14GlcNAcT-12SCSHSXylT-1:木糖转移酶:木糖转移酶14GalT-1:1,4半乳糖转移酶半乳糖转移酶13GalT-2:1,3半乳糖转移酶半乳糖转移酶23GlcAT-1:1,3葡糖糖醛酸转移酶葡糖糖醛酸转移酶14GalNAcT-1:1,4乙酰半乳糖胺转移酶乙酰半乳糖胺转移酶1a4GlcNAcT-1:1,4乙酰葡糖糖胺转移酶乙酰葡糖糖胺转移酶13GlcAT:1,3葡糖糖醛酸转移酶葡糖糖醛酸转移酶C4STS:4-O-硫酸基转移酶硫酸基转移酶C6STS:6-O-硫酸基转移酶
15、硫酸基转移酶NDAC/NST:N-脱乙酰基脱乙酰基/N-硫酸基转移酶硫酸基转移酶H3STS:HS 3-O-硫酸基转移酶硫酸基转移酶H6STS:HS 6-O-硫酸基转移酶硫酸基转移酶H2STS:HS 2-O-硫酸基转移酶硫酸基转移酶Xylose N-acetylglucosamineN-acetylgalactosamineGalactoseGlucosamineGlucuronic acidAGAGs的生物合成途径的生物合成途径(高尔基体中进行)(高尔基体中进行)核心蛋白木半半葡酸半乳糖胺葡萄糖胺异构化异构化serser(1)IdoA-2-S(2)-IdoA(3)HS-N-S(4)AC-COA
16、:N-ACTNS/3S/6S2S6S(1)-GlcN(2)-GlcA(3)GlcN-6S(4)-GlcNser(1)IdoA-2-S(2)-IdoA(3)GalNAc-4-S(1)-GalNAc(Aor B)(2)-GlcA(3)GalNAc-4-SIdoA-2-S:艾杜糖醛酸:艾杜糖醛酸-2-硫酸酯酶硫酸酯酶a-a-IdoA:a a艾杜糖醛酸酶艾杜糖醛酸酶GalNAc-4-S:N-乙酰半乳糖胺乙酰半乳糖胺-4-硫酸酯硫酸酯酶酶b-b-GalNAc(AorB):b b-N-N-乙酰半乳糖胺酶乙酰半乳糖胺酶A或或Bb-b-GlcA :b b葡萄糖醛酸酶葡萄糖醛酸酶HS-N-S:类肝素类肝素-N-
17、硫酸酯酶硫酸酯酶AC-COA:N-ACT:乙酰:乙酰-COA:N-乙酰转移乙酰转移酶酶GlcN-6S:N-乙酰葡萄糖胺乙酰葡萄糖胺-6-硫酸酯酶硫酸酯酶 a-a-GlcN :a-a-N-乙酰葡萄糖胺酶乙酰葡萄糖胺酶serserXylose GaloctoseN-acetylglucosamineN-acetylgalactosamineGlucosamineGlucuronic acidCSHSBGAGs的生物代谢途径的生物代谢途径透明质酸(HA)分子中含有鞘氨醇的鞘糖脂(哺乳动物)GPI锚定蛋白的多样性N-acetylglucosamineMorphogensActivinBMP-2,-4C
18、hordin Sonic hedgehog动物Dol具有21个异戊二烯共价结合的复杂糖复合物糖蛋白和蛋白聚糖的区别GAG的核心糖链和重复单元4GalNAcT-1肽链中所有Asn上不一定都能N糖基化硫酸化程度最高的HS,称为HP硫苷脂键:Gal和GalNAc的C3位N连接糖基或糖链(Nlinked)肽链中所有Asn上不一定都能N糖基化a,b,c,d,e,f,g,h,I 分别表示寡糖链的糖基位置糖基的受体就是新生成的糖基a-GlcN :a-N-乙酰葡萄糖胺酶血液循环和膜上的糖蛋白常为N-糖链目前发现100多种GTase,且有许多(30多个)已经被克隆,用于糖类结构研究中。Why Cell Surf
19、ace Glycans Are Universal to Living CellsGAGs 结合蛋白结合蛋白MorphogensActivinBMP-2,-4Chordin Sonic hedgehogFrizzled-related peptidesSprouty peptidesWnt(1-13)Growth factor binding proteins(BP)Follistatin IGF BP-3,-5 TGF-b b BP NogginGrowth factors EGF family Amphiregulin Betacellulin Heparin-binding-EGF Ne
20、uregulin FGFs(1-23)FGFR(1-4)PDGF-AA TGF1,-2 VEGF-165,-189ECM componentsFibrinFibronectinInterstitial collagensLamininsPleiotropin(HB-GAM)TenascinThrombospondinVitronectin FibrillinTissue remodelingTissue plasminogen activatorPlasminogen activatorinhibitor-1Protease nexin ITIMP-3Complement proteinsCo
21、agulation Antithrombin III Heparin cofactor II Leuserpin Tissue factor pathway inhibitor ThrombinProteinases Neutrophil elastase Cathepsin GMCP-4,-5Carboxypeptidase AUnclassified Acetylcholinesterase HIP Thyroglobulin Cyclophilin A Superoxidase dismutaseEnergy balance Agouti signaling peptide Agouti
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