常见分子靶向药物毒副作用及防治课件.pptx
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1、常见分子靶向药物毒副作用及防治常见分子靶向药物毒副作用及防治课程目标常用的肿瘤分子靶药物介绍常用的肿瘤分子靶药物介绍1肿瘤靶向药物的毒副作用及防治肿瘤靶向药物的毒副作用及防治2为什么写成这个样子呢?这是由汉字的特性决定的。当肿瘤发展到恶性阶段时,它的特点是质地坚硬,部位固定,表面凹凸不平,好像“岩石”一样,所以从读音上也被称为“岩”。而在古时候的“岩”字,一般都写成“喦”,即上半部是一个“品”字,下半部是一个“山”字(“岩”“喦”通用)。表音的“喦”字再加上一个表意的病字偏旁,于是就成“癌”字了。癌 读音:现统读 i,旧读 yn中国肿瘤发病率(按年龄)肿瘤发病率随人群年龄逐渐上升,肿瘤发病率随
2、人群年龄逐渐上升,特别是50岁以上随年龄增加而大幅上升 50岁以上占全部发病的80%以上;80-85岁最高。中国肿瘤死亡率(按年龄)肿瘤死亡率随人群年龄逐渐上升,肿瘤死亡率随人群年龄逐渐上升,特别是60岁以上随年龄增加而大幅上升 60岁以上约占全部死亡的63%以上;85岁以上达到最高。从分子水平对疾病的重新认识 不断提高的诊断技术和不断积累的临床实践 将来的肿瘤治疗模式:以分子生物学诊断为基础的综合性靶向治疗对疾病的进一步认识对疾病的进一步认识:分子生物学的创立引起肿瘤治疗模式的变化分子生物学的创立引起肿瘤治疗模式的变化肿瘤部位(实体)肿瘤部位(实体)肿瘤组织肿瘤组织分子生物学分子生物学肿瘤的
3、基因类型肿瘤的基因类型l细胞毒药物细胞毒药物:依赖肿瘤细胞与正常细胞生长、修复、依赖肿瘤细胞与正常细胞生长、修复、死亡的动力学间的差异来杀伤肿瘤细胞,选择性差死亡的动力学间的差异来杀伤肿瘤细胞,选择性差l靶向治疗:具有针对致癌机制,直接攻击致癌病因,靶向治疗:具有针对致癌机制,直接攻击致癌病因,选择性强选择性强proteinCytoplasmDNAmRNAAntisense DNA靶向药物与化疗药物的区别靶向药物与化疗药物的区别不可切除晚期肿瘤药物临床研究发展路径增效研究 重视毒性 减毒方案研究化疗时代靶向时代个体化标记研究(筛选有效人群)生活质量考虑疗效考虑增效研究 重视毒性 减毒方案研究个
4、体化标记研究(预测疗效、预测毒性)HER-2、VEGF、EGFR、MET、RAS、PTEN、PIK3CA、BRAF.ERCC1、DPD、TP、UGT1A1.提高缓解率延长生存期延长DFS根根 治治提高生活质量提高生活质量靶向药物在肿瘤治疗中占据越来越重要的地位靶向药物在肿瘤治疗中占据越来越重要的地位恶性肿瘤治疗目标恶性肿瘤治疗目标细胞毒细胞毒 分子靶向肿瘤药物分子靶向肿瘤药物 20112011GleevecIressaAvastinu细胞信号转导 u肿瘤新生血管生成u胞外基质 u细胞周期分子靶向抗肿瘤药物主要分类u细胞凋亡uDNA损伤修复系统u泛素化-蛋白酶体系统u表观遗传修饰系统u肿瘤代谢u
5、肿瘤疫苗蛋白酪氨酸激酶抑制剂蛋白酪氨酸激酶抑制剂丝丝/苏氨酸蛋白激酶抑制剂苏氨酸蛋白激酶抑制剂PI3K-AKT-mTOR信号通路信号通路MAPK信号通路信号通路主要分子靶向药物的分类主要分子靶向药物的分类 小分子表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂:小分子表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂:吉非替尼、埃罗替尼等吉非替尼、埃罗替尼等 抗抗EGFREGFR的单抗:西妥昔单抗、帕尼单抗的单抗:西妥昔单抗、帕尼单抗 抗抗Her-2Her-2的单抗:曲妥珠单抗(的单抗:曲妥珠单抗(TrastuzumabTrastuzumab)。)。Bcr-AblBcr-Abl酪氨酸激酶抑制剂酪氨酸激酶抑制剂 伊马替尼、尼洛替
6、尼、达沙替尼伊马替尼、尼洛替尼、达沙替尼 抗血管内皮生长因子受体(抗血管内皮生长因子受体(VEGFRVEGFR)的单抗)的单抗 贝伐单抗(贝伐单抗(BevacizumabBevacizumab)、恩度)、恩度主要分子靶向药物的分类主要分子靶向药物的分类 抗抗CD20CD20的单抗:利妥昔单抗的单抗:利妥昔单抗(Rituximab)(Rituximab)IGFR-1IGFR-1激酶抑制剂:激酶抑制剂:NVP-AEW541NVP-AEW541 mTORmTOR激酶抑制剂激酶抑制剂 Temsirolimus(CCI-779)Temsirolimus(CCI-779)、Everolimus(RAD-0
7、01)Everolimus(RAD-001)泛素泛素-蛋白酶体抑制剂蛋白酶体抑制剂 硼替佐米(硼替佐米(BortezomibBortezomib)其他:其他:Aurora Aurora激酶抑制剂激酶抑制剂 组蛋白去乙酰化酶(组蛋白去乙酰化酶(HDACsHDACs)抑制剂等)抑制剂等 多靶点抑制剂:舒尼替尼(多靶点抑制剂:舒尼替尼(SunitiniSunitini)索拉非尼(索拉非尼(SorafinibSorafinib)、拉帕替尼)、拉帕替尼 (LapatinibLapatinib)、范德他尼)、范德他尼(Vandetanib)(Vandetanib)等等 正在研究中的胃癌治疗靶点与靶向药物W
8、ong H,Yau T.The Oncologist 2012;17:346-358.西妥昔单抗西妥昔单抗帕尼单抗帕尼单抗曲妥珠单抗曲妥珠单抗贝伐珠单抗贝伐珠单抗FigitumumabGDC-0449拉帕替尼拉帕替尼厄洛替尼厄洛替尼吉非替尼吉非替尼索拉非尼索拉非尼舒尼替尼舒尼替尼依维莫司依维莫司细胞生存/增殖GSK089RasRafMEKERKP13KAktmTORSmoGli-1Ptch-1PTENHhIGF-1RPDGFRVEGFRHER-2HER-1VEGFMet课程目标常用的肿瘤分子靶药物介绍常用的肿瘤分子靶药物介绍1肿瘤靶向药物的毒副作用及防治肿瘤靶向药物的毒副作用及防治2分子靶向药
9、物一般不良反应分子靶向药物一般不良反应不良反应不良反应药物药物胃肠道、皮肤胃肠道、皮肤Anti-EGFR,Multi-targeted kinases间质性肺疾病间质性肺疾病Gefitinib,mTOR inhibitors低镁血症、低钙血症低镁血症、低钙血症Imatinib心功能不全心功能不全Trastuzumab,multi TKI,others出血、血栓出血、血栓Anti-VEGF(R)胆囊炎胆囊炎Motesanib蛋白尿蛋白尿Bevacizumab,multi TKI可逆性后部白质脑病综合症可逆性后部白质脑病综合症Bevacizumab甲状腺功能减退症甲状腺功能减退症Sunitinib
10、(Sorafenib)自身免疫失调自身免疫失调Anti-CTLA-4 monoclonal antibodies血液系统(血液系统(例如血小板數目例如血小板數目过过高高)Sunitinib,mTOR inhibitors临床毒副作用临床毒副作用分子靶向药物十年启示分子靶向药物十年启示1.1.皮肤不良反应皮肤不良反应 不同靶向药物所致皮肤不良反应的发生率不同靶向药物所致皮肤不良反应的发生率和临床表现迥异和临床表现迥异1.1 1.1 皮肤毒性是皮肤毒性是EGFREGFR抑制剂最常见的不良反应之一,抑制剂最常见的不良反应之一,发生率约为发生率约为79%88%,79%88%,多表现为痤疮样皮疹、多表现
11、为痤疮样皮疹、皮肤皮肤干燥瘙痒或甲沟炎干燥瘙痒或甲沟炎靶向治疗常见不良反应及处理靶向治疗常见不良反应及处理 1.2 皮肤毒性同样发生于皮肤毒性同样发生于MTKISMTKIS如舒尼替尼和索拉非如舒尼替尼和索拉非尼,尼,多表现为皮肤脱屑多表现为皮肤脱屑、斑丘疹或水疱疹,还会导致斑丘疹或水疱疹,还会导致皮肤或头发出现不同程度的脱色素改变。皮肤或头发出现不同程度的脱色素改变。主要分布于主要分布于躯干或四肢躯干或四肢,发生率为,发生率为19%-40%19%-40%EGFR TKIS相关皮肤毒性反应 I I级(轻度):范围较局限(如丘疹脓疮疹病变范围主要局限级(轻度):范围较局限(如丘疹脓疮疹病变范围主要
12、局限于头面部和上躯干部),几无主观症状,对日常生活不产生于头面部和上躯干部),几无主观症状,对日常生活不产生影响,不伴有继发性感染影响,不伴有继发性感染 IIII级(中度):范围比较广泛,主观症状轻微;对日常生活级(中度):范围比较广泛,主观症状轻微;对日常生活产生轻微影响,无继发感染征象产生轻微影响,无继发感染征象 IIIIII级(重度):范围广泛,主观症状严重,对日常生活影响级(重度):范围广泛,主观症状严重,对日常生活影响较大,有继发感染的可能较大,有继发感染的可能皮肤毒性分级:皮肤毒性分级:预防性治疗EGFR抑制剂引起的皮肤毒性的主要随机双肓研究的总结处理处理 针对皮肤不良反应的推荐治
13、疗包括皮质激素、针对皮肤不良反应的推荐治疗包括皮质激素、四环素四环素、甲硝唑和皮、甲硝唑和皮肤保湿剂肤保湿剂 2.2.血栓血栓 血栓较为少见但十分严重的不良反应,如血栓较为少见但十分严重的不良反应,如静静脉血栓脉血栓、肺栓塞和门静脉血栓、肺栓塞和门静脉血栓 包括深包括深静。贝伐单抗相关的血栓性事件多发生静。贝伐单抗相关的血栓性事件多发生在胃癌在胃癌 (达(达28%28%),),结直肠癌等其他肿结直肠癌等其他肿瘤则相对较少瘤则相对较少 处理处理:预防性使用华法林或其他抗凝药:预防性使用华法林或其他抗凝药物如低分子肝素可减少贝伐单抗相关的物如低分子肝素可减少贝伐单抗相关的血栓事件,血栓事件,但是也
14、增加了出血的风险。但是也增加了出血的风险。靶向治疗常见不良反应及处理靶向治疗常见不良反应及处理 3.3.高血压高血压 高血压是血管内皮生长高血压是血管内皮生长 因子因子 (VEGFVEGF)抑制剂抑制剂 常见的不良反应。各项常见的不良反应。各项 临床试验中观察到的高临床试验中观察到的高 血压发生率约为血压发生率约为30%30%。靶向治疗常见不良反应及处理靶向治疗常见不良反应及处理1.1.治疗开始前以及治疗中定期监测血压情况。既往有高治疗开始前以及治疗中定期监测血压情况。既往有高血压病史且血压控制不稳定的病人不应开始抗血管生血压病史且血压控制不稳定的病人不应开始抗血管生成药物的治疗。成药物的治疗
15、。2.2.应用抗血管生成药物后新发的高血压病人可以使用应用抗血管生成药物后新发的高血压病人可以使用钙钙离子拮抗剂离子拮抗剂控制血压。控制血压。3.3.血压控制稳定的病人如果在接受抗血管生成药物治疗血压控制稳定的病人如果在接受抗血管生成药物治疗后出现血压升高,后出现血压升高,应考虑原有降压药加量或加用另一应考虑原有降压药加量或加用另一种降压药物种降压药物。4.4.口服降压药无法控制高血压,口服降压药无法控制高血压,则应终止抗血管生成药则应终止抗血管生成药物的使用物的使用。高血压的处理:高血压的处理:4.心脏毒性心脏毒性 靶向药物导致的心脏毒性主要包括靶向药物导致的心脏毒性主要包括Q Q T T间
16、期延长、间期延长、心肌缺血心肌缺血/心肌梗死、心肌梗死、左心室功能障碍左心室功能障碍/左室射血左室射血 分数分数 (LVEFLVEF)下降、慢性心力衰竭等。)下降、慢性心力衰竭等。1.1.心脏毒性是曲妥珠单抗最主要的不良反应心脏毒性是曲妥珠单抗最主要的不良反应。且且与化疗联合时,与化疗联合时,心脏毒性的发生率明显升高心脏毒性的发生率明显升高 。高龄病人、。高龄病人、既往心脏病史、既往心脏病史、胸部放胸部放疗史、疗史、蒽环类等有心脏毒性的药物使用史都会增加曲妥珠单抗的心蒽环类等有心脏毒性的药物使用史都会增加曲妥珠单抗的心脏毒性。脏毒性。2.2.TKIS/MTKISTKIS/MTKIS亦会导致亦会
17、导致Q Q T T间期延长,其具体机制目前尚不清间期延长,其具体机制目前尚不清楚。楚。靶向治疗常见不良反应及处理靶向治疗常见不良反应及处理心血管反应的处理预防及治疗措施包括:1、用药期间给予心电监护至输液完成后1H;2、发生轻微反应,如心悸、心动过速时可给予普萘洛尔对症治疗,出现严重症状时应立即停药,并采取相应抢救措施,床旁应常规备吸氧等急救设备和药品;3、曲妥珠单抗治疗前120MIN开始给予营养心肌的药物,如心肌极化液;4、每次治疗前或间隔1次进行心肌酶谱、心电图、超声心动图、心功能等检查,重点监测LVEF的变化,若LVEF从基线水平下降至50%时,应考虑停药。5.5.出血出血单抗类药物单抗
18、类药物 (如贝伐单抗)(如贝伐单抗)以及以及MTKI MTKI(如索拉非尼、舒尼替尼)(如索拉非尼、舒尼替尼)对对VEGF/VEGFRVEGF/VEGFR活性的抑制作用会导致出血。活性的抑制作用会导致出血。1.1.许多接受索拉非尼或舒尼替尼治疗的病人都出现甲床出血、鼻衄或皮下出血。上述出许多接受索拉非尼或舒尼替尼治疗的病人都出现甲床出血、鼻衄或皮下出血。上述出血症状多数是轻微的,血症状多数是轻微的,经过保守治疗后即可缓解。经过保守治疗后即可缓解。2.2.非小细胞肺癌病人中出现的肺出血非小细胞肺癌病人中出现的肺出血 (约为(约为2%2%)则可能是致命的则可能是致命的 ,所有肺出血事件都,所有肺出
19、血事件都发生在中央型鳞癌病人,研究者认为出血可能与治疗后肿瘤空洞形成有关。发生在中央型鳞癌病人,研究者认为出血可能与治疗后肿瘤空洞形成有关。因此美国因此美国FDAFDA批准的贝伐单抗的适应证是不可切除的、批准的贝伐单抗的适应证是不可切除的、复发或转移复发或转移的非鳞癌非小细胞肺癌。的非鳞癌非小细胞肺癌。靶向治疗常见不良反应及处理靶向治疗常见不良反应及处理处理:处理:所有接受所有接受VEGFVEGF抑制剂的病抑制剂的病人都应监测凝血功能以尽早人都应监测凝血功能以尽早 发现出血倾向,发现出血倾向,监测周期取监测周期取决于药物的半衰期决于药物的半衰期,单抗类,单抗类药物应在治疗后药物应在治疗后2-3
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