抗肿瘤药物肝损伤机理及防治课件.ppt

1、抗肿瘤药物肝损伤机理及防治（优选）抗肿瘤药物肝损伤机理及防治3中西医中西医药物防治药物防治病理特点病理特点常用抗肿瘤药物常用抗肿瘤药物诊断诊断标准标准抗肿瘤药物的肝损伤发生机制抗肿瘤药物的肝损伤发生机制Company Logo发生机制发生机制免疫介导免疫介导代谢异常代谢异常线粒体损伤线粒体损伤(三步模型三步模型)免疫介导的肝损害免疫介导的肝损害药物药物细胞毒及细胞毒及免疫复合免疫复合物物细胞和细胞和体液免体液免疫系统疫系统激活介导代谢异常引起的肝损害代谢异常引起的肝损害药物代谢酶药物代谢酶的活性的活性药物原形和中药物原形和中间代谢产物间代谢产物破坏肝细胞破坏肝细胞的基本结构的基本结构直接毒性作

2、用直接毒性作用损伤肝细胞损伤肝细胞导致细胞外漏导致细胞外漏干扰肝细胞内干扰肝细胞内的代谢过程的代谢过程导致导致肝内胆汁淤积肝内胆汁淤积脂肪变性脂肪变性坏死坏死遗传多遗传多态性态性肝损伤肝损伤初始损伤活性代谢产活性代谢产物通过广泛物通过广泛的机制引起的机制引起细胞应激细胞应激谷胱甘肽谷胱甘肽(glutathione，GSH)耗竭耗竭.与酶、脂类、与酶、脂类、核酸和其他细核酸和其他细胞结构结合胞结构结合细胞内底物的积累造成继发毒细胞内底物的积累造成继发毒性致肝细胞损伤性致肝细胞损伤结果结果线粒体损伤右上腹痛、门静脉高压和腹水肝细胞脂肪变性是肝细胞内脂肪的堆积而引起肝细胞的坏死对于病因明确的胆汁淤积

3、,因肝细胞内充满脂肪小泡肝区胀痛或伴有恶心、呕吐、疲劳等高度气球样变的肝细胞最终可发生溶解坏死3潘模英,倪秀雄,姚琦,等.肝损害大多出现在用药14周内紫杉醇4 mg/(kgd)和环磷酰胺30mg/(kgd)中国药理学与毒理学杂志2011 年 8月第 25卷第4 期化疗药物可引起肝细胞与胆汁排转氨酶、胆红素、乳酸脱氢酶一旦出现抗肿瘤药物引起的肝损害，应停药或减量，并根据肝损害程度决定下一步治疗策略。抗肿瘤药物肝损伤机理及防治泌有关的细胞器的损伤,损害毛构的破坏、硬化,引起胆汁淤积。环磷酰胺致BALB/c小鼠肝损伤的组织学研究J.肝细胞脂肪变性是肝细胞内脂肪的堆积而引起肝细胞的坏死抗肿瘤药物的肝损

4、伤发生机制连续5 d,停药后7 d,取病理观察化疗药物引起的肝静脉内皮细胞损害导致静脉硬化和血栓形成激活激活Bcl一一2家族家族中中促促凋亡凋亡(Bax、Bak、Bad)和抗凋亡和抗凋亡(Bcl一一2，Bcl一一xL)蛋白蛋白严重细胞应激激严重细胞应激激活内质网通路活内质网通路 死亡受体放大死亡受体放大通路间接引起通路间接引起特定的免特定的免疫反应疫反应激活激活MPT溶酶体通透性增加溶酶体通透性增加轻度细胞应激轻度细胞应激线粒体通透性转换线粒体通透性转换(MPT)MPT允许大量允许大量涌入的质子通涌入的质子通过线粒体内膜，过线粒体内膜，终止线粒体终止线粒体ATP的合成的合成内膜中释放内膜中释放

5、细胞色素细胞色素C 和其他促凋和其他促凋亡线粒体蛋亡线粒体蛋白质进人细白质进人细胞质胞质线粒体线粒体ATP耗竭引起耗竭引起线粒体基线粒体基质扩张和质扩张和外膜通透外膜通透性增加性增加细胞坏死或凋亡细胞坏死或凋亡损害线粒体功能和能源生产会导致细胞凋亡或细胞坏死损害线粒体功能和能源生产会导致细胞凋亡或细胞坏死10中西医中西医药物防治药物防治病理特点病理特点常用抗肿瘤药物常用抗肿瘤药物诊断诊断标准标准抗肿瘤药物的肝损伤发生机制抗肿瘤药物的肝损伤发生机制肝细胞坏死临床表现临床表现轻者轻者表现表现重者重者症状症状类似于病毒性肝炎类似于病毒性肝炎类似于急性肝炎类似于急性肝炎中间毒性中间毒性产物产物肝细胞坏

6、死肝细胞坏死与蛋白质结合与蛋白质结合自身免疫性肝自身免疫性肝细胞损伤细胞损伤转氨酶、胆红素、乳酸脱转氨酶、胆红素、乳酸脱氢酶氢酶恶心、呕吐、上腹疼痛、恶心、呕吐、上腹疼痛、黄疸黄疸肝细胞肿大,胞浆疏松呈网状、半透明（称胞浆疏松化）进一步发展,肝细胞肿大呈球形,胞浆几乎透明,称气球样变肝细胞坏死高度气球样变的肝细胞最终可发生溶解坏死实验研究实验研究 叶明霞叶明霞11等报道环磷酰胺可致小鼠肝组等报道环磷酰胺可致小鼠肝组织广泛性的中重度水变性、肝窦受挤压、织广泛性的中重度水变性、肝窦受挤压、结构不清、灶状坏死结构不清、灶状坏死,炎性细胞浸润。炎性细胞浸润。1叶明霞,陶迎红,周顺长.环磷酰胺致BALB

7、/c小鼠肝损伤的组织学研究J.实验动物科学,2008,25(2):7-9.新型铂类化合物LLC-0601 与顺铂对 SD大鼠的肝毒性 新型铂类化合物新型铂类化合物LLC-0601 70mg/kg、顺铂、顺铂2mg/kg对大鼠尾对大鼠尾静脉静脉注射注射(连续连续2天间隔天间隔5天天,6次次)大鼠肝病理组织学均出现不同程度大鼠肝病理组织学均出现不同程度肝细胞点灶状坏死，肝窦内淋巴细肝细胞点灶状坏死，肝窦内淋巴细胞浸润。胞浸润。2王振宇等.新型铂类化合物LLC-0601 与顺铂对 SD大鼠的肝毒性J.中国药理学与毒理学杂志2011 年 8月第 25卷第4 期新研究新研究发现发现肝细胞脂肪变性肝细胞脂

8、肪变性 对于病因明确的胆汁淤积对于病因明确的胆汁淤积,因因肝细胞内充满脂肪小泡血清转氨酶升高肝区胀痛或伴有恶心、呕吐、疲劳等肝细胞脂肪变性是肝细胞内脂肪的堆积而肝细胞脂肪变性是肝细胞内脂肪的堆积而引起肝细胞的坏死引起肝细胞的坏死病理表现病理表现临床表现临床表现肝细胞充满脂质，呈空泡状3潘模英,倪秀雄,姚琦,等.ALT23倍ULN且ALP2倍ULN或ALT/ALP紫杉醇和环磷酰胺致肝损伤程度的对比实验研究J.进一步发展,肝细胞肿大呈球形,胞浆几乎透明,称气球样变有的淤血区连成淤血带。1叶明霞,陶迎红,周顺长.肝中央静脉及肝窦明显扩张,肝细胞萎缩,肝细胞索变窄甚至离断初发症状可能有发热、皮疹和瘙痒

9、等过敏现象紫杉醇和环磷酰胺致肝损伤程度的对比实验抗肿瘤药物的肝损伤发生机制现肝静脉阻塞综合征，表现为黄疸、肝肿大死亡受体放大通路间接引起肝损害大多出现在用药14周内紫杉醇4 mg/(kgd)和环磷酰胺30mg/(kgd)化疗药物引起的肝静脉内皮细胞损害导致静脉硬化和血栓形成肝内胆汁淤积或实质细胞损害等临床和病理征象Company Logo肝中央静脉及肝窦明显扩张,肝细胞萎缩,肝细胞索变窄甚至离断(ALT和 ALP值以ULN 的倍数表示)符合以下条件时，认为化疗药性肝损害MPT允许大量涌入的质子通过线粒体内膜，终止线粒体ATP的合成肝小叶中央静脉周围大部分肝 细胞排列不规律，呈空泡状，胞核被挤至

10、一侧。紫杉醇和环磷酰胺致肝损伤程度的对比紫杉醇和环磷酰胺致肝损伤程度的对比实验实验对荷瘤小鼠腹腔注射药物对荷瘤小鼠腹腔注射药物紫杉醇紫杉醇4 mg/(kgd)和环磷酰胺和环磷酰胺30mg/(kgd)肝组织病理学检查表现为脂肪肝组织病理学检查表现为脂肪变性变性连续连续5 d,停药后停药后7 d,取病理观察取病理观察3潘模英,倪秀雄,姚琦,等.紫杉醇和环磷酰胺致肝损伤程度的对比实验研究J.黑龙江医药科学,2004,27(3):17-18.20损伤损伤引起引起毛细胆管毛细胆管小叶间胆小叶间胆管管胆汁淤积胆汁淤积胆汁淤积碱性磷酸酶碱性磷酸酶临床表现临床表现化疗药物可引起肝细胞与胆汁排化疗药物可引起肝细

11、胞与胆汁排泌有关的细胞器的损伤泌有关的细胞器的损伤,损害毛损害毛细胆管、小叶间胆管细胆管、小叶间胆管,引起胆管结引起胆管结构的破坏、硬化构的破坏、硬化,引起胆汁淤积。引起胆汁淤积。Robinson等报道了等报道了2例肝衰竭事件例肝衰竭事件,是由于吉西他滨引起的胆是由于吉西他滨引起的胆汁阻塞导致汁阻塞导致肝血管损害肝血管损害肝静脉的末梢血管肝静脉的末梢血管或小叶中央静脉或小叶中央静脉右上腹痛、右上腹痛、门静脉高压门静脉高压和腹水和腹水化疗药物引起的肝静脉内皮细胞化疗药物引起的肝静脉内皮细胞损害导致静脉硬化和血栓形成损害导致静脉硬化和血栓形成不少化疗药物可引起肝静脉阻塞性疾病,特别是大剂量联合化疗

12、或肝动脉灌注化疗时更易引起肝中央静脉及肝窦明显扩张肝中央静脉及肝窦明显扩张,肝细胞萎缩肝细胞萎缩,肝细胞索变窄甚至离断肝细胞索变窄甚至离断淤血以中央静脉为中心。中央静脉及其周围的肝窦明显扩张，充满红细胞。有的淤血区连成淤血带。小叶中央区的肝细胞萎缩、消失，致使肝细胞索稀疏、离散、紊乱。27中西医中西医药物防治药物防治病理特点病理特点常用抗肿瘤药物常用抗肿瘤药物诊断诊断标准标准抗肿瘤药物的肝损伤发生机制抗肿瘤药物的肝损伤发生机制Company Logo常用抗肿瘤药物常用抗肿瘤药物烷化剂烷化剂抗代谢药抗代谢药抗肿瘤抗生素抗肿瘤抗生素植物来源植物来源其他其他分分5类类肝脏功能损害肝脏功能损害抗肿瘤药

13、物的肝损伤发生机制内膜中释放细胞色素C 和其他促凋亡线粒体蛋白质进人细胞质环磷酰胺致BALB/c小鼠肝损伤的组织学研究J.活性代谢产物通过广泛的机制引起细胞应激大鼠肝病理组织学均出现不同程度肝细胞点灶状坏死，肝窦内淋巴细胞浸润。肝中央静脉及肝窦明显扩张,肝细胞萎缩,肝细胞索变窄甚至离断肝细胞肿大,胞浆疏松呈网状、半透明（称胞浆疏松化）新型铂类化合物LLC-0601 70mg/kg、顺铂2mg/kg对大鼠尾静脉注射(连续2天间隔5天,6次)MPT允许大量涌入的质子通过线粒体内膜，终止线粒体ATP的合成肝损害大多出现在用药14周内进一步发展,肝细胞肿大呈球形,胞浆几乎透明,称气球样变肝组织病理学检

14、查表现为脂肪变性淤血以中央静脉为中心。Robinson等报道了2例肝衰竭事件,是由于吉西他滨引起的胆汁阻塞导致吡柔比星有时会引起肝功能异常，但不严重淋巴细胞转化试验或巨噬细胞移动试验阳性紫杉醇和环磷酰胺致肝损伤程度的对比实验大鼠肝病理组织学均出现不同程度肝细胞点灶状坏死，肝窦内淋巴细胞浸润。紫杉醇和环磷酰胺致肝损伤程度的对比实验停药后肝损害改善，再次用药后肝损害紫杉醇4 mg/(kgd)和环磷酰胺30mg/(kgd)新型铂类化合物LLC-0601 70mg/kg、顺铂2mg/kg对大鼠尾静脉注射(连续2天间隔5天,6次)一旦出现抗肿瘤药物引起的肝损害，应停药或减量，并根据肝损害程度决定下一步治

15、疗策略。肝区胀痛或伴有恶心、呕吐、疲劳等Company Logo肝小叶中央静脉周围大部分肝 细胞排列不规律，呈空泡状，胞核被挤至一侧。肝细胞脂肪变性是肝细胞内脂肪的堆积而引起肝细胞的坏死细胆管、小叶间胆管,引起胆管结化疗药物可引起肝细胞与胆汁排有的淤血区连成淤血带。疗后出现临床症状或血生化指标异常，淤血以中央静脉为中心。大鼠肝病理组织学均出现不同程度肝细胞点灶状坏死，肝窦内淋巴细胞浸润。严重细胞应激激活内质网通路环磷酰胺致BALB/c小鼠肝损伤的组织学研究J.转氨酶、胆红素、乳酸脱氢酶大鼠肝病理组织学均出现不同程度肝细胞点灶状坏死，肝窦内淋巴细胞浸润。新型铂类化合物LLC-0601 与顺铂对

16、SD大鼠的肝毒性J.抗肿瘤药物的肝损伤发生机制抗肿瘤药物的肝损伤发生机制激活Bcl一2家族中促凋亡(Bax、Bak、Bad)和抗凋亡(Bcl一2，Bcl一xL)蛋白1叶明霞,陶迎红,周顺长.Company Logo主要药物主要药物其他抗肿瘤药其他抗肿瘤药植物来源的抗肿瘤药植物来源的抗肿瘤药抗肿瘤抗生素类抗肿瘤抗生素类抗代谢药抗代谢药烷化剂烷化剂环磷酰胺可致转氨酶升高，环磷酰胺可致转氨酶升高，停药后可恢复停药后可恢复吡柔比星有时会引起肝功能异常，但不严重吡柔比星有时会引起肝功能异常，但不严重放线菌素放线菌素D可产生肝肿大及肝功能异常。可产生肝肿大及肝功能异常。少数患者接受大剂量丝裂霉素少数患者接

17、受大剂量丝裂霉素C治疗后，出治疗后，出现肝静脉阻塞综合征，表现为黄疸、肝肿大现肝静脉阻塞综合征，表现为黄疸、肝肿大及腹水等。及腹水等。30中西医中西医药物防治药物防治病理特点病理特点常用抗肿瘤药物常用抗肿瘤药物诊断诊断标准标准抗肿瘤药物的肝损伤发生机制抗肿瘤药物的肝损伤发生机制临床分型ALT23倍倍ULN或结合胆红素或结合胆红素2倍倍ULN或或AST、ALP、总胆红素升高、总胆红素升高(其中一项必须其中一项必须2倍倍ULN)特征特征肝损伤型肝损伤型肝细胞型肝细胞型胆汁淤胆汁淤积型积型混合型混合型ALT23倍倍ULN，ALP正常或正常或ALT/ALP5(ALT和和 ALP值以值以ULN 的倍数表

18、示的倍数表示)ALP2倍倍ULN或或ALT/ALP2 ALT23倍倍ULN且且ALP2倍倍ULN或或ALT/ALP介于介于25之间之间凡具备上述加上条中任意两项即可考虑诊断为抗肿瘤药物引起的肝损害诊断诊断淋巴细胞转化试验或巨噬细胞移动试验阳性淋巴细胞转化试验或巨噬细胞移动试验阳性初发症状可能有发热、皮疹和瘙痒等过敏现象初发症状可能有发热、皮疹和瘙痒等过敏现象肝损害大多出现在用药肝损害大多出现在用药14周内周内肝炎标志物阴性肝炎标志物阴性周围血液中嗜酸粒细胞周围血液中嗜酸粒细胞6%肝内胆汁淤积或实质细胞损害等临床和病理征象肝内胆汁淤积或实质细胞损害等临床和病理征象再次给药后又发生肝损害再次给药后

19、又发生肝损害符合以下条件时，认为符合以下条件时，认为化疗化疗药性肝损害药性肝损害的可能性较大的可能性较大：化疗前无基础疾病，化：化疗前无基础疾病，化疗后出现临床症状或血生化指标异常，疗后出现临床症状或血生化指标异常，停药后肝损害改善，再次用药后肝损害停药后肝损害改善，再次用药后肝损害出现更加迅速和严重。出现更加迅速和严重。33中西医中西医药物防治药物防治病理特点病理特点常用抗肿瘤药物常用抗肿瘤药物诊断诊断标准标准抗肿瘤药物的肝损伤发生机制抗肿瘤药物的肝损伤发生机制细胞内底物的积累造成继发毒性致肝细胞损伤肝细胞脂肪变性是肝细胞内脂肪的堆积而引起肝细胞的坏死Company Logo大鼠肝病理组织学

20、均出现不同程度肝细胞点灶状坏死，肝窦内淋巴细胞浸润。新型铂类化合物LLC-0601 70mg/kg、顺铂2mg/kg对大鼠尾静脉注射(连续2天间隔5天,6次)新型铂类化合物LLC-0601 70mg/kg、顺铂2mg/kg对大鼠尾静脉注射(连续2天间隔5天,6次)肝组织病理学检查表现为脂肪变性恶心、呕吐、上腹疼痛、黄疸进一步发展,肝细胞肿大呈球形,胞浆几乎透明,称气球样变紫杉醇4 mg/(kgd)和环磷酰胺30mg/(kgd)肝小叶中央静脉周围大部分肝 细胞排列不规律，呈空泡状，胞核被挤至一侧。连续5 d,停药后7 d,取病理观察3潘模英,倪秀雄,姚琦,等.ALT23倍ULN或结合胆红素2倍U

21、LN或AST、ALP、总胆红素升高(其中一项必须2倍ULN)肝静脉的末梢血管或小叶中央静脉线粒体ATP耗竭引起线粒体基质扩张和外膜通透性增加激活Bcl一2家族中促凋亡(Bax、Bak、Bad)和抗凋亡(Bcl一2，Bcl一xL)蛋白化疗药物可引起肝细胞与胆汁排有的淤血区连成淤血带。与酶、脂类、核酸和其他细胞结构结合新型铂类化合物LLC-0601 与顺铂对 SD大鼠的肝毒性肝中央静脉及肝窦明显扩张,肝细胞萎缩,肝细胞索变窄甚至离断肝损害大多出现在用药14周内肝组织病理学检查表现为脂肪变性药物原形和中间代谢产物紫杉醇和环磷酰胺致肝损伤程度的对比实验新型铂类化合物LLC-0601 70mg/kg、顺

22、铂2mg/kg对大鼠尾静脉注射(连续2天间隔5天,6次)与酶、脂类、核酸和其他细胞结构结合有的淤血区连成淤血带。新型铂类化合物LLC-0601 70mg/kg、顺铂2mg/kg对大鼠尾静脉注射(连续2天间隔5天,6次)抗肿瘤药物的肝损伤发生机制抗肿瘤药物的肝损伤发生机制大鼠肝病理组织学均出现不同程度肝细胞点灶状坏死，肝窦内淋巴细胞浸润。抗肿瘤药物的肝损伤发生机制Robinson等报道了2例肝衰竭事件,是由于吉西他滨引起的胆汁阻塞导致肝细胞脂肪变性是肝细胞内脂肪的堆积而引起肝细胞的坏死右上腹痛、门静脉高压和腹水中国药理学与毒理学杂志2011 年 8月第 25卷第4 期右上腹痛、门静脉高压和腹水不少化疗药物可引起肝静脉阻塞性疾病,特别是大剂量联合化疗或肝动脉灌注化疗时更易引起肝区胀痛或伴有恶心、呕吐、疲劳等一旦出现抗肿瘤药物引起的肝损害，应停药或减量，并根据肝损害程度决定下一步治疗策略。细胞内底物的积累造成继发毒性致肝细胞损伤肝损害的药物防治肝损害的药物防治 一旦出现抗肿瘤药物引起的肝损害，一旦出现抗肿瘤药物引起的肝损害，应停药或减量，并根据肝损害程度决应停药或减量，并根据肝损害程度决定下一步治疗策略。对抗肿瘤药物引定下一步治疗策略。对抗肿瘤药物引起的肝损害目前尚缺乏特异性药物，起的肝损害目前尚缺乏特异性药物，可考虑应用保肝药物可考虑应用保肝药物