（实用课件）-丙肝肝硬化“分级”抗病毒治疗策略.ppt

1、 贾贾 战战 生生 第四军医大学唐都医院第四军医大学唐都医院 全军感染病诊疗中心全军感染病诊疗中心l 肝硬化肝硬化20年年10%30年年20%l 病死率病死率15%/年年l 全球全球1.7亿（亿（3%）l 慢性化慢性化7585%l HCC发生率发生率14%/年年HCVHCV侵入宿主细胞示意图侵入宿主细胞示意图 病毒配体与细胞表面受体结合 激活某些蛋白激酶，使膜受体分子上特定的入胞基序磷酸化 膜受体分子构象改变 受体的信号序列与适配子蛋白接合素-2（AP-2）结合形成复合物 AP-2又能结合网格蛋白，从而使复合物向胞膜凹陷处集中(凹陷富含网格蛋白)复合物与网格蛋白相互作用，使内陷处呈现囊泡状 发

2、动蛋白（Dynamin）与AP-2作用，实现囊泡的脱离（网格蛋白依赖型内吞网格蛋白依赖型内吞）Pietschmann T.Virology:Final entry key for hepatitis C.Nature,2009,457:797-8 HCV入侵细胞入侵细胞的一般过程的一般过程NS5B RNA-依赖的依赖的RNA多聚酶多聚酶NS3 双功能双功能蛋白酶蛋白酶/解旋酶解旋酶Sarrazin C&Zeuzem S.Gastroenterol 2010;138:447NS4ACE1E2/NS1NS2NS3NS5ANS5BNS4B53RNA结合位点结合位点包膜蛋白包膜蛋白信号肽信号肽丝氨酸蛋

3、白酶丝氨酸蛋白酶/解旋酶解旋酶RNA依赖的依赖的RNA聚合酶聚合酶内源性核糖内源性核糖体进入位点体进入位点Sidney Pestka第一代干扰素第二代PEG干扰素治疗效果低需隔天注射使用不方便修饰减少抗体阻止蛋白降解降低给药频率延长了半衰期SVR率率(%)13 4480010203040506070普通干扰素普通干扰素1998年年1普通干扰素普通干扰素+利巴韦林利巴韦林2002年年4派罗欣派罗欣+利巴韦林利巴韦林2005年年6派罗欣派罗欣2004年年34125PEG-IFN-2b(12KD)2001年年2PEG-IFN-2b(12KD)+利巴韦林利巴韦林2001554单药治疗方案单药治疗方案联

4、合治疗方案联合治疗方案801.Fried MW et al.N Engl J Med.2002;347(13):975-82；2.http:/consensus.nih.gov/2002/2002HepatitisC2002116main.htm;3.Hadziyannis SJ,et al.Ann Intern Med.2004;140(5):346-55；4.Zeuzem S,et al.J Hepatol.2005;43(2):250-7;5.Swain et al,EASL 2007 2002200420072005至今至今III期临床派罗欣期临床派罗欣疗效全面优于疗效全面优于普通干扰

5、素普通干扰素1获得国际多中获得国际多中心临床试验最心临床试验最高总体高总体SVR率率4制定慢性丙肝制定慢性丙肝标准治疗方案标准治疗方案3证实派罗欣治疗证实派罗欣治疗获得获得SVR即为彻即为彻底根治底根治5NIH推荐派罗欣推荐派罗欣+利巴韦林作为丙利巴韦林作为丙肝治疗的金标准肝治疗的金标准2G1:SVR约约4050%G2/3:SVR约约80%SVR=66%HCV RNA维持阴性维持阴性99%中华肝脏病杂志,2004,12(4):194-198基因型别 病毒载量认知水平药物类型不良反应应答情况应答情况应答快慢应答程度身体状况身体状况肥 胖肝硬化合并症 l患者，女，45岁l20年前有输血史l抗HCV

6、+,HCV-RNA 106copies/mllALT 80u/L,AST 58u/LlB超 未见异常l血常规 正常诊断诊断慢性丙型肝炎处理处理PEG-IFN-180ug皮下注射 1/周利巴韦林 300mg口服 3/日 疗程疗程4848周周l患者，女，47岁，l1989年生产时有输血史l抗-HCV+,HCV-RNA 2.8105copies/mllALT65u/L,AST78/LlB超 肝光点增粗增强,脾大,门静脉内径1.4cml血常规 WBC 2.1109/L,PLT 28109/L诊断诊断 丙肝肝硬化伴脾功能亢进处理处理 失去了干扰素抗病毒机会 只能对症处理 保肝、升白细胞、抗纤维化等已诊断

7、为丙型肝炎10年前通干扰素规范治疗病情稳定5年本次病毒定量反弹再次应用PEG-IFN治疗10年前发现HCV感染2年前发现PLT下降发展到丙肝肝硬化无法用PEG-IFN治疗肝功能损伤恢复困难 注：与术前比较P0.001。EVR 治疗治疗12周时血清周时血清HCV RNA阴性阴性ETVR 治疗结束时血清治疗结束时血清HCV RNA阴性。阴性。SVR 治疗结束至少随访治疗结束至少随访24周时周时HCV RNA阴性。阴性。丙肝丙肝多肽多肽基因基因在人在人DC中的中的表达表达构建构建人肝人肝细胞细胞鼠嵌鼠嵌合模合模型研型研究究DC疫疫苗对苗对人外人外周血周血T细细胞的胞的抗原抗原递呈递呈作用作用多表多表位基位基因的因的表达表达及免及免疫特疫特性研性研究究完成完成临床临床资料资料数据数据库软库软件设件设计计构建构建中国中国丙肝丙肝 CTL多表多表位复位复合抗合抗原基原基因因优选优选CTLTh表位表位构建构建多肽多肽疫苗疫苗针对针对小鼠小鼠基因基因频率频率的重的重组多组多表位表位疫苗疫苗研究研究丙型肝炎免疫发病机制和丙型肝炎免疫发病机制和DC疫苗研究技术平台疫苗研究技术平台