非小细胞肺癌辅助化疗治疗中循证的重要性从迷雾重重到云开雾散实用版课件.pptx

1、Reminder 5-YS:乳腺癌乳腺癌:70%结肠癌结肠癌:50%Spaggiari,ESTS meeting 2006Spaggiari,ESTS meeting 2006ASCO07 NSCLC Neo/Adj PFO MA根据摘除不同淋巴结数分组的I期患者生存期A minimum number of recovered nodes needed for the staging accuracyA minimum number of recovered nodes needed for the staging accuracy淋巴结情况与生存期(#P7604)1.00.80.60.40.

2、20.01020304050600 Nodes examined1-3 Nodes examined11-16 Nodes examined%生存期月切缘阴性（切缘阴性（R0）切缘阳性（切缘阳性（R1，R2）切缘阳性（切缘阳性（R1，R2）切缘阴性（切缘阴性（R0）观察观察或或高危患者化疗（高危患者化疗（3类）类）手术切除手术切除化疗（化疗为化疗（化疗为3类）类）或或化放疗（化放疗（2B类）类）化疗（化疗为化疗（化疗为3类）类）或或放疗（放疗（2B类）类）观察观察或或化疗（化疗（2B类）类）手术切除化疗手术切除化疗或或化放疗化疗化放疗化疗术中发现IA期期T1，N0IB期期T2，N0术中发现术中

3、发现辅助治疗辅助治疗NSCL-3IIA，II期期T1-2，N1切缘阴性（切缘阴性（R0）切缘阳性（切缘阳性（R1，R2）无不良因素无不良因素有不良因素有不良因素化疗（化疗（1类）类）化疗（化疗（1类）类）或或化放疗（化放疗（2B类）化疗类）化疗手术切除化疗手术切除化疗或或化放疗化疗化放疗化疗术中发现术中发现辅助治疗辅助治疗NSCL-3IIIA期期T1-2，N2切缘阴性切缘阴性（R0）切缘阳性切缘阳性（R1，R2）化疗（化疗（1类）类）纵隔放疗纵隔放疗放化疗化疗放化疗化疗NSCL-3术中发现术中发现辅助治疗辅助治疗 关于乳腺癌、结肠癌、卵巢癌的临床研究表明，辅助化疗可以关于乳腺癌、结肠癌、卵巢癌

4、的临床研究表明，辅助化疗可以为患者带来益处为患者带来益处以往关于辅助化疗在以往关于辅助化疗在NSCLCNSCLC中的运用仍然具有争议，直到最中的运用仍然具有争议，直到最近的临床研究才表明确实可以为患者带来获益近的临床研究才表明确实可以为患者带来获益但是，最近仍然有争议哪些患者应该接受辅助化疗？但是，最近仍然有争议哪些患者应该接受辅助化疗？早期有关早期有关NSCLC的辅助化疗的辅助化疗:北美肺癌研究组织北美肺癌研究组织(1980s)CAP 化疗化疗:JCO 1986,JNCI 1993Finnish LCSG:JCO 1992Japanese LCSG:JCO 1996British Meta-

5、analysis:BMJ 1995 MRC 1995 meta-分析:辅助化疗的一个里程碑14 项临床研究包括4357例患者根据化疗方案分为3组:含有烷化剂的方案:死亡风险(+15%),生存期(-4%at 2y,5%at 5 y.)以UFT-为基础的化疗(日本的临床研究):没有结论性的结果,ns.死亡风险以铂类为基础的化疗(7项临床研究)死亡风险13%生存期(3%at 2y.,5%at 5y.)但是无统计学差异(p=0.08)单手术单手术100908070605040302010006121824303642485460Survival(%)手术化疗手术化疗Hazard ratio=0.87P

6、=0.08现状2000后后l许多 III 期随机临床研究获得阳性的结果l2006:顺铂用于肺癌辅助化疗评估 研究(LACE)的Meta-分析l2007MRC的Meta-分析#Pts 5 yr(%)HR 95%CI pMeta95 1394 50.870.74-1.020.081209 30.960.81-1.130.591867 40.860.76-0.980.03 482 150.700.52-0.920.01 344 20.800.60-1.070.10 840 80.790.66-0.950.01Meta06 4584 40.890.82-0.960.005 JNCI 03;NEJM 0

7、4;NEJM 05;Proc ASCO 06;Lancet Oncol 06*与顺铂联用的药物:Etoposide:56%;Navelbine:27%;Vinblastine:11%;Vindesine:6%*首次报道:ASCO 2004JNCI 03;NEJM 04;NEJM 05;Proc ASCO 06;Lancet Oncol 06顺铂剂量(mg/m)P53 过度表达提示生存较差NSCLC 辅助化疗 生活质量以顺铂为基础的辅助化疗被推荐用于完全手术切除的期和A期NSCLC患者Douillard JY et al ASCO 2005 Abst.关于NSCLC辅助化疗的研究:CALGB 9

8、633Stage II+20%早期NSCLC预后的模型肺Metagene预测模型CAP 化疗:JCO 1986,JNCI 1993,5%at 5y.Carpagnano6Control better6%88.1）和PFS（HR:0.观察组NVB+CDDPJNCI 03;NEJM 04;NEJM 05;Proc ASCO 06;Lancet Oncol 06P53 过度表达提示生存较差不同治疗手段的 OS(CT vs Obs)Panel A：ERCC1阳性的鳞癌 随机、III期临床研究，首要研究目标：生存期化疗1867 例术后患者选择辅助放疗，平均剂量RT 50Gy 观察患者情况:-I期:36%

9、,II 期24%,IIIA 期40%,-全肺切除 35%-鳞癌 46%放疗:31%The International Adjuvant Lung Cancer Trial Collaborative Group NEJM january 22 2004,351-360 化疗方案为随机分配化疗方案为随机分配The International Adjuvant Lung Cancer Trial Collaborative Group NEJM january 22 2004,351-360 The International Adjuvant Lung Cancer Trial Collabor

10、ative Group NEJM january 22 2004,351-360接受接受铂类为基础的化疗铂类为基础的化疗后后明显获益明显获益74%的患者接受顺铂的的患者接受顺铂的剂量至少剂量至少 240 mg/m2 毒性致死毒性致死:0.8%研究估计需要入组研究估计需要入组3000例患者，得到阳性结果后例患者，得到阳性结果后提前终止提前终止 The International Adjuvant Lung Cancer Trial Collaborative Group NEJM january 22 2004,351-360 根据作者根据作者,所有交叉试验所有交叉试验均阴性，均阴性，不允许组建

11、差异不允许组建差异Strauss等发表的研究表明等发表的研究表明仅仅III 期患者获益期患者获益(p=0.035)(Hematol Oncol Clin N Am 2005 19,263-281)该研究初步估计需入组该研究初步估计需入组3000例患者，后因提前终止，例患者，后因提前终止，因此缺乏亚组分析因此缺乏亚组分析T.Le Chevalier,A.J Clin Oncol 26:2008(May 20 suppl;abstr 7507).Panel A：ERCC1阳性的鳞癌阳性的鳞癌Panel B：ERCC1阴性的鳞癌阴性的鳞癌P=0.09P=0.4P=0.002P=0.001随机、III

12、期临床研究，首要研究目标：生存期观察482例术后患者4周期顺铂(50mg/m2 D1，8)，每4周1次；NVB 每周25mg/m2 x 16周(18例患者初始剂量为 30mg/m2)患者情况:IB期 45%,IIA期 15%IIB期40%,-肺叶切除 69%双肺叶切除 8%全肺切除 23%-腺癌 53%耐受性:粒细胞缺乏 88%(73%grade 3-4),7%粒缺性发热顺应性:68%接受2 周期,58%接受3 周期,48%接受4 周期Winton T.et al.NEJM June 2 3 2005,352;25:2589-2597l 65%的患者接受的患者接受34周期化疗周期化疗l 中位化

13、疗次数为中位化疗次数为3次次l 所有接受化疗的患者至少一次剂量减量或治疗延期所有接受化疗的患者至少一次剂量减量或治疗延期l 77%的患者至少一次剂量减量的患者至少一次剂量减量l 74%的患者由于粒细胞缺乏而剂量减量的患者由于粒细胞缺乏而剂量减量Meta951394 50.4-year survivalA minimum number of recovered nodes needed for the staging accuracy86，P 值分别为0.手术后根据不同的研究中心、分期、病理资料分层NSCLC辅助化疗的结论2008NVB CDDP n=368 n=367顺铂剂量(mg/m)02）

14、，但是改善程度随距手术时间的长短而变化。胸膜腔或心包腔积液癌细胞阳性中位剂量强度/理论值(mg/m/周)17.化疗对生存期有明显影响 p=0.中位剂量强度/理论值(mg/m/周)17.术后行NP化疗与观察组相比，生活质量未有明显差异长春瑞滨顺铂略优于其他联合化疗(p=0.理论剂量 30 mg/m/w 100 mg/m 16 adm.Stage II+20%收集辅助化疗进行 Meta-分析(Stewart#P7552)/20w D1 every 4wANITA 研究中 N0患者总的生存期 Winton T.et al.NEJM June 2 3 2005,352;25:2589-2597总体获益

15、总体获益:RFSOS(MST 94月月vs 73月月)仅仅II 期患者得益期患者得益(+20%at 5Y)IB期患者未得益期患者未得益(+7%at 5y)分子生物学指标分子生物学指标:Ras突变的患者与野生型突变的患者与野生型Ras者比较，未能从辅助者比较，未能从辅助化疗中获益，化疗中获益，Ras突变与突变与治疗结果之间的交换检验治疗结果之间的交换检验未达到统计学差异未达到统计学差异.All stagesStage IB +7%Stage II+20%第一项研究表明现代化疗可以未患者带来获益，但主要是第一项研究表明现代化疗可以未患者带来获益，但主要是 II期患者期患者ASCO07 NSCLC

16、Neo/Adj PFO MAJBR.10 EORTC QLQ C30 问卷(#P7585)术后行NP化疗与观察组相比，生活质量未有明显差异 ASCO07 NSCLC Neo/Adj PFO MA药物基因组学 随机、III期临床研究，首要研究目标：生存期观察344 例术后患者Closed early(384)4 周期 泰素 200mg/m2卡铂 AUC=6 Q 3w患者情况:-IB期-89%肺叶切除-39%鳞癌 耐受性(n=149/173):3-4度粒细胞缺乏 36%,无毒性致死顺应性(n=124/173)：4 周期：85%,55%接受完整剂量(68/124)Strauss et al ASCO

17、 2004adjuvant chemocontrolP valueHazard Ratio 90%CIpopulation173171died from any cause64(37.0%)73(42.7%)0.10 0.800.60 1.071-year survival94%(91%,97%)94%(91%,97%)0.5002-year survival90%(86%,94%)84%(79%,89%)0.0503-year survival79%(74%,84%)71%(65%,77%)0.0434-year survival69%(63%,75%)61%(55%,68%)0.0815-

18、year survival59%(52%,66%)57%(50%,64%)0.375adjuvant chemocontrolP valueHazard Ratio 90%CIpopulation173171recurrence or death74(42.8%)89(52.0%)0.030 0.740.57 0.961-year FFS85%(80%,89%)81%(76%,86%)0.162-year FFS75%(70%,81%)69%(63%,75%)0.123-year FFS66%(60%,72%)57%(51%,64%)0.0474-year FFS61%(51%,67%)52%

19、(46%,59%)0.075-year FFS52%(45%,59%)48%(41%,55%)0.21总体生存状况总体生存状况ASCO:2004ASCO:200602468Survival Time(Years)0.00.20.40.60.81.0ProbabilityObservationChemo012345678902468Survival Time(Years)0.00.20.40.60.81.0ProbabilityObservationChemo0123456789HR=0.62;90%CI:0.44-0.89 p=0.01HR=0.80;90%CI:0.60-1.07 p=0.1

20、0无疾病生存无疾病生存ASCO:2004ASCO:200602468Survival Time(Years)0.00.20.40.60.81.0Probability0123456789ObservationChemo02468Survival Time(Years)0.00.20.40.60.81.0ProbabilityObservationChemo0123456789HR=0.69;90%CI:0.51-0.92 p=0.02HR=0.74;90%CI:0.57-0.96 p=0.0302468Survival Time(Years)0.00.20.40.60.81.0Probabil

21、ityObservationChemo01234567890123456789HR=0.66;90%CI:0.45-0.97;p=0.04N=97N=9902468Survival Time(Years)0.00.20.40.60.81.0ProbabilityObservationChemo0123456789HR=0.62;90%CI:0.44-0.89;p=0.01N=97N=99NEJM June 23 2005,352;25:2589-2597中位化疗次数为3次为早期NSCLC提供了一种再分型的方法，以鉴别出仅需临床观察的低复发危险者和可能从辅助化疗中获益的高复发危险者所有切源包括支

22、气管、动脉、静脉、支气管周围组织和肿瘤附近的组织阴性NSCLC辅助化疗的结论2008 死亡风险(+15%),生存期(-4%at 2y,5%at 5 y.CAP 化疗:JCO 1986,JNCI 1993NSCLC辅助化疗Meta分析:老年患者ANITA:生存期:COX多因素分析logrank p value=0.30 项随机临床研究(共37项研究)包括8147例患者所有随机患者的95%(37项研究)OS by Treatment Arm and AgeLACE:化疗疗效与相关药物2007MRC的Meta-分析ANITA 研究中 N0患者总的生存期2007MRC的Meta-分析5项随机研究共4,

23、584 例患者的资料进行分析P53过度表达提示接受辅助化疗后得益ANITA 研究中-I期患者总的生存期66;90%CI:0.长春瑞滨顺铂用于非小细胞肺癌患者完整手术后辅助化疗的前瞻性随机临床研究On Behalf of the djuvant Navelbine nternational rialist ssociation*是否放疗由不同的中心自己选择是否放疗由不同的中心自己选择 Survival Distribution Function1.000.750.500.250020406080100120观察观察NVB+CDDPDouillard JY et al ASCO 2005 Abst

24、.7013+8.6%at 5 yearsDouillard JY et al ASCO 2005 Abst.7013ObservationNVB+PBetter Survival01p 0.001p 661.048.857.143.5Absolute differenceat 3 years:at 5 years:3.9%+1.5%5.3%+1.6%ChemotherapyNo chemotherapySurvival(%)020406080100Time from randomization(Years)012345 661.048.857.143.5Absolute differencea

25、t 3 years:at 5 years:3.9%+1.5%5.3%+1.6%Pignon,ASCO 2006死亡人数/入组人数 Hazard ratio(化疗组/对照组)HR 95%CIControl better|Pignon,ASCO 2006Pignon,ASCO 2006IAIBIIIII102/347509/1371880/1616865/1247|Control better0.51.01.52.02.5死亡人数/入组人数 Hazard ratio(化疗组/对照组)HR 95%CIASCO07 NSCLC Neo/Adj PFO MA不同年龄组患者的毒性类似，但是 70 岁患者接

26、受化疗周期数较少LACE 研究中关于年龄的Meta分析(Fruh#O7553)耐受性耐受性剂量剂量Pts 70 yrs:No of cycles given p 0.0001 -Total CDDP dose(mg/m)p 0.0001LACE 研究中关于年龄的Meta分析(Fruh#O7553)62;90%CI:0.BMJ Meta 分析 含顺铂的辅助化疗化疗（1类）纵隔放疗Chemotherapy better62;90%CI:0.Strauss et al ASCO 20040001 -Total CDDP dose(mg/m)p 70 yrs:No of cycles given p 661.048.857.143.5Absolute differenceat 3 years:at 5 years:3.9%+1.5%5.3%+1.6%ChemotherapyNo chemotherapySurvival(%)020406080100Time from randomization(Years)012345 661.048.857.143.5Absolute differenceat 3 years:at 5 years:3.9%+1.5%5.3%+1.6%Pignon,ASCO 2006