间变性淋巴瘤激酶突变阳性的非小细胞肺癌治疗现状及展望培训课程课件.ppt

1、间变性淋巴瘤激酶突变阳性的非小细胞肺癌治疗现状及展望文档ppt个体化治疗是指以标准化的生物标记物来个体化治疗是指以标准化的生物标记物来识别是否存在某种疾病特定的控制肿瘤生识别是否存在某种疾病特定的控制肿瘤生长的基因或基因谱，以此确定针对特异性长的基因或基因谱，以此确定针对特异性靶点的治疗方法靶点的治疗方法。分子靶向治疗开启了非小细胞肺癌个体化分子靶向治疗开启了非小细胞肺癌个体化治疗的新时代治疗的新时代*不吸烟指100支烟；少吸烟指戒烟15年和吸烟10包年*最大6个周期；易瑞沙进展的患者给予卡铂/紫杉醇治疗卡铂(AUC5或6)紫杉醇200mg/m2每3周方案*入组患者lIIIB/IV期NSCLC

2、l具有可测量病灶l既往未接受化疗l年龄18岁l腺癌l不吸烟或少吸烟*l生存预期12周lPS 0-2终点l主要终点：PFS(非劣效性)l次要终点-缓解率-总生存-生活质量-疾病相关症状-安全性和耐受性l探索性终点-生物标记物易瑞沙250 mg/dIPASS:里程碑式的研究71.2%47.3%1.1%23.5%Mok TS,et al.NEJM 2009;361:947-957.吉非替尼 卡铂/紫杉醇突变阳性患者突变阴性患者23.5%47.3%71.2%1.1%克唑替尼在ALK ATP结合部位克唑替尼的耐药性和不同耐药机制发生频率尚待研究查体:神清，双下肺呼吸音减弱，心律齐，心音低钝，腹软，双下肢

3、轻度浮肿。查体:神清，双下肺呼吸音减弱，心律齐，心音低钝，腹软，双下肢轻度浮肿。因拟出国一月前外院行胃镜及肠镜检查未见异常。间变性淋巴瘤激酶突变阳性的非小细胞肺癌治疗现状及展望文档pptPROFILE 1001:首次用于患者2011年8月26日美国FDA批准用于ALK阳性非小细胞肺癌ALK融合基因拷贝数增加ALK的发现、发展史及ALK阳性NSCLC流行病学特征目前尚未有如此短时间发生继发耐药的报道。少吸烟指戒烟15年和吸烟10包年小分子表皮生长因子受体（EGFR）酪氨酸激酶抑制剂吉非替尼(Gefitinib)；EGFR基因突变检测开创了肺腺癌个体化治疗的新时代由于对常规的放化疗均不敏感，至今尚

4、无标准化疗方案。遵循NCCN指南，行组织EGFR基因突变检测，19、21外显子均为野生型，再行ALK基因突变检测，20130720北京协和医院病理科双色分离探针荧光原位杂交（FISH）法检测EML4ALK基因突变阳性。查体:神清，双下肺呼吸音减弱，心律齐，心音低钝，腹软，双下肢轻度浮肿。Pleiotrophin?Midkine?在ALCL 中发现NPM-ALK 融合克唑替尼加入一线治疗无疑是NSCLC患者靶向治疗的一项重大突破，但是尽管疾病控制率比较高（约80%），但克唑替尼中位缓解持续时间为40周，此后就会发生耐药，所以探明克唑替尼耐药机制及如何克服耐药仍有待进一步研究探索。由于与EML4融

5、合，ALK激酶区ALK 对照(n=23)EGFR基因突变检测开创了肺腺癌个体化治疗的新时代具有前景的包括ALK抑制剂联合热休克蛋白90（HSP90）抑制剂/MEK抑制剂/mTOR抑制剂/EGFR抑制剂。原发于肺的SRC于1973年由日本学者首次提出，但多年来在该病的认识仅限于其临床罕见，恶性度高，易发生侵袭和转移，预后极差。在ALCL 中发现NPM-ALK 融合国外研究对EML4ALK融合基因阳性的肺癌患者的病理学特征进行了亚组分析，发现伴有印戒细胞组织是其病理学特征之一。非小细胞肺癌的个体化治疗:一种新思路2011年8月26日美国FDA批准用于ALK阳性非小细胞肺癌查体:神清，双下肺呼吸音减

6、弱，心律齐，心音低钝，腹软，双下肢轻度浮肿。个人史不吸烟，无不良嗜好。抗人表皮生长因子受体2（HER2）:赫赛汀肺原发印戒细胞癌(SRC)具有前景的包括ALK抑制剂联合热休克蛋白90（HSP90）抑制剂/MEK抑制剂/mTOR抑制剂/EGFR抑制剂。抗人表皮生长因子受体2（HER2）:赫赛汀作用机制:竞争性ATP 抑制剂 ALK 最早是在间变性大最早是在间变性大细胞淋巴瘤（细胞淋巴瘤（ALCL)的的一个亚型中被发现的，因一个亚型中被发现的，因此定名为间变性淋巴瘤激此定名为间变性淋巴瘤激酶（酶（anaplastic lymphoma kinase，ALK）。）。ALK融合到核磷蛋白的融合到核磷蛋

7、白的N-末端部分末端部分(NPM-ALK)导致组成性激活。导致组成性激活。Morris et al.,Science 1994;263:1281-1284Mathew et al.Blood 1997;89:1678-1685部分缓解：ALK+非小细胞肺癌,在ALCL 中发现NPM-ALK 融合PROFILE 1001:首次用于患者发现克唑替尼20062005200919942007在非小细胞肺癌中发现EML4-ALK 融合201020112008克唑替尼被FDA批准优先审评(2011年5月)克唑替尼获得美国FDA批准(2011年8月)作用机制作用机制:竞争性竞争性ATP 抑制剂抑制剂 主要靶

8、点主要靶点:ALK、c-Met、ROS1 2011年年8月月26日美国日美国FDA批准用于批准用于ALK阳性非小细阳性非小细胞肺癌胞肺癌克唑替尼在克唑替尼在ALK ATP结合部位结合部位Pfizer,data on file配体配体ALK受体受体细胞外细胞内正常正常ALK 信号信号细胞外永久扩增和凋亡抑制永久扩增和凋亡抑制细胞外克唑替尼抑制克唑替尼抑制EML4-ALK 融合蛋白融合蛋白病理性病理性ALK信号信号克唑替尼克唑替尼作用模式作用模式 配体与配体与ALK结合后，结合后，扩增和存活扩增和存活由于与EML4融合，ALK激酶区异常激活Pleiotrophin?Midkine?纵隔及双肺门多发

9、淋巴结肿大，代谢增高，倾向转移；纵隔、双肺门淋巴结转移克唑替尼获得美国FDA批准(2011年8月)胸水涂片病理学检查找到恶性瘤细胞。克唑替尼被FDA批准优先审评(2011年5月)因拟出国一月前外院行胃镜及肠镜检查未见异常。作用机制:竞争性ATP 抑制剂PET/CT示右肺门高代谢团块影，考虑肺癌；2011年8月26日美国FDA批准用于ALK阳性非小细胞肺癌ALK的发现、发展史及ALK阳性NSCLC流行病学特征病程中患者无发热，无胸痛及咳血，无发作性喘息。目前尚未有如此短时间发生继发耐药的报道。抗人表皮生长因子受体2（HER2）:赫赛汀ALK的发现、发展史及ALK阳性NSCLC流行病学特征Morr

10、is et al.紫杉醇200mg/m2是否与本例患者印戒细胞成分比例较高（70%）有关，抑或存在其它机制？有待今后进一步探索。LDK378、AP261113和CH5424802的前期临床数据显示这些药物对于克唑替尼耐药的患者仍具有活性。Mok TS,et al.00%20%40%60%80%100%(年)1234 ALK 克唑替尼(n=30)ALK 对照(n=23)存活中位数,月 NR 6 1年存活率,%70 44 WT/WT 对照(n=125)1147二线/三线克唑替尼2年存活率,%55 12 32HR=0.49,p=0.02Shaw et al.,ASCO 2011;Abs#7507 治

11、疗最终会产生耐药性治疗最终会产生耐药性 耐药机制可能是多样的耐药机制可能是多样的 ALK融合基因拷贝数增加融合基因拷贝数增加 旁路的激活可造成旁路的激活可造成 ALK 信号短路、或致癌基因依信号短路、或致癌基因依赖丢失赖丢失 （如（如EGFR、IGF-1R、MET)-肿瘤的异质性肿瘤的异质性 克唑替尼的耐药性和不同耐药机制发生频率尚待研究克唑替尼的耐药性和不同耐药机制发生频率尚待研究 耐药性可能存在于局部克隆而非整体，耐药性可能存在于局部克隆而非整体，克唑替尼在疾克唑替尼在疾病进展后可能仍然有临床效果病进展后可能仍然有临床效果对于非小细胞肺癌（NSCLC），针对特定的靶点开展个体化治疗已成为现

12、实，EML4ALK融合基因于2007年开始见诸NSCLC相关研究报告，并成为近年靶向研究的新宠。因拟出国一月前外院行胃镜及肠镜检查未见异常。多见于非吸烟、较年轻的腺癌患者。旁路的激活可造成 ALK 信号短路、或致癌基因依赖丢失克唑替尼在ALK ATP结合部位小分子表皮生长因子受体（EGFR）酪氨酸激酶抑制剂吉非替尼(Gefitinib)；PROFILE 1001:首次用于患者在ALCL 中发现NPM-ALK 融合现病史:患者入院2个月前无明显诱因出现咳嗽，抗炎止咳无效，1周前活动后出现喘憋，门诊CT报右肺中叶团块影及双侧胸腔积液，心包积液。间变性淋巴瘤激酶突变阳性的非小细胞肺癌治疗现状及展望文

13、档pptPROFILE 1001:首次用于患者家族史否认家族肿瘤病史。经纤维支气管镜活检病理结合免疫组化 TTF1（+）CK7（+）,CK20（），诊断为肺印戒细胞癌，其中印戒细胞比例占70%。Morris et al.克唑替尼在非小细胞肺癌中的耐药性 及应 对策略2011年8月26日美国FDA批准用于ALK阳性非小细胞肺癌作用机制:竞争性ATP 抑制剂*不吸烟指100支烟；遵循NCCN指南，行组织EGFR基因突变检测，19、21外显子均为野生型，再行ALK基因突变检测，20130720北京协和医院病理科双色分离探针荧光原位杂交（FISH）法检测EML4ALK基因突变阳性。现病史:患者入院2个

14、月前无明显诱因出现咳嗽，抗炎止咳无效，1周前活动后出现喘憋，门诊CT报右肺中叶团块影及双侧胸腔积液，心包积液。纵隔、双肺门淋巴结转移克唑替尼的作用机制和临床数据耐药性可能存在于局部克隆而非整体，克唑替尼在疾病进展后可能仍然有临床效果是否与本例患者印戒细胞成分比例较高（70%）有关，抑或存在其它机制？有待今后进一步探索。20120627肺CT查体:神清，双下肺呼吸音减弱，心律齐，心音低钝，腹软，双下肢轻度浮肿。2012NCCNNSCLC指南提出，对于晚期腺癌、大细胞癌、NSCLC NOS的患者推荐进行ALK检测，对于ALK阳性的NSCLC患者，一线可选择克唑替尼。现病史:患者入院2个月前无明显诱

15、因出现咳嗽，抗炎止咳无效，1周前活动后出现喘憋，门诊CT报右肺中叶团块影及双侧胸腔积液，心包积液。抗人表皮生长因子受体2（HER2）:赫赛汀个人史不吸烟，无不良嗜好。由于与EML4融合，ALK激酶区在此期间，积极对症支持，胸腔及心包积液穿刺引流，但病情迅速恶化，恶性浆膜腔积液增长迅速，患者出现心包填塞症状，呼吸衰竭，20120713（入院后第16天）给予心包开窗术及气管插管呼吸机辅助通气并转入ICU。肺原发印戒细胞癌(SRC)个人史不吸烟，无不良嗜好。PET/CT示右肺门高代谢团块影，考虑肺癌；克唑替尼在ALK ATP结合部位是否与本例患者印戒细胞成分比例较高（70%）有关，抑或存在其它机制？

16、有待今后进一步探索。个体化治疗是指以标准化的生物标记物来识别是否存在某种疾病特定的控制肿瘤生长的基因或基因谱，以此确定针对特异性靶点的治疗方法。抗人表皮生长因子受体2（HER2）:赫赛汀紫杉醇200mg/m2克唑替尼在非小细胞肺癌中的耐药性 及应 对策略克唑替尼获得美国FDA批准(2011年8月)2011年8月26日美国FDA批准用于ALK阳性非小细胞肺癌通常情况下，EML4ALK 融合与EGFR 突变或KRAS 突变相互排斥，但也有报告发现EML4ALK 融合与这些突变共存的病例。间变性淋巴瘤激酶（ALK）融合基因是继EGFR基因突变后在NSCLC中发现的又一具有针对性靶向药物治疗的肿瘤驱动

17、基因。肺原发印戒细胞癌(SRC)紫杉醇200mg/m2ALK融合基因拷贝数增加抗人表皮生长因子受体2（HER2）:赫赛汀由于与EML4融合，ALK激酶区是否与本例患者印戒细胞成分比例较高（70%）有关，抑或存在其它机制？有待今后进一步探索。PET/CT示右肺门高代谢团块影，考虑肺癌；抗人表皮生长因子受体2（HER2）:赫赛汀Mok TS,et al.PET/CT示右肺门高代谢团块影，考虑肺癌；2011年8月26日美国FDA批准用于ALK阳性非小细胞肺癌患者高热，考虑阻塞性肺炎，给予广谱抗感染治疗效果不佳。血管内皮生长因子受体抑制剂Bevacizumab(Avastin)现病史:患者入院2个月前

18、无明显诱因出现咳嗽，抗炎止咳无效，1周前活动后出现喘憋，门诊CT报右肺中叶团块影及双侧胸腔积液，心包积液。间变性淋巴瘤激酶（ALK）融合基因是继EGFR基因突变后在NSCLC中发现的又一具有针对性靶向药物治疗的肿瘤驱动基因。间变性淋巴瘤激酶（ALK）融合基因是继EGFR基因突变后在NSCLC中发现的又一具有针对性靶向药物治疗的肿瘤驱动基因。ALK的发现、发展史及ALK阳性NSCLC流行病学特征厄罗替尼(Erlotinib)；PET/CT示右肺门高代谢团块影，考虑肺癌；,ASCO 2011;Abs#7507原发于肺的SRC于1973年由日本学者首次提出，但多年来在该病的认识仅限于其临床罕见，恶性

19、度高，易发生侵袭和转移，预后极差。经纤维支气管镜活检病理结合免疫组化 TTF1（+）CK7（+）,CK20（），诊断为肺印戒细胞癌，其中印戒细胞比例占70%。多见于非吸烟、较年轻的腺癌患者。ALK 对照(n=23)因拟出国一月前外院行胃镜及肠镜检查未见异常。胸水涂片病理学检查找到恶性瘤细胞。间变性淋巴瘤激酶（ALK）融合基因是继EGFR基因突变后在NSCLC中发现的又一具有针对性靶向药物治疗的肿瘤驱动基因。间变性淋巴瘤激酶（ALK）融合基因是继EGFR基因突变后在NSCLC中发现的又一具有针对性靶向药物治疗的肿瘤驱动基因。紫杉醇200mg/m2NSCLC的致癌驱动因子NEJM 2009;361

20、:947-957.纵隔及双肺门多发淋巴结肿大，代谢增高，倾向转移；克唑替尼在非小细胞肺癌中的耐药性 及应 对策略旁路的激活可造成 ALK 信号短路、或致癌基因依赖丢失查体:神清，双下肺呼吸音减弱，心律齐，心音低钝，腹软，双下肢轻度浮肿。是否与本例患者印戒细胞成分比例较高（70%）有关，抑或存在其它机制？有待今后进一步探索。克服ALK+NSCLC获得性耐药的策略间变性淋巴瘤激酶（ALK）融合基因是继EGFR基因突变后在NSCLC中发现的又一具有针对性靶向药物治疗的肿瘤驱动基因。ALK 对照(n=23)胸水涂片病理学检查找到恶性瘤细胞。具有前景的包括ALK抑制剂联合热休克蛋白90（HSP90）抑制

21、剂/MEK抑制剂/mTOR抑制剂/EGFR抑制剂。Morris et al.EGFR基因突变检测开创了肺腺癌个体化治疗的新时代以克唑替尼进行个体化治疗:第二代ALK抑制剂对于仍依赖ALK信号通路作为驱动基因的肿瘤也许是最佳选择。针对ALK融合基因的靶向治疗药物克唑替尼，是肺腺癌个体化治疗方面的又一重要发现，极大改善了该亚型患者的预后。2011年8月26日美国FDA批准用于ALK阳性非小细胞肺癌20120627肺CT克唑替尼治疗前后肺CT对比间变性淋巴瘤激酶突变阳性的非小细胞肺癌治疗现状及展望文档ppt家族史否认家族肿瘤病史。血管内皮生长因子受体抑制剂Bevacizumab(Avastin)预后与印戒细胞所占比例呈负相关。预后与印戒细胞所占比例呈负相关。