银屑病治疗的新进展-金泓2课件.ppt

1、银屑病治疗的新进展 银屑的治疗方法多种多样，一些传统的治疗方法由于不良反应较大，应用受到一定的限制。随着对银屑病发病机制认识地不断深入，出现了一些以参与免疫反应的主要分子为靶点治疗银屑病的新方法，与已有的治疗模式相结合，为控制银屑病的发作带来了新的希望。一、银屑病严重程度的评价一、银屑病严重程度的评价 1.在给银屑病患者制定合理的治疗方案前，临床医师需要对银屑的严重程度进行评价。银屑病面积与严惩程度指数（PASI评分）是目前应用最广泛和最具权威性的标准。自我评价银屑病面积与严重程度指数（SAPASI）也是一种客观有效的评价方法。?但目前临床医师仍以 PASI评分作为银屑病严重性评价的金标准。另

2、外，医师整体评价方案应用也较广泛。最近又有网格系统和美国国立银屑病基金会银屑病评分系统（NPF-PS）用来评价银屑病的严重程度，这些都是从临床的解决考虑严重性。现在，人们从患者生活质量的角度评价银屑病的严重性，其评价标准如下：一、银屑病严重程度的评价一、银屑病严重程度的评价 轻度为疾病不改变患者的生活质量：患者能将疾病的影响最小化，不需要治疗；治疗措施没有已知的严重不良反应；5%体表面积。中度为疾病改变患者的生活质量；患者期望治疗能够提高生活质量；治疗不良反应 最小；2%20%体表面积受累。重度为疾病改变患者的生活质量；疾病对有最小不良反应的治疗效果不满意；患者愿意接受影响生命状态的不良反应而

3、缓解或治愈疾病；10%体表面积受累；其他因素：患者对疾病的态度，疾病的部位（如面部、手足、指甲、生殖器），症状（疼痛、紧缩感、出血、剧烈瘙痒），关节病/关节炎。一、银屑病严重程度的评价一、银屑病严重程度的评价 2.疾病严惩程度评价需个体化。如果银屑病导致患者窘迫、焦虑、严惩瘙痒或疼痛，影响交往以及日常生活、工作学习、运动或关节受累，则认为是重度银屑病。从皮肤科医师的角度看，如果银屑病面积广泛、红皮病、广泛脓疱病，或特殊表现如头皮、皱褶和肢端受累而患者又非常关注，则认为是重度银屑病。即BSA10%（10个手掌的面积），或PASI10，或皮肤病生活质量指数（DLQI）10即为重度银屑病。二、治疗原

4、则二、治疗原则 银屑病治疗的目的是在开始时迅速控制病情，减少皮肤损的数量，维持长期缓解，同时不良反应最小，提或序贯治疗。已被认可的治疗银屑病的方法多数来自临床经验或偶然发现。近几年来对银屑病免疫发病机制的探索提出了一些新的治疗策略。?针对炎症和表皮改变，联合治疗能提高效果，增加安全性。因此，联合外用维生素D3类似物和光疗、或者系统应用维A酸联合UVA光疗（RePUVA）是已经建立的治疗模式。儿童、孕妇和HIV患者、严重甲受累和脓疱性银屑病治疗比较困难 二、治疗原则二、治疗原则 银屑病治疗的目的是在开始时迅速控制病情，减少皮肤损的数量，维持长期缓解，同时不良反应最小，提高患者的生活质量。完全清除

5、皮损是不现实的，治疗过程中与患者沟通并评估他们的目的是治疗的重要环节。中、重度银屑病患者单一疗法效果不明显，应给予联合、交替或序贯治疗。?已被认可的治疗银屑病的方法多数来自临床经验或偶然发现。近几年来对银屑病免疫发病机制的探索提出了一些新的治疗策略。针对炎症和表皮改变，联合治疗能提高效果，增加安全性。因此，联合外用维生素D3类似物和光疗、或者系统应用维A酸联合UVA 二、治疗原则二、治疗原则 光疗（RePUVA）是已经建立的治疗模式。儿童、孕妇和 HIV患者、严重甲受累和脓疱性银屑病治疗比较困难。二、治疗原则二、治疗原则 针对银屑病的主要发病机制有5个新的治疗原则6：抑制T细胞活化：通过抑制形

6、成免疫突触的分子；消耗致病性 T细胞：针对活化 T细胞特异性表达的分子，如高亲和性白介素2受体或CD4；抑制白细胞募集至炎症皮损：抑制主要的黏附分子如选择素或某些整合素，如依法利珠单抗（efalizumab），阻碍淋巴细胞功能相关抗原（LFA-1）；?抑制主要的炎症性细胞因子的作用：肿瘤坏死因子（TNF-）是最重要的细胞因子，几种生物制剂抑制其功能，包括单克隆抗体（英利昔单抗、嵌合型鼠人单抗；阿达木单抗，人单抗；CDP870，人源聚乙二醇化Fab单抗）二、治疗原则二、治疗原则 和融合蛋白（依那西普，可溶性TNFR2+Felg 融合蛋白；奥那西普，可溶性人TNF R1；派格森那西普，聚集乙二醇化

7、可溶性人TNF R1）。除英利昔单抗静脉注射外，其余均为皮下注射7；诱导免疫偏离：将Th1型细胞因子转变为 Th2型，减轻银屑病的症状。白介素10和白介素4已经得到应用。三、轻度银屑病的治疗三、轻度银屑病的治疗 一般来讲，轻度和局限性银屑病以外用药治疗为主，但如果患者对外用药物治疗效果不满意，可以进行光疗或系统治疗，但是必须考虑可能的不良反应。表1列出了主要的外用药物。三、轻度银屑病的治疗三、轻度银屑病的治疗 （一）糖皮质激素：根据各糖皮质激素制剂致健康志愿者皮肤血管收缩的能力，将不同生产厂家生产的不同剂分为7级（表2）。外用糖皮质激素遵循一些基本的原则：1级连续应用时间 不超过2周；维持治疗

8、期间，强效糖皮质激素逐渐替代为弱效或其他外用制剂；应用最低效的药物达到最好的效果；弱效糖皮质激素应用于面部或间擦部位和婴幼儿或儿童；超高效和高效外用糖皮质激素用于短期治疗成人肥厚的慢性斑块；?超过20%体表面积受累时，糖皮质激素不能作为一线用药，即使其能控制发作。最近的两个新剂型，中效的戊酸倍他米松泡沫剂和超高效的丙酸氯倍他索泡沫剂，用来治疗头皮和其他部位的银屑病。药物 制剂 患者接受程度 效果 缓解时间 不良反应 糖皮质激素 凝胶、软膏、乳膏、震荡剂、溶液、泡沫剂，根据效力不同分为1-7级 非常好 2周内斑块变薄，症状减轻，随后会随渐缓解 平均2个月，突然停药会导致反跳 局部：萎缩、膨胀纹、

9、毛细血管扩张 系统：大量长期使用致下丘脑-垂体-肾上腺轴抑制 维生素D3类似物 卡泊三醇；软膏、乳膏、溶液 好 相当于糖皮质激素2级效力，完全发挥作用需 28 周 43d 左右，需长期治疗 局部刺激；每周应用100g以上可能产生高钙尿和高钙血症 维A酸类 他扎罗汀；0.05%，0.1%/凝胶乳膏 好 相当于糖皮质激素2级 效力，12 周 即有明显改善 与糖皮质激素2级制剂相比缓解时间较长 局部刺激、育龄妇女慎用 焦油 粗制煤焦油，液体清洁剂，洗发剂 差 24周 斑 块变 薄，症状减轻 与UVB联合缓解较长 局部刺激、毛囊炎、光敏 地蒽酚 商业化制剂，复合制剂 差 24 周斑块变 薄，症状减轻

10、较长（3.66个月）极度刺激，需避免接触周围正常皮肤 水杨酸 与白 凡士林 混合成2%10%浓度，头皮溶液洗发剂 非常好 单用效果不明显；与糖皮质激素联合减轻鳞屑 20%体表面积以上应用可能发生水杨酸中毒 表1 银屑病患者的外用治疗 表2 糖皮质激素的效能分级 级别 效能 药名 1级 超高效 二丙酸倍他米松、丙酸氯倍米松、双醋二氟拉松、丙酸氯倍他索 2级 高效 曲安奈德、二丙酸倍他米松、去羟米松、氟轻松、哈西奈德 3级 中高效 二丙酸倍他米松、戊酸倍他米松、丙酸氟替卡松、糖酸莫米松、曲安西龙/曲安奈德 4级 中效 戊酸倍他米松、氯可托龙戊酸酯、去羟米松、氟轻松、氟羟可舒松、曲安西龙 5级 中低

11、效 二丙酸倍他米松、戊酸倍他米松、氟轻松、氟羟可舒松、丙酸氟替卡松、氢化可的松丁酸酯、戊酸氢化可的松、泼尼卡酯、曲安西龙 6级 低效 双丙酸阿氯米松、丙缩羟强龙 7级 弱效 外用的氢化可的松、地塞米松、氟地塞米松、甲泼尼龙、泼尼龙 表表3 治疗银屑病的传统药物 药物 不良反应 实验室检查 孕妇 甲氨蝶吟 肝毒性、胃肠道反应、头痛、光毒性反应、溃疡性口腔炎、骨髓抑制、盆血、肺炎、肺纤维化、旅导淋巴瘤、致畸 肝功、肾功、全血细胞检查，累 积 治疗量达1.5g时 禁用 阿维A 致畸、肝毒性、骨质增生、高脂血症、脱发、关节痛、肌痛、假脑瘤、皮肤黏膜反应 妊娠、血脂、肝功、全血经胞计数、肾功、肌酐磷酸激

12、酶 禁用 环孢素 肾毒性、高血压、胃肠道反应、流感样症状、多毛症、牙龈肥大 肾功、血脂、血压、全血细胞计数、镁、钾 慎用 三、轻度银屑病的治疗三、轻度银屑病的治疗 （二）维生素D类似物：卡泊三醇为维生素D3类似物，与维生素D3受体选择性结合，拮抗转录调节因子的效应而抑制基因转录，从而抑制角质形成细胞角化过度和异常分化。由于卡泊三醇起效缓慢（68周），常与其他制剂如糖皮质激素在最初的几周内联合应用。三、轻度银屑病的治疗三、轻度银屑病的治疗（三）维A酸类：他扎罗汀结合维 A酸受体（RAR），调节参与银屑病发生的基因转录，其效能相当于3级糖皮质激素。他扎罗汀与糖皮质激素和光疗联合应用效果更明显，耐受

13、性更好。三、轻度银屑病的治疗三、轻度银屑病的治疗（四）外 用 钙调神经 磷 酸 酶抑制 剂（topical calcineurininhibitors）：他克莫司和吡美莫司。二者抑制钙调神经磷酸酶（细胞内酶，参与T细胞基因转录调节）。钙调神经磷酸酶抑制剂阻碍基因转录，抑制一些重要的细胞因子释放，如白 介 素2，白介素4，白介素10，干扰素（IFN）-y，TNF-以及粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子（GM-CSF）等。?外用焦油、地蒽酚和角质剥脱剂：由于外用焦油污染衣物和其他物品，具有刺激性气味，疗效不如其他制剂，故已较少应用。地蒽酚也较少应用，有刺激性，且疗效不佳。水杨酸由于其角质剥脱作用，作为银

14、屑病的辅助治疗。当与外用糖皮质激素联合应用时，水杨酸能促进其皮肤穿透作用。四、中重度银屑病的治疗四、中重度银屑病的治疗 中重银屑病的治疗主要包括光疗和系统治疗，单一治疗往往不能成功。个体化治疗时，除考虑患者疾病的严重程度不同外，还应考虑患者的健康状态和生活方式的不同。四、中重度银屑病的治疗四、中重度银屑病的治疗（一）光疗：对皮损分布广泛而外用药抵抗的患者可考试光疗。最简单的方式是天然疗法，正式的光疗包括宽谱UVB、窄谱UVB（311nm）、PUVA，窄谱UVB疗效较好。持续或周期性UVB治疗能处长缓解期。Goeckerman疗法（UVB+焦油）或Ingram疗法（UVB+地蒽酚）可缓解6个月到

15、1年，PUVA治疗可使40%患者缓解1年以上 四、中重度银屑病的治疗四、中重度银屑病的治疗（二）系统治疗：传统的系统治疗药物见表3 1、环孢素：环包素口服治疗银屑病效果显著，阻止T细胞激活和白介素 1及其他细胞因子的转录。对所有类型的银屑病均有效。与钙调神经磷酸酶抑制剂不同的是，后者与细胞内他克莫司结合蛋白质1A（macrophilin-12）结合，而环孢素与细胞内受体亲环蛋白（cyclophilin）结合。四、中重度银屑病的治疗四、中重度银屑病的治疗 2、抗代谢药：甲氨蝶吟：第一个用来系统治疗中重度银屑病的药物，直到现在仍然是最常用的药物。甲氨蝶吟通过与叶酸竞争结合二氢叶酸还原酶而阻碍快速增

16、生的表皮细胞合成DNA，抑制T细胞和B细胞以及细胞因子的分泌 甲氨蝶吟与环孢素治疗中重度银屑病的效果相当，但费用较少。霉酚酸酯：嘌呤生物合成抑制剂，其活性成分是霉酚酸，抑制次黄核嘌呤苷酸脱氢酶，减少鸟苷酸量，阻碍DNA合成，抑制T、B淋巴细胞增殖。硫唑嘌吟：通过其活性成分，抗代谢物6-巯基嘌吟发挥作用，但在银屑病中缺乏试验研究。羟基脲：通过阻断核糖核苷二磷酸还原酶而抑制 DNA的合成。VX-148：非竞争性次黄嘌吟核苷酸脱氢酶抑制剂，较霉酚酸作用稍强，正处于临床试验阶段。四、中重度银屑病的治疗四、中重度银屑病的治疗 3、维A酸类：阿维A结合RAR受体改变导致银屑病的基因转录，可与 PUVA或U

17、VB联合应用提高疗效。另外，贝沙罗汀和他扎罗汀胶囊也在进行临床试验，不久可望用于临床治疗。四、中重度银屑病的治疗四、中重度银屑病的治疗 4、过氧化物酶体增生物激活受体：属于核受体超家族，最近发现它能将多种信号转导至核内并影响基因的转录，进而调节细胞的分化、增生以及皮肤炎症。过氧化物酶体增生物激活受体 y增敏剂噻唑烷二酮类衍生物匹格列酮，最初用来治疗II型糖尿病，是有希望治疗银屑病的新方法。但是缺乏随机双盲对照研究，而且应注意其可能导致肥胖、水钠潴留等不良反应。五、生物治疗 经美国 FDA批准应用于临床的药物有阿法西普、依法利珠单抗和依那西普。五、生物治疗五、生物治疗 （一）细胞黏附分子拮抗剂：

18、1、阿法西 普（alefacept）：相 对分子质量为115000的融合蛋白，由人LFA-3第一个细胞外区与IgG1铰合链CH2和CH3序列融合形成。阿法西普结合 T细胞上的 CD2分子，抑制T细胞协同刺激分子，可逆性地减少外周血记忆效应（CD4+CD45RO+）T细胞 2、依法利珠单抗（efalizumab）：针对T细胞LFA-1 的非淋巴细胞缺失、人化的单克隆抗体，通过阻断 LFA-1和细胞间黏附分子（IGAM）-1之间的相互作用，抑T细胞激活或迁移至皮肤，降低银屑病皮损内CD11C+树突细胞的数目。依法利珠单抗治疗能减少LFA-1、极迟抗原-4（VLA4）、T细胞受体、CD4、CD8、C

19、D28和CD2，减少 IFN-y mRNA的表达。五、生物治疗五、生物治疗 3、阿贝塔西普（abatacept）：由细胞毒性T淋巴细胞相关抗原（CTLA-4）和IgG Fe片段组成的可溶性受体，封闭抗原提呈细胞上两个配基的相互作用：CD80（B7-1）和CD86（B7-2），它们的受体 CD28位于T细胞上。现在已经用于治疗类风湿性关节炎，每月静脉注射1次。五、生物治疗五、生物治疗 （二）TNF-抑制剂：1、单克隆抗体：英利昔单抗（infliximab）：嵌合型IgG1抗TNF-单克隆抗体，与跨膜 TNF-和可溶性 TNF-特异性结合，具有高度亲和性和新合力。英利昔单抗通过补体介导的细胞毒作用

20、，和抗体依赖的、细胞介导的细胞毒作用杀伤膜表面含TNF-的细胞。另外，英利昔单抗能诱导活化 T细胞和单核细胞凋亡。英利昔单抗治疗的银屑病患者，表皮T细胞浸润迅速显著减少，表皮厚度变薄，角质成细胞黏附分子表达降低，并向正常方向分化。阿达木单抗（adalimumab）：人抗TNF-单抗，阻断TNF-与细胞表面TNF受体P55和P75的相互作用 2、融 合蛋白：依那 西普（etanercept）：重组人TNF受体与IgG Fc段形成的融合蛋白，通过竞争性抑制 TNF与细胞表面受体的结合而拮抗内源性TNF的作用。关节病性银屑病的患者常伴有丙型肝炎病毒感染，在治疗此类患者时，因甲氨蝶吟的肝毒性，应避免应

21、用。但依那西普联合干扰素和利巴韦林却可成功治疗这类患者。奥那西普（onercept）：重组人 P55TNF结合蛋白，目前正处于试验阶段。五、生物治疗五、生物治疗 （三）细胞因子拮抗剂：白介素12p 40拮抗剂和IFN-y抗剂正处于研究阶段，抗白介素12p40抗体能防止SCID鼠人样银屑病斑块的产生。关节病性银屑病患者首选依那西普，对需迅速控制病情的患者，如不稳定的红皮病或脓疱性银屑病，可首选英利昔单抗。对潜在结核感染和脱髓鞘疾病的患者，首选依法利珠单抗。六、联合、交替、序贯治疗六、联合、交替、序贯治疗 （一）联合治疗：以最小的剂量互相协同或累加达到最好的效果而不良反应最少。一旦银屑病皮损被有效

22、清除，则应逐渐减少联合治疗药物，以某一种维持治疗。常 用的 联合 治疗有：阿 维A加UVB/PUVA/环孢素/生物制剂；环胞素和甲氨蝶吟（二者均小剂量）加光疗/生物制剂；霉酚酸酯和环孢素（逐渐减少环孢素）；外用药物加阿维A/光疗；联合应用增加毒性及骨髓抑制的药物：甲氨蝶吟，羟基脲，6-巯基嘌吟；增加皮肤癌危险的药物：环孢PUVA，禁忌。六、联合、交替、序贯治疗六、联合、交替、序贯治疗（二）交替治疗：交替治疗的主要目的是将累积毒性最小化，在最初的治疗到达毒性水平以前，从一种治疗转换为另一治疗，或者由于最初的治疗效果逐渐降低而不良反应增加。在应用相对长时间（几个月或数年）后就进行交替治疗，降低药物

23、的累积毒副反应。最早应用的交替治疗是UVB加焦油，PUVA，甲氨蝶吟和阿维 A酯，每12年更替1次。外用药，系统用药，光疗可以交替使用。生物制剂也可能在交替治疗中发挥作用。六、联合、交替、序贯治疗六、联合、交替、序贯治疗（三）序贯治疗：序贯治疗时，将特异的治疗方法排序，使最初的治疗达到最好的效果，并降低长期不良反应。序贯治疗包括三个阶段：清除阶段：利用快速作用的药物，但常有较大不良反应；过渡阶段：一旦患者病情改善，采用维持治疗而逐渐减少最初的治疗药物；维持阶段：仅用维持治疗药物。某些患者清除阶段可联合应用快速作用药物和维持药物，联合应用提高疗效。七、治疗模式七、治疗模式 甲氨蝶吟中度（BSA2

24、%10%）到重度（BSA10%）轻度（BSA2%）外用药物治疗 UVB光疗或UVB+辅助外用药阿维A如果没有光疗，直接进入系统治疗 外用药物治疗，如果外用药治疗失败，按中度治疗 Goeckerman 疗法 PUVA+阿维A 甲氨蝶吟或环孢素阿维A或生物制剂 一旦病情稳定，过渡到外用药治疗 如果耐受，联合治疗 维持治疗（序贯或交替）阿维A 多种治疗方法单独应用或联合应用 外用糖皮质激素 溶液 泡沫 氟轻松花生油 他扎罗汀凝胶或乳膏 卡泊三醇溶液+超强效糖皮质激素深夜或泡沫剂 地蒽酚软膏或涂剂 皮损内局部注射 三种凝胶：氟轻松/角质剥脱/煤焦油凝胶，1：1：1 密封帽或热帽 焦油 治疗效果不明显，考虑系统治疗，光疗效果有限 图1 斑块状银屑病患者的治疗 选择病例用环孢素或生物制剂 环孢素或生物制剂 甲氨蝶吟 PUVA+卡泊三醇 UVB+强外用药物治疗卡泊三醇或他扎罗汀 Goeckerman疗法 PUVA+卡泊三醇 UVB+卡泊三醇 强外用药治疗，湿润+UVB 图2 头皮银屑病患者的治疗