药理学第十四讲治疗中枢退行性疾病药物示范课件.ppt

1、药理学第十四讲治疗中枢退行性疾病药物（优选）药理学第十四讲治疗中枢退行性疾病药物发病原因发病原因几种假说几种假说1.1.兴奋毒性兴奋毒性(Excitotoxicity)(Excitotoxicity)谷氨酸大量释放，激动谷氨酸大量释放，激动AMPAAMPA、NMDANMDA、代谢型谷氨酸受体及通过膜去极化激、代谢型谷氨酸受体及通过膜去极化激活电压依赖性钙通道，钙超载活电压依赖性钙通道，钙超载2.2.细胞凋亡细胞凋亡(Apoptosis)(Apoptosis)因某种特殊生长因子缺乏改变了基因某种特殊生长因子缺乏改变了基因转录的改变、激活某种特殊因转录的改变、激活某种特殊“细胞凋亡蛋白细胞凋亡蛋白

2、”3.3.氧化应激氧自由基产生过多或氧自由基清除功能减弱氧化应激氧自由基产生过多或氧自由基清除功能减弱导致的一种失衡状态。过多的氧自由基攻击某些关键酶、导致的一种失衡状态。过多的氧自由基攻击某些关键酶、生物膜类脂和生物膜类脂和DNADNA，导致细胞死亡，导致细胞死亡第一节第一节 抗帕金森病药抗帕金森病药（Antiparkinsonism Drugs）帕金森病（帕金森病（Parkinsons disease,PD）又称震颤麻痹（又称震颤麻痹（Paralysis agitants）是中枢神）是中枢神经系统锥体外系变性疾病。发病年龄多在经系统锥体外系变性疾病。发病年龄多在50岁以上，岁以上，随着社会

3、老龄化，呈上升趋势。随着社会老龄化，呈上升趋势。根据病因分为根据病因分为 原发性：帕金森病原发性：帕金森病 继发性：动脉硬化、脑炎后遗症及化学药物中毒引起继发性：动脉硬化、脑炎后遗症及化学药物中毒引起 帕金森综合征（帕金森综合征（Parkinsonism）Origin of Parkinson disease James Parkinson(Britain):1817 年在年在Essay on the shaking Palsy 一书中第一次提出一书中第一次提出“震颤麻痹震颤麻痹”。Parkinson去世去世40年后，神经病学家年后，神经病学家Charcot JM对震对震颤麻痹补充了肌强直这一

4、重要体征，完善了震颤麻痹颤麻痹补充了肌强直这一重要体征，完善了震颤麻痹的诊断的诊断.为纪念为纪念James Parkinson遂以其名字命名为遂以其名字命名为 Parkinson disease（PD）静止性震颤静止性震颤 “搓丸样搓丸样”动作动作 肌肉僵直肌肉僵直“面具脸面具脸”、“齿轮状强直齿轮状强直”运动障碍运动障碍“主动运动缓慢主动运动缓慢”“”“写字过小写字过小症症”“”“语言单调语言单调”共济失调共济失调“姿势与平衡异常姿势与平衡异常”，“三屈三屈征征”；“慌张步态慌张步态”；严重患者伴有记忆障碍、；严重患者伴有记忆障碍、痴呆、生活不能自理，甚至卧床不起痴呆、生活不能自理，甚至卧床

5、不起PDPD的主要临床症状的主要临床症状 纹状体（壳核、尾核）纹状体（壳核、尾核）DA(-)脊髓前角运动脊髓前角运动Nputamencaudate nucleusstriatumDopamine deficiency in PD发病机制与缺乏中枢神经递质发病机制与缺乏中枢神经递质多巴胺多巴胺有关有关脊髓前角运脊髓前角运动神经元动神经元 抑制抑制胆碱能神经通路胆碱能神经通路脊髓前角运脊髓前角运动神经元动神经元 兴奋兴奋Medical Therapies of PDDA+L-dopaAch增强增强DADA的功能的功能AchDA拮抗拮抗AchAch的功能的功能DA+L-dopaAch联合用药联合用药

6、Drugs treated on PD 左旋多巴（多巴胺前体药）左旋多巴（多巴胺前体药）卡比多巴（左旋多巴增效药）卡比多巴（左旋多巴增效药）司来吉兰（司来吉兰（MAOB抑制剂）抑制剂）溴隐亭，培高利特（多巴胺受体激动剂）溴隐亭，培高利特（多巴胺受体激动剂）金刚烷胺（促多巴胺释放药）金刚烷胺（促多巴胺释放药）苯海索、苯扎托品、丙环定苯海索、苯扎托品、丙环定DA：(DA replacement therapy/DA agonist therapy)Ach：(Anticholinergic therapy)左旋多巴（左旋多巴（Levodopa，L-dopa）多巴胺前体药多巴胺前体药治疗作用治疗作用多

7、巴脱羧酶多巴脱羧酶多巴胺多巴胺L-dopaPharmacokinetics外周不良反应外周不良反应L-dopa口服口服被外周被外周MAO（MAO-A）代谢）代谢在肠在肠壁内壁内多巴脱羧酶多巴脱羧酶多巴胺多巴胺在外周细胞在外周细胞（胞浆）（胞浆）进入循环、进入循环、外周组织外周组织高香草高香草酸，苦酸，苦杏仁酸杏仁酸极少量（极少量（1%1%）进入中枢进入中枢脑脑内内药理作用和临床应用药理作用和临床应用治疗各种类型的治疗各种类型的PDPD 增加纹状体中多巴胺含量，增强抑制性递质增加纹状体中多巴胺含量，增强抑制性递质DADA的作用，降低肌张力。的作用，降低肌张力。特点特点（1 1）显效慢，）显效慢，

8、2 23 3周显效，周显效，1 16 6个月后疗效最强；个月后疗效最强；（2 2）持续时间长；）持续时间长；（3 3）轻症和年轻者效果好；）轻症和年轻者效果好；（4 4）改善肌强直和运动困难较肌震颤效果明显；）改善肌强直和运动困难较肌震颤效果明显；（5 5）对抗精神病药引起的帕金森综合征无效，因这些药物有阻）对抗精神病药引起的帕金森综合征无效，因这些药物有阻断中枢多巴胺受体的作用断中枢多巴胺受体的作用 运动障碍“主动运动缓慢”“写字过小症”“语言单调”运动障碍“主动运动缓慢”“写字过小症”“语言单调”James Parkinson(Britain):1817 年在Essay on the sh

9、aking Palsy 一书中第一次提出“震颤麻痹”。氧化应激氧自由基产生过多或氧自由基清除功能减弱AMPA、NMDA、代谢型谷氨酸受体及通过膜去极化激长期用L-dopa疗效减弱。caudate nucleus 共济失调“姿势与平衡异常”，“三屈征”；Increased availability of acetylcholine forPharmacological effects左旋多巴（多巴胺前体药）Parkinson disease（PD）Galantamine(Razadyne)20 to 50 mg/d纹状体（壳核、尾核）DA(-)脊髓前角运动N因VitB6 是Ldopa脱羧酶辅酶，

10、加速Ldopa在外周脱羧，进入脑循环Ldopa，疗效、不良反应当患者不能耐受L-dopa时可选用本药。Current medications发病年龄多在50岁以上，随着社会老龄化，呈上升趋势。-对结节漏斗处DA-R有选择激动作用，减少催乳素释放DA：(DA replacement therapy/DA agonist therapy)不良反应不良反应早期反应早期反应胃肠道反应胃肠道反应(DA(DA刺激延脑催吐化学感受区刺激延脑催吐化学感受区CTZCTZ的的D2D2受体受体)心血管反应心血管反应 体位性低血压，心动过速或心律失常体位性低血压，心动过速或心律失常长期反应长期反应 不自主异常运动不自

11、主异常运动,“,“开关现象开关现象”(onoff”(onoff phenomenon)phenomenon)精神障碍精神障碍(与脑内与脑内DADA增多增多,兴奋中脑边缘系和下丘脑垂兴奋中脑边缘系和下丘脑垂体体DADA通路有关通路有关)药物相互作用药物相互作用1.禁止同时服用禁止同时服用 VitB6 因因VitB6 是是Ldopa脱羧酶辅酶，加速脱羧酶辅酶，加速Ldopa在外周在外周脱羧，进入脑循环脱羧，进入脑循环Ldopa，疗效、疗效、不良反应不良反应 2.不宜合用吩噻嗪类，利血平不宜合用吩噻嗪类，利血平 因吩噻嗪类、利血平等通过阻断中枢因吩噻嗪类、利血平等通过阻断中枢DA受体和耗受体和耗竭竭

12、DA储存而引起药源性帕金森氏综合征储存而引起药源性帕金森氏综合征,它们可拮它们可拮抗抗Ldopa的作用的作用卡比多巴卡比多巴（Carbidopa）AADCAADC抑制剂抑制剂 甲基多巴肼的左旋体，外周甲基多巴肼的左旋体，外周脱羧酶抑制剂，不能通过血脑脱羧酶抑制剂，不能通过血脑屏障，对中枢的脱羧酶无作用，屏障，对中枢的脱羧酶无作用，单用无意义。与单用无意义。与 L-dopa 伍用伍用减少其在外周脱羧，增加进入减少其在外周脱羧，增加进入CNS 的的 L-dopa，提高疗效、，提高疗效、减少副作用减少副作用卡比多巴：卡比多巴：L-dopa（1：10）合用，使合用，使L-dopa最适有效量比最适有效量

13、比单独用时减少单独用时减少75%左旋多巴增效药左旋多巴增效药 MAOB:存在于纹状体，参与存在于纹状体，参与DA的降解的降解 其选择性抑制剂，使其选择性抑制剂，使DA在纹状体降解在纹状体降解单胺氧化酶单胺氧化酶B B抑制剂（抑制剂（MAO-BIMAO-BI）司来吉兰（司来吉兰（Selegiline）Selegiline选择性抑制中枢选择性抑制中枢MAOB，抑制内，抑制内/外源性神外源性神经毒性物质产生，减少经毒性物质产生，减少DA神经元损害，加强和延长神经元损害，加强和延长Ldopa的疗效，可与的疗效，可与Ldopa合用合用Pharmacological effects-对黑质对黑质-纹状体内

14、纹状体内DA受体有强激动作用受体有强激动作用-对对-R有弱激动作用有弱激动作用溴隐亭（溴隐亭（Bromocriptine）多巴胺受体激动剂多巴胺受体激动剂长期用长期用L-dopa疗效减弱。疗效减弱。DA-R 激动剂直接激动激动剂直接激动DA受体，仍可获得疗效受体，仍可获得疗效-对结节漏斗处对结节漏斗处DA-R有选择激动作用，减少催乳素释放有选择激动作用，减少催乳素释放促促DA释放药释放药2、抑制神经末梢对、抑制神经末梢对DA再摄取再摄取 3、对、对DA受体有一定的直接兴奋作用受体有一定的直接兴奋作用 4、有部分抗胆碱作用、有部分抗胆碱作用1、促进纹状体残存的完整、促进纹状体残存的完整DA能神经

15、元释放能神经元释放DA金刚烷胺（金刚烷胺（Amantadine)Pharmacological effectsl抗震颤麻痹作用，与其它药物合用产生协同作用。抗震颤麻痹作用，与其它药物合用产生协同作用。l当患者不能耐受当患者不能耐受L-dopaL-dopa时可选用本药。时可选用本药。中枢抗胆碱药中枢抗胆碱药早期轻症早期轻症PD患者患者不能耐受不能耐受Ldopa或或Ldopa禁忌症患者禁忌症患者抗精神病药物引起的帕金森氏综合征抗精神病药物引起的帕金森氏综合征副作用较多，现已少用副作用较多，现已少用Pharmacological effectsClinical uses苯海索（苯海索（Trihexy

16、phenidyl)又称安坦，又称安坦，artane中枢胆碱能受体阻断药，减弱纹状体中中枢胆碱能受体阻断药，减弱纹状体中AchAch作用作用Summary of the Treatment of Parkinsons Disease第二节第二节 治疗阿尔茨海默病药治疗阿尔茨海默病药组织学变化特征组织学变化特征老年斑老年斑神经原纤维缠结神经原纤维缠结脑血管淀粉样蛋白沉积。脑血管淀粉样蛋白沉积。功能基础功能基础AChACh能神经兴奋传递障碍，中能神经兴奋传递障碍，中枢神经系统内枢神经系统内AchRAchR变性及变性及神经元数目减少等。神经元数目减少等。阿尔茨海默病（阿尔茨海默病（ADAD）老年斑（老

17、年斑（SP）Cholinergic Hypothesis Acetylcholine(ACh)is an important neurotransmitter in areas of the brain involved in memory formation The final step in the synthesis is catalysed by the enzyme choline acetyltransferase(CAT)Loss of Ach activity correlates with the severity of AD Acetylcholinesterase Inh

18、ibitorslDrugs used to treat Alzheimers disease act by inhibiting acetylcholinesterase activitylThese drugs block the esterasemediated metabolism of acetylcholine to choline and acetate.This results in:lIncreased acetylcholine in the synaptic cleftlIncreased availability of acetylcholine for lpostsyn

19、aptic and presynaptic nicotinic l(and muscarinic)acetylcholine receptorsCurrent medications Acetylcholinesterase inhibitors for mild to moderate AD Tacrine(Cognex)80 to 160 mg/d Denepezil(Aricept)5 and 10 mg/d Rivastigmine(Exelon)6 to 12 mg/d Galantamine(Razadyne)20 to 50 mg/d原发性：帕金森病 继发性：动脉硬化、脑炎后遗症

20、及化学药物中毒引起 帕金森综合征（Parkinsonism）Denepezil(Aricept)5 and 10 mg/dGalantamine(Razadyne)20 to 50 mg/d原发性：帕金森病 继发性：动脉硬化、脑炎后遗症及化学药物中毒引起 帕金森综合征（Parkinsonism）-对-R有弱激动作用-对-R有弱激动作用Pharmacological effectspostsynaptic and presynaptic nicotinicThis results in:运动障碍“主动运动缓慢”“写字过小症”“语言单调”发病年龄多在50岁以上，随着社会老龄化，呈上升趋势。左旋多巴

21、（Levodopa，L-dopa）促进脑内ACh的释放。3、对DA受体有一定的直接兴奋作用The final step in the synthesis is catalysed by the enzyme choline acetyltransferase(CAT)氧化应激氧自由基产生过多或氧自由基清除功能减弱 肌肉僵直“面具脸”、“齿轮状强直”卡比多巴（左旋多巴增效药）-对-R有弱激动作用原发性：帕金森病 继发性：动脉硬化、脑炎后遗症及化学药物中毒引起 帕金森综合征（Parkinsonism）DA：(DA replacement therapy/DA agonist therapy)Inc

22、reased acetylcholine in the synaptic cleft不宜合用吩噻嗪类，利血平因吩噻嗪类、利血平等通过阻断中枢DA受体和耗竭DA储存而引起药源性帕金森氏综合征,它们可拮抗Ldopa的作用Selegiline选择性抑制中枢MAOB，抑制内/外源性神经毒性物质产生，减少DA神经元损害，加强和延长Ldopa的疗效，可与Ldopa合用This results in:生物膜类脂和DNA，导致细胞死亡左旋多巴（Levodopa，L-dopa）James Parkinson(Britain):1817 年在Essay on the shaking Palsy 一书中第一次提出“

23、震颤麻痹”。抗精神病药物引起的帕金森氏综合征帕金森病（Parkinsons disease,PD）Pharmacological effectsAcetylcholinesterase inhibitors for mild to moderate AD（优选）药理学第十四讲治疗中枢退行性疾病药物卡比多巴（左旋多巴增效药）卡比多巴（左旋多巴增效药）心血管反应 体位性低血压，心动过速或心律失常活电压依赖性钙通道，钙超载促进脑内ACh的释放。Tacrine,a reversible AChE inhibitor that is partly competitive with the substrate acetylcholine(Heilbronn 1961),was the first molecule approved for the clinical treatment of AD.该药脂溶性高，易透过血脑屏障，该药脂溶性高，易透过血脑屏障，对对AChE有抑制作用有抑制作用作用机制作用机制抑制脑内抑制脑内AChE，增加脑内，增加脑内ACh含量。含量。促进脑内促进脑内ACh的释放。的释放。直接激动直接激动M-R和和N-R。促进脑组织对葡萄糖的利用促进脑组织对葡萄糖的利用,改善改善学习、记忆能力的降低。学习、记忆能力的降低。