结核病化学疗法课件.ppt

1、结核病化学疗法结核病化学疗法北京结核病控制研究所北京结核病控制研究所罗罗 萍萍2016.11.92016.11.9p肺结核的流行病学特点肺结核的流行病学特点高患病率高患病率 2010 2010年第五次流调：年第五次流调：1515岁及以上人群肺结核的患病率岁及以上人群肺结核的患病率459/10459/10万，传染性肺结万，传染性肺结核患病率核患病率66/1066/10万。万。20102010年，新发涂阳肺结核患者年，新发涂阳肺结核患者429899429899人，新发涂阴肺结核患人，新发涂阴肺结核患者者430580430580人。人。DOTSDOTS覆盖率覆盖率100%100%2001-2010

2、2001-2010年，全国共发现和治疗肺结核患者年，全国共发现和治疗肺结核患者828828万例。其中，传染性肺结核万例。其中，传染性肺结核患者患者450450万例。万例。耐药结核病高负担国家之一耐药结核病高负担国家之一 2008 2008年耐药结核病基线调查：总耐药率年耐药结核病基线调查：总耐药率37.8%37.8%，耐多药率，耐多药率8.3%8.3%，广泛耐多药，广泛耐多药率率0.68%0.68%。一、一、抗结核药物和化疗理论抗结核药物和化疗理论二、简介肺结核治疗方案二、简介肺结核治疗方案三、简介不良反应监测三、简介不良反应监测目的：清除细菌，修复病灶目的：清除细菌，修复病灶手段：自身免疫手

3、段：自身免疫 化学治疗化学治疗 手术治疗手术治疗 一、抗结核药物和化疗理论一、抗结核药物和化疗理论自身免疫自身免疫BCGBCG：免疫调节剂：免疫调节剂：中药调理：中药调理：化学治疗化学治疗19441944年：链霉素年：链霉素 19521952年：异烟肼年：异烟肼 19651965年：利福平年：利福平 现代短程化疗理论指导下初治肺结核的现代短程化疗理论指导下初治肺结核的治愈率可达到治愈率可达到95%95%具有里程碑意义的改进抗结核病治疗的机遇具有里程碑意义的改进抗结核病治疗的机遇195019502012201219521952 第一代方案第一代方案:链霉素链霉素对氨基水杨酸对氨基水杨酸异烟肼异烟

4、肼19631963发现利福平发现利福平 (RIF)(RIF)19701970BMRC BMRC 试验试验 加入利福平加入利福平19741974 BMRC BMRC 试验试验加入利福平和吡嗪酰胺加入利福平和吡嗪酰胺20052005 将莫西沙星替将莫西沙星替换到方案中的换到方案中的临床试验临床试验197019701960196019541954发现吡嗪酰胺发现吡嗪酰胺(PZA)(PZA)，肝毒性，肝毒性Rx Rx 持续持续12-24 12-24 个月个月Rx Rx 缩短至缩短至 9 9个月个月Rx Rx 缩短至缩短至 6 6 个月个月Rx Rx 目标目标:3-4:3-4 个月个月标准治疗标准治疗2

5、 2个月：利福平，异烟肼，吡个月：利福平，异烟肼，吡嗪酰胺，乙胺丁醇嗪酰胺，乙胺丁醇+4 4 个月：利福平，异烟肼个月：利福平，异烟肼19601960年代的标准方案基于年代的标准方案基于19521952年的药物年的药物19801980化学治疗原则化学治疗原则早期：早期：联合：联合：规律：规律：适量：适量：全程：全程：细菌学基础细菌学基础MitchsonMitchson的菌群学说的菌群学说宿主体内的结核分枝杆菌按生长代谢速度分为宿主体内的结核分枝杆菌按生长代谢速度分为A A、B B、C C、D D四群。四群。A A群为快速生长菌群，代谢旺盛，多存在于巨噬细胞群为快速生长菌群，代谢旺盛，多存在于巨

6、噬细胞以外的空洞或干酪病灶中，多数抗结核药物对其以外的空洞或干酪病灶中，多数抗结核药物对其有效，其中异烟肼的作用最强，利福平次之有效，其中异烟肼的作用最强，利福平次之B B菌群为存在于巨噬细胞内酸性环境中生长缓慢的菌菌群为存在于巨噬细胞内酸性环境中生长缓慢的菌群，吡嗪酰胺对该菌群最敏感，发挥作用最强群，吡嗪酰胺对该菌群最敏感，发挥作用最强C C菌群为大部分时间处于休眠状态，仅有短暂突发性菌群为大部分时间处于休眠状态，仅有短暂突发性旺盛生长的菌群，利福平对该菌群的作用最佳旺盛生长的菌群，利福平对该菌群的作用最佳D D菌群为完全休眠菌。菌群为完全休眠菌。不同药物作用于结核分枝杆菌代谢的不同环节不同

7、药物作用于结核分枝杆菌代谢的不同环节阻碍细胞壁的合成：阻碍细胞壁的合成：异烟肼、吡嗪酰胺、乙硫异烟胺、丙硫异烟胺异烟肼、吡嗪酰胺、乙硫异烟胺、丙硫异烟胺 阻碍结核分枝杆菌蛋白质的合成：阻碍结核分枝杆菌蛋白质的合成：氨基糖苷类和环型多肽类抗结核药氨基糖苷类和环型多肽类抗结核药阻碍核糖核酸的合成：阻碍核糖核酸的合成：利福平、乙胺丁醇利福平、乙胺丁醇干扰菌体代谢：干扰菌体代谢：影响结核分枝杆菌氧的运输和传递：异烟肼影响结核分枝杆菌氧的运输和传递：异烟肼(INH)(INH)、链霉、链霉素素(SM)(SM)、吡嗪酰胺、吡嗪酰胺(PZA)(PZA)阻碍叶酸合成：对氨基水杨酸钠阻碍叶酸合成：对氨基水杨酸钠(

8、PAS)(PAS)妨碍糖和脂肪的代谢：妨碍糖和脂肪的代谢：EMBEMB基本化疗药物作用特点：异烟肼基本化疗药物作用特点：异烟肼异烟肼（异烟肼（IsoniazidIsoniazid，INHINH，H H）药理作用及作用机制药理作用及作用机制 对结核分枝杆菌具有强大的杀菌对结核分枝杆菌具有强大的杀菌作用，是全效杀菌药。对其他细菌、病毒无作用。对结核作用，是全效杀菌药。对其他细菌、病毒无作用。对结核分枝杆菌的最低抑菌浓度（分枝杆菌的最低抑菌浓度（MICMIC）为）为0.020.05ug/ml0.020.05ug/ml，可，可杀灭细胞内或细胞外的结核分枝杆菌。异烟肼分子量小，杀灭细胞内或细胞外的结核分

9、枝杆菌。异烟肼分子量小，口服后几乎完全吸收。生物利用度达口服后几乎完全吸收。生物利用度达90%90%，口服，口服300mg300mg的剂的剂量，量，1 1小时小时22小时达高峰浓度，小时达高峰浓度，1 1小时小时44小时血浓度小时血浓度0.6 0.6 ug/ml 3.4ug/mlug/ml 3.4ug/ml，基本化疗药物作用特点：利福平基本化疗药物作用特点：利福平利福平利福平(Rifampicin(Rifampicin，RFPRFP，R)R)药理作用及作用机制药理作用及作用机制 对结核分枝杆菌和其他分枝杆菌的对结核分枝杆菌和其他分枝杆菌的最低抑菌浓度（最低抑菌浓度（MICMIC）为）为0.39

10、 ug/ml 1.56ug/ml0.39 ug/ml 1.56ug/ml。最低杀。最低杀菌浓度（菌浓度（MBCMBC）0.78 ug/ml 3.125ug/ml0.78 ug/ml 3.125ug/ml，血浓度比，血浓度比MICMIC高高7575倍，对细胞内、细胞外、任何生长环境、生长状态的结倍，对细胞内、细胞外、任何生长环境、生长状态的结核分枝杆菌均有杀菌作用，是一种完全杀菌药。作用机制核分枝杆菌均有杀菌作用，是一种完全杀菌药。作用机制：利福平与细菌的：利福平与细菌的RNARNA聚合酶聚合酶亚基结合，干扰信息核糖亚基结合，干扰信息核糖核酸（核酸（mRNAmRNA）的合成，进而阻碍其）的合成，

11、进而阻碍其DNADNA的合成，抑制结核的合成，抑制结核分枝杆菌的生长，繁殖，导致细菌死亡。分枝杆菌的生长，繁殖，导致细菌死亡。基本化疗药物作用特点：吡嗪酰胺基本化疗药物作用特点：吡嗪酰胺吡嗪酰胺吡嗪酰胺(Pyrazinamide(Pyrazinamide，PZAPZA，Z)Z)药理作用及作用机制药理作用及作用机制 对其他非结核分枝杆菌不敏感。其抗菌的作用受对其他非结核分枝杆菌不敏感。其抗菌的作用受环境因素的限制，在酸性环境中有较强的杀菌作用，在环境因素的限制，在酸性环境中有较强的杀菌作用，在pH5.5pH5.5时杀菌时杀菌作用最强，对作用最强，对酸性环境中缓慢生长的吞噬细胞内的结核分枝杆菌是目

12、酸性环境中缓慢生长的吞噬细胞内的结核分枝杆菌是目前最佳杀菌药物前最佳杀菌药物。吡嗪酰胺在体内的抑菌浓度。吡嗪酰胺在体内的抑菌浓度12.5ug/ml12.5ug/ml，达，达50ug/ml50ug/ml时可杀灭结核分枝杆菌。时可杀灭结核分枝杆菌。血药浓度血药浓度2 2小时达高峰浓度小时达高峰浓度45ug/ml45ug/ml，1515小时仍维持在小时仍维持在10ug/ml10ug/ml。广。广泛分布全身各组织并可透过血脑屏障泛分布全身各组织并可透过血脑屏障,5,5小时后脑脊液的浓度与血药浓小时后脑脊液的浓度与血药浓度相近，半衰期度相近，半衰期6 6小时。口服后吸收迅速，经肾排出，尿中浓度较高小时。

13、口服后吸收迅速，经肾排出，尿中浓度较高，仅，仅4%4%为原型，约为原型，约30%30%转化为吡嗪酸随尿排出。转化为吡嗪酸随尿排出。基本化疗药物作用特点：乙胺丁醇基本化疗药物作用特点：乙胺丁醇药理作用及作用机制药理作用及作用机制 右旋体乙胺丁醇对结核分枝杆菌有右旋体乙胺丁醇对结核分枝杆菌有较强的抑菌作用，对其他细菌和病毒则无抑制作用。最低较强的抑菌作用，对其他细菌和病毒则无抑制作用。最低抑菌浓度（抑菌浓度（MICMIC）5ug/ml5ug/ml，抑菌活性在，抑菌活性在pH6.87.2pH6.87.2时最高，时最高，口服乙胺丁醇口服乙胺丁醇750mg750mg，2 2小时达高峰血浓度小时达高峰血浓

14、度5ug/ml5ug/ml，有效浓，有效浓度保持度保持2020小时，小时，2424小时后血中浓度仅存留小时后血中浓度仅存留10%10%左右，半衰左右，半衰期期4 4小时。不易透过血脑屏障，但脑膜炎时脑脊液中的含小时。不易透过血脑屏障，但脑膜炎时脑脊液中的含量约为血浓度的量约为血浓度的15%40%15%40%，可达到足够治疗的浓度，可达到足够治疗的浓度 基本化疗药物作用特点：链霉素基本化疗药物作用特点：链霉素药理作用及作用机制药理作用及作用机制 因仅对吞噬细胞外的结核分枝杆因仅对吞噬细胞外的结核分枝杆菌具有杀菌作用，为半效杀菌药。其作用机制为阻碍结核菌具有杀菌作用，为半效杀菌药。其作用机制为阻碍

15、结核分枝杆菌蛋白质合成的多个环节，影响蛋白质合成致细菌分枝杆菌蛋白质合成的多个环节，影响蛋白质合成致细菌死亡。肌注后死亡。肌注后2 2小时达血液高峰浓度小时达血液高峰浓度20 ug/ml 40ug/ml20 ug/ml 40ug/ml，约为结核分枝杆菌最低抑菌浓度的约为结核分枝杆菌最低抑菌浓度的3030倍。有效血浓度倍。有效血浓度5 5 ug/ml 10ug/mlug/ml 10ug/ml可维持可维持1212小时，并可渗入胸膜腔，腹膜腔小时，并可渗入胸膜腔，腹膜腔，心包腔，关节腔等体液中，但难以透过血脑屏障，脑膜，心包腔，关节腔等体液中，但难以透过血脑屏障，脑膜炎时脑脊液中浓度可达到有效浓度。

16、链霉素易透过胎盘进炎时脑脊液中浓度可达到有效浓度。链霉素易透过胎盘进入胎儿循环；入胎儿循环；50%60%50%60%于于2424小时内由尿中排出，小时内由尿中排出，1%1%经肝，经肝，胆排出体外，肾功能正常时体内无蓄积，当肾功能减退时胆排出体外，肾功能正常时体内无蓄积，当肾功能减退时排出量大为减少，仅达排出量大为减少，仅达2%2%左右。在体内的半衰期为左右。在体内的半衰期为2.42.4小小时时2.72.7小时。小时。二、简介肺结核治疗方案二、简介肺结核治疗方案初治肺结核化疗初治肺结核化疗复治肺结核化疗复治肺结核化疗耐药肺结核化疗耐药肺结核化疗1717 在开始化疗之前，结防机构在开始化疗之前，结

17、防机构/定点医院的定点医院的医务人医务人 员必须与患者签订员必须与患者签订“北京市肺结核患北京市肺结核患者知情同意书者知情同意书”,让患者了解治疗过程中可能让患者了解治疗过程中可能存在的问存在的问 题及有关注意事项。题及有关注意事项。知情同意知情同意1818肺结核患者以不住院化疗为主，当患者存在住院指征时，可将其转往肺结核患者以不住院化疗为主，当患者存在住院指征时，可将其转往定点医疗机构进行进一步治疗。肺结核患者定点医疗机构进行进一步治疗。肺结核患者住院指征住院指征包括：包括：（1 1）存在较重合并症或并发症者；）存在较重合并症或并发症者；（2 2）出现较重不良反应，需要住院进一步处理者；）出

18、现较重不良反应，需要住院进一步处理者；（3 3）需要有创操作（如活检）或手术者；）需要有创操作（如活检）或手术者；（4 4）合并症诊断不明确，需要住院继续诊疗者；）合并症诊断不明确，需要住院继续诊疗者；（5 5）其他情况需要住院者。）其他情况需要住院者。在患者经过治疗，符合出院条件时，定点医疗机构应及时将患者在患者经过治疗，符合出院条件时，定点医疗机构应及时将患者转回原登记结防机构转回原登记结防机构进行后续治疗管理。进行后续治疗管理。治疗方式治疗方式初治肺结核化疗初治肺结核化疗 从未因结核病应用过抗结核药物治疗的从未因结核病应用过抗结核药物治疗的患者；患者；正进行标准化疗方案规律用药而未满疗正

19、进行标准化疗方案规律用药而未满疗程的患者（登记分类以治疗开始时为准）程的患者（登记分类以治疗开始时为准）；不规则化疗未满不规则化疗未满1 1 个月的患者。个月的患者。治疗方案治疗方案标准短程化疗方案：标准短程化疗方案：2HRZ2HRZ（E E或或S S）/4HR/4HRHRZ HRZ 联合能杀灭三种不同生长状态的结核联合能杀灭三种不同生长状态的结核菌菌可以有效阻止耐药的发生可以有效阻止耐药的发生防止复发防止复发增强对标准化疗方案的信心增强对标准化疗方案的信心关于耐药：关于耐药：20082008年我国耐药基线调查显示年我国耐药基线调查显示我国我国MDR-TBMDR-TB占占8.32%8.32%认

20、真总结化疗失败或无效的原因：自身因认真总结化疗失败或无效的原因：自身因素（糖尿病、治疗依从性、休养、免疫状素（糖尿病、治疗依从性、休养、免疫状态），病灶因素（支气管结核、病变性质态），病灶因素（支气管结核、病变性质、混合感染）、混合感染）舍弃一线药物治疗的遗憾：安全性、有效舍弃一线药物治疗的遗憾：安全性、有效性性化学治疗的挑战化学治疗的挑战耐药耐药治疗时间长，依从性差治疗时间长，依从性差细菌的生物学特性：细菌的生物学特性：持留状态：持留状态：once tuberculosis,always once tuberculosis,always tuberculosistuberculosis固定剂

21、量复合剂（固定剂量复合剂（FDCFDC）FDC Fixed Dose CombinationFDC Fixed Dose Combination 固定剂量复合剂固定剂量复合剂成分：每片药中含有固定剂量的两种以上成分：每片药中含有固定剂量的两种以上药物药物 及赋形剂及赋形剂 INH+RFP INH+RFP INH+RFP+PZA,INH+RFP+PZA,INH+RFP+PZA+EMB,INH+RFP+PZA+EMB,为什么要用为什么要用FDC?FDC?19941994年年WHO WHO 和和IUATLDIUATLD（国际防痨和肺部疾（国际防痨和肺部疾病联合会）推荐用于结核病防治。病联合会）推荐用

22、于结核病防治。1 1 减少服药体积，提高依从性减少服药体积，提高依从性2 2 简化处方，便于督导服药简化处方，便于督导服药3 3 规范治疗，避免耐药的产生规范治疗，避免耐药的产生复治肺结核的化疗复治肺结核的化疗复治患者及国家规划方案复治患者及国家规划方案 因结核病不合理或不规律用抗结核药物因结核病不合理或不规律用抗结核药物治疗治疗1 1个月的患者；个月的患者；初治失败和复发患者。初治失败和复发患者。2-3HRZES2-3HRZES /5-6HRE/5-6HRE复治患者的复杂性复治患者的复杂性未完成初治方案：耐药？未完成初治方案：耐药？初治失败：耐药初治失败：耐药+复发：早期复发，耐药复发：早期

23、复发，耐药+多次失败，慢性排菌：耐药多次失败，慢性排菌：耐药+治疗方案的选择治疗方案的选择前三类建议立即开始规划方案，有条件者前三类建议立即开始规划方案，有条件者同时做同时做DSTDST；2 2月强化期结束后涂阳，延长月强化期结束后涂阳，延长强化期，强化期，DSTDST慢性排菌患者强力建议行慢性排菌患者强力建议行DSTDST，依据结果制，依据结果制定化疗方案定化疗方案有强力证据证明有耐药可能时，选用耐药有强力证据证明有耐药可能时，选用耐药方案方案耐药结核病的治疗耐药结核病的治疗方案设计原则方案设计原则 建立在既往用药史上建立在既往用药史上本地区耐药株流行情况本地区耐药株流行情况依据药物敏感试验

24、结果依据药物敏感试验结果至少四种或以上有效药物，注意交叉耐药，同类药物中选至少四种或以上有效药物，注意交叉耐药，同类药物中选用效力较高药物，排除不安全药物用效力较高药物，排除不安全药物每日用药每日用药 根据体重计算药量根据体重计算药量 注射剂至少使用六个月注射剂至少使用六个月痰菌阴转后至少痰菌阴转后至少1818个月治疗个月治疗全程应用全程应用PZAPZA全程使用全程使用DOTsDOTs，并监测及积极处理不良反应并监测及积极处理不良反应 一线口服一线口服抗结核药物抗结核药物HRZE注射用抗结核药物注射用抗结核药物SMKMAMKCM氟喹诺酮类药物氟喹诺酮类药物OFX 氧氟沙星氧氟沙星 LFX 左氧

25、氟沙左氧氟沙星星 MFX 莫西沙星莫西沙星 二线口服抗结核药二线口服抗结核药物物疗效不确切的抗结核药物疗效不确切的抗结核药物PAS 对氨水杨对氨水杨酸钠酸钠 CS 环丝氨酸环丝氨酸 Eto 乙硫异烟乙硫异烟胺胺/Pto 丙硫异丙硫异烟胺烟胺未被推荐为常规用药未被推荐为常规用药(氨苄青霉素氨苄青霉素/克拉维酸克拉维酸,氨苯吩嗪氨苯吩嗪,克拉霉素克拉霉素)、利奈唑胺、亚胺培、利奈唑胺、亚胺培南，大剂量异烟肼南，大剂量异烟肼目前基本方案目前基本方案6ZEAmVPto(PAS)/18ZEAmVPto(PAS)6ZEAmVPto(PAS)/18ZEAmVPto(PAS)必要时选用第五组药物：必要时选用第

26、五组药物：克拉霉素、阿莫西林克拉霉素、阿莫西林/克拉维酸钾、氯法齐明克拉维酸钾、氯法齐明、利奈唑胺、大剂量异烟肼、利奈唑胺、大剂量异烟肼羟氨苄青霉素与克拉维酸复合剂结核药物羟氨苄青霉素与克拉维酸复合剂结核药物1 1）抗结核活性仅有抑菌作用。）抗结核活性仅有抑菌作用。2 2）与）与EMB,OFLXEMB,OFLX联合应用时，能增强它们的联合应用时，能增强它们的杀菌作用杀菌作用大环内酯类：（克拉霉素，阿奇霉素，红霉素）大环内酯类：（克拉霉素，阿奇霉素，红霉素）克拉霉素（甲红霉素），阿奇霉素最为克拉霉素（甲红霉素），阿奇霉素最为优秀，与优秀，与EMB,RFB,AMK,CFLXEMB,RFB,AMK,

27、CFLX有协同作用，有协同作用，联合应用获较好疗效但不能透过血脑屏障联合应用获较好疗效但不能透过血脑屏障、经肾脏排泄。毒性低，（胃肠反应、经肾脏排泄。毒性低，（胃肠反应 食欲食欲恶心呕吐、腹泻，长期大剂量时明显，恶心呕吐、腹泻，长期大剂量时明显，耳鸣，头痛，转氨酶耳鸣，头痛，转氨酶少见菌群失调。但少见菌群失调。但与特非那定合用可引起心律紊乱）。与特非那定合用可引起心律紊乱）。治愈治愈-涂阳肺结核患者完成规定的疗程，连续涂阳肺结核患者完成规定的疗程，连续2 2次痰涂片结果阴性，其中次痰涂片结果阴性，其中1 1次是次是治疗末。治疗末。完成疗程完成疗程-涂阴肺结核患者完成规定的疗程，疗程末痰涂片检查

28、结果阴性或未涂阴肺结核患者完成规定的疗程，疗程末痰涂片检查结果阴性或未痰检者；涂阳肺结核患者完成规定的疗程，最近一次痰检结果阴性，完成疗程痰检者；涂阳肺结核患者完成规定的疗程，最近一次痰检结果阴性，完成疗程时无痰检结果。时无痰检结果。结核死亡结核死亡-活动性肺结核患者因病变进展或并发咯血、自发性气胸、肺心病、活动性肺结核患者因病变进展或并发咯血、自发性气胸、肺心病、全身衰竭或肺外结核等原因死亡。全身衰竭或肺外结核等原因死亡。非结核死亡非结核死亡-结核病患者因结核病以外的原因死亡。结核病患者因结核病以外的原因死亡。失败失败-涂阳肺结核患者治疗至第涂阳肺结核患者治疗至第5 5个月末或疗程结束时痰涂

29、片检查阳性。个月末或疗程结束时痰涂片检查阳性。丢失丢失-肺结核患者在治疗过程中中断治疗超过两个月，或由结防机构转出后，肺结核患者在治疗过程中中断治疗超过两个月，或由结防机构转出后，虽经医生努力追访，虽经医生努力追访，2 2个月内仍无信息或已在其他地区重新登记治疗。个月内仍无信息或已在其他地区重新登记治疗。p耐多药肺结核耐多药肺结核治愈治愈-符合下列条件之一者符合下列条件之一者患者完成了疗程，在疗程的后患者完成了疗程，在疗程的后1212个月，至少个月，至少5 5次连续痰培养阴性，每次次连续痰培养阴性，每次间隔至少间隔至少3030天；天；患者完成了疗程，在疗程的后患者完成了疗程，在疗程的后1212

30、个月，仅有一次痰培养阳性，而这次个月，仅有一次痰培养阳性，而这次阳性培养结果之后最少连续阳性培养结果之后最少连续3 3次的阴性培养结果，其间隔至少次的阴性培养结果，其间隔至少3030天：天：且不伴有临床症状的加重。且不伴有临床症状的加重。完成治疗完成治疗-患者完成了疗程，但由于缺乏细菌学检查结果（即在治疗患者完成了疗程，但由于缺乏细菌学检查结果（即在治疗的最后的最后1212个月痰培养的次数少于个月痰培养的次数少于5 5次），不符合治愈的标准。次），不符合治愈的标准。p耐多药肺结核耐多药肺结核失败失败-符合下列条件之一者符合下列条件之一者治疗的最后治疗的最后1212个月个月5 5次痰培养中有两次

31、或两次以上阳性；次痰培养中有两次或两次以上阳性；治疗最后的治疗最后的3 3次培养中有任何一次是阳性；次培养中有任何一次是阳性；临床决定提前中止治疗者（因为不良反应或治疗无效）。临床决定提前中止治疗者（因为不良反应或治疗无效）。丢失丢失-由于任何原因治疗中断连续由于任何原因治疗中断连续2 2个月或以上。个月或以上。迁出迁出-病人转诊到另一个登记报告的机构。病人转诊到另一个登记报告的机构。死亡死亡-在治疗过程中病人由于任何原因发生的死亡。在治疗过程中病人由于任何原因发生的死亡。三、不良反应监测三、不良反应监测抗结核药物不良反应监测的目的和意义抗结核药物不良反应监测的目的和意义治疗前注意事项治疗前注

32、意事项疗程中监测内容及方法疗程中监测内容及方法常见不良反应及处理原则常见不良反应及处理原则如何预防药物不良反应如何预防药物不良反应4040药 名主要不良反应罕见不良反应异烟肼肝毒性、末梢神经炎惊厥、糙皮病、关节痛、粒细胞缺乏症，类狼疮反应、皮疹、急性精神病链霉素听力障碍、眩晕、过敏反应皮疹、肾功能障碍利福平利福喷丁肝毒性、胃肠反应、过敏反应急性肾功能衰竭、休克、血小板减少症、皮疹、“流感综合症”、伪膜性结肠炎、伪肾上腺危象、骨质软化症、溶血性贫血乙胺丁醇视力障碍、视野缩小皮疹、关节痛、周围神经病变吡嗪酰胺肝毒性、胃肠反应、痛风样关节炎皮疹、铁粒幼红细胞贫血抗结核药抗结核药物不良反应物不良反应

33、药物不良反应监测目药物不良反应监测目的的有利于抗结核药物不良反应的尽早发现、确有利于抗结核药物不良反应的尽早发现、确认和处理。认和处理。分析和掌握抗结核药物不良反应的因果关系分析和掌握抗结核药物不良反应的因果关系和诱发因素，便于采取预防措施，减少严重和诱发因素，便于采取预防措施，减少严重不良反应的发生。不良反应的发生。减少药物不良反应对抗结核化疗和控制工作减少药物不良反应对抗结核化疗和控制工作的影响。的影响。常规检测项目常规检测项目特殊检测项目特殊检测项目血液检查：血常规、肝肾血液检查：血常规、肝肾功能（含胆红素）功能（含胆红素）病原学检查：痰抗酸杆菌病原学检查：痰抗酸杆菌涂片镜检涂片镜检影像

34、学：胸片影像学：胸片使用注射剂者使用注射剂者-尿常规、听力尿常规、听力使用乙胺丁醇者使用乙胺丁醇者-视力、视野视力、视野使用氟喹诺酮类者使用氟喹诺酮类者-心电图心电图使用卷曲霉素者使用卷曲霉素者-血电解质血电解质育龄期妇女育龄期妇女-尿妊娠试验尿妊娠试验治疗前检查治疗前检查了解患者病史，如有无糖尿病、肾病、肝炎、酗酒、痛风、营养了解患者病史，如有无糖尿病、肾病、肝炎、酗酒、痛风、营养不良、过敏等。不良、过敏等。治疗中监测治疗中监测监测项目监测项目对象对象监测时间监测时间备注备注疗疗效效痰抗酸杆菌痰抗酸杆菌涂片镜检涂片镜检（培养）（培养）所有患者所有患者治疗第治疗第2 2月、月、5 5月、月、6

35、 6月（复治患者第月（复治患者第8 8月）各检查月）各检查1 1次；次；MDR-TBMDR-TB患者注射期患者注射期每月检查每月检查1 1次，以后每次，以后每2 2个月检查个月检查1 1次。次。胸片胸片所有患者所有患者治疗第治疗第4 4周检查周检查1 1次，以后每次，以后每3-63-6个月检个月检查查1 1次，治疗结束时检查次，治疗结束时检查1 1次。次。不不良良反反应应血常规、肝血常规、肝肾功能（含肾功能（含胆红素）胆红素）所有患者所有患者治疗第治疗第2-42-4周检查周检查1 1次，以后每次，以后每1-21-2个月个月检查检查1 1次；次；结果异常结果异常者检查频者检查频率可适当率可适当增

36、加。增加。尿常规尿常规应用注射剂者应用注射剂者每每1-21-2个月检查个月检查1 1次；次；电解质电解质应用卷曲霉素者应用卷曲霉素者每月检查每月检查1 1次次听力听力应用注射剂者应用注射剂者治疗开始后第治疗开始后第2-42-4周检查周检查1 1次，以后每次，以后每1-1-2 2个月检查个月检查1 1次。次。视力、视野视力、视野应用乙胺丁醇应用乙胺丁醇心电图心电图应用氟喹诺酮者应用氟喹诺酮者每每1-21-2个月检查个月检查1 1次。次。抗结核药物不良反应判断抗结核药物不良反应判断抗结核治疗过程中病人出现的临床或抗结核治疗过程中病人出现的临床或功能异常，可能与抗结核药物有关，功能异常，可能与抗结核

37、药物有关，也可能无关。也可能无关。判断方法：关联性评价。判断方法：关联性评价。判断药品与判断药品与ADRADR的关联性的关联性1、用药时间与不良反应出现时间有无合理的先后关系2、所怀疑的不良反应是否符合该药品已知不良反应类型3、停药或减量后，反应是否减轻或消失4、再次接触可疑药品是否再次出现同样的反应5、所怀疑的不良反应是否可用并用药的作用、病人的临床状态、或其他疗法的影响来解释肯定很可能？可能？可能无关？待评价：需要补充材料才能评价无法评价：评价的必需材料无法获得说明：表示肯定，表示否定，表示难以肯定或否定，？表示情况不明抗结核药物不良反应发生机理抗结核药物不良反应发生机理超敏反应及中毒反应

38、。超敏反应及中毒反应。超敏反应超敏反应：抗结核药物大多数可作为半：抗结核药物大多数可作为半抗原与体内蛋白质结合成全抗原，全抗抗原与体内蛋白质结合成全抗原，全抗原能使机体产生特异性抗体或致敏淋巴原能使机体产生特异性抗体或致敏淋巴细胞，当再次接触同类药物时即可产生细胞，当再次接触同类药物时即可产生超敏反应。超敏反应。型超敏反应（速发型），表现为过敏性休克、型超敏反应（速发型），表现为过敏性休克、哮喘，血管性水肿、皮疹、腹泻等。主要药物为哮喘，血管性水肿、皮疹、腹泻等。主要药物为RFPRFP、SMSM、FQFQ。型反应（细胞毒型），表现在血液方面改变，型反应（细胞毒型），表现在血液方面改变，血小板减

39、少，白细胞减少，贫血等。主要药物为血小板减少，白细胞减少，贫血等。主要药物为RFPRFP、PASPAS。型反应（免疫复合物型），表现为血清病样反型反应（免疫复合物型），表现为血清病样反应，发热、关节痛、荨麻疹、淋巴结肿大、嗜酸应，发热、关节痛、荨麻疹、淋巴结肿大、嗜酸细胞增多等。主要药物为细胞增多等。主要药物为RFPRFP、PASPAS。型反应（迟发型），表现为皮肤痒、丘疹等。型反应（迟发型），表现为皮肤痒、丘疹等。各种抗结核药均可发生。各种抗结核药均可发生。毒性反应毒性反应：是药物对组织和器官的直接损害和化学刺：是药物对组织和器官的直接损害和化学刺激，可因蛋白质或酶系受抑制，也可能与宿主原有

40、的激，可因蛋白质或酶系受抑制，也可能与宿主原有的遗传缺陷或病理状态有关而引起。毒性反应与用药剂遗传缺陷或病理状态有关而引起。毒性反应与用药剂量和时间有关。量和时间有关。临床上有时很难区别这两种反应，中毒反应一般与剂临床上有时很难区别这两种反应，中毒反应一般与剂量与用药时间以及药物的蓄积有关，量与用药时间以及药物的蓄积有关，而超敏反应与剂而超敏反应与剂量、疗程无关，一般多发生在用药量、疗程无关，一般多发生在用药2 2周内周内。超敏反应在今后的治疗中就不应该在选用该药。超敏反应在今后的治疗中就不应该在选用该药。如果是毒性反应，有时可通过减少剂量或改变剂型继如果是毒性反应，有时可通过减少剂量或改变剂

41、型继续保留该药，临床上一般认为发生在续保留该药，临床上一般认为发生在2 2周内的副反应周内的副反应属于超敏反应的可能性比较大（如皮疹、药物热属于属于超敏反应的可能性比较大（如皮疹、药物热属于超敏反应）。超敏反应）。涉及药物：涉及药物：RFP PZA PAS EB 1321RFP PZA PAS EB 1321及氟喹诺酮类及氟喹诺酮类临床表现：食欲不振、恶心、呕吐、腹胀、腹泻、临床表现：食欲不振、恶心、呕吐、腹胀、腹泻、腹痛，个别患者可引起胃炎、胃溃疡和出血。腹痛，个别患者可引起胃炎、胃溃疡和出血。处理：首先及时检查肝功能，排除肝损害。一般处理：首先及时检查肝功能，排除肝损害。一般情况下无需停药

42、，轻者可观察，重者可调整饮食，情况下无需停药，轻者可观察，重者可调整饮食，改变用药方法或适当减少可疑药物剂量，同时予改变用药方法或适当减少可疑药物剂量，同时予以健胃消食片助消化，胃复安、抗酸药物等对症以健胃消食片助消化，胃复安、抗酸药物等对症处理，症状多能缓解。发生胃炎、胃溃疡或出血处理，症状多能缓解。发生胃炎、胃溃疡或出血时应停用可疑药物。严重呕吐、腹泻要注意监测时应停用可疑药物。严重呕吐、腹泻要注意监测电解质，必要时住院治疗。电解质，必要时住院治疗。抗结核药品常见不良反应之抗结核药品常见不良反应之1 1胃肠道反应胃肠道反应涉及药物：涉及药物：INH RFP PZA 1321 PASINH

43、RFP PZA 1321 PAS，其次是其次是EBEB和氟喹诺酮类药物和氟喹诺酮类药物定义：定义：1 1）间隔）间隔2 2周以上，连续周以上，连续2 2次监测次监测ALT40U/LALT40U/L或总胆红素（或总胆红素（TBTB）19umol/L19umol/L。2 2）单次检测）单次检测ALT80U/LALT80U/L或或TBTB38umol/L38umol/L，凡符合其中之一可定义为肝损害。凡符合其中之一可定义为肝损害。抗结核药品常见不良反应之抗结核药品常见不良反应之2 2肝功能损害肝功能损害肝损害严重程度分肝损害严重程度分级级1 1、肝功能异常：、肝功能异常：40U/L40U/LALT8

44、0U/LALT80U/L，患者无相关症状和体征。，患者无相关症状和体征。2 2、轻度肝损害：、轻度肝损害：80U/L80U/LALT120U/LALT120U/L，或，或 38umol/L38umol/LTB57umol/LTB57umol/L，病人无症状或仅有轻微症状。，病人无症状或仅有轻微症状。3 3、中度肝损害：、中度肝损害：120U/L120U/LALT200U/LALT200U/L，或，或 57umol/L57umol/LTB95umol/LTB95umol/L；或；或 80U/L80U/LALT120U/LALT120U/L和和TBTB 38umol/L38umol/L（或伴有明显

45、肝损害症状和体征）。（或伴有明显肝损害症状和体征）。4 4、重度肝损害：肝酶明显升高，或（和）、重度肝损害：肝酶明显升高，或（和）TBTB95umol/L95umol/L（正常（正常上限上限5 5倍，病人出项明显肝损害症状和体征。倍，病人出项明显肝损害症状和体征。5 5、肝衰竭：以下客观检查或和临床、肝衰竭：以下客观检查或和临床 表现中具备表现中具备2 2条：条：ALTALT200U/L200U/L（正常值上限（正常值上限5 5倍）；倍）；胆红素平均每天上升胆红素平均每天上升17umol/L17umol/L；凝血酶原活动度凝血酶原活动度40%40%；病人极度乏力、厌食、呕吐；病人极度乏力、厌食

46、、呕吐；肝脏进行性缩小，黄疸进行性加深；肝脏进行性缩小，黄疸进行性加深；出现腹水、浮肿、出血倾向；出现腹水、浮肿、出血倾向；发病发病1010天内出现精神症状；天内出现精神症状；肝性脑病、肝肾功能衰竭；肝性脑病、肝肾功能衰竭；肝损害严重程度分肝损害严重程度分级级肝功能损害的临床表现肝功能损害的临床表现药物性肝炎：药物性肝炎：70%-80%70%-80%发生在用药发生在用药2 2月内，可有乏力、月内，可有乏力、纳差、恶心、呕吐、上腹不适、肝肿大、压痛、尿色纳差、恶心、呕吐、上腹不适、肝肿大、压痛、尿色加深，伴黄疸者可有皮肤、巩膜黄染。肝功能检查异加深，伴黄疸者可有皮肤、巩膜黄染。肝功能检查异常。常

47、。急性、亚急性肝衰竭：病情进展迅速，极度乏力、厌急性、亚急性肝衰竭：病情进展迅速，极度乏力、厌食、呕吐，肝脏进行性缩小，黄疸加深，可出现腹水、食、呕吐，肝脏进行性缩小，黄疸加深，可出现腹水、出血倾向，可发生肝肾脑病，肝肾功能衰竭，抢救不出血倾向，可发生肝肾脑病，肝肾功能衰竭，抢救不及时可引起死亡。及时可引起死亡。肝内胆汁淤积：全身情况尚好，主要表现黄疸加深持肝内胆汁淤积：全身情况尚好，主要表现黄疸加深持续时间长，尿色深，皮痒，胆汁酸明显增高。续时间长，尿色深，皮痒，胆汁酸明显增高。单纯肝功能异常：转氨酶超过正常值，但在上限单纯肝功能异常：转氨酶超过正常值，但在上限2 2倍之倍之内，无明显症状。

48、内，无明显症状。主要药物：氟喹诺酮类、主要药物：氟喹诺酮类、PZAPZA，其次，其次EBEB临床表现：氟喹诺酮类主要影响儿童软骨发育，临床表现：氟喹诺酮类主要影响儿童软骨发育，PZAPZA主要是体内代谢产物吡嗪酸能抑制肾小管主要是体内代谢产物吡嗪酸能抑制肾小管排泄尿酸，使尿酸增高，引起痛风样关节炎，排泄尿酸，使尿酸增高，引起痛风样关节炎，主要表现为关节痛、肿胀、活动受限，大小关主要表现为关节痛、肿胀、活动受限，大小关节均可受累，多见于膝和指趾关节，伴血尿酸节均可受累，多见于膝和指趾关节，伴血尿酸增高，多发生于用药头增高，多发生于用药头1-21-2个月内。个月内。抗结核药品常见不良反应之抗结核药

49、品常见不良反应之3 3骨关节损害骨关节损害临床处理：临床处理：1 1、合理饮食：减少和避免食用高嘌呤和高蛋白食物（肉、合理饮食：减少和避免食用高嘌呤和高蛋白食物（肉类、海产品、动物内脏等），减少外源性尿酸的来源。类、海产品、动物内脏等），减少外源性尿酸的来源。2 2、多饮水，、多饮水，2424小时内尿量在小时内尿量在2000ml2000ml以上，以利于尿酸排以上，以利于尿酸排出。出。3 3、碱化尿液：使尿液、碱化尿液：使尿液PHPH值保持在值保持在6.5-6.86.5-6.8之间，利于尿酸之间，利于尿酸排出，如小苏打排出，如小苏打0.5-1g0.5-1g，3-43-4次次/日。日。4 4、药物

50、治疗：排尿酸药物如丙磺舒，抑制尿酸药物如别、药物治疗：排尿酸药物如丙磺舒，抑制尿酸药物如别嘌醇。根据病情选择药物治疗，大多不需要停药。注嘌醇。根据病情选择药物治疗，大多不需要停药。注意：痛风患者禁用意：痛风患者禁用PZAPZA，慎用，慎用EBEB。骨关节损害骨关节损害（一）听神经损害（一）听神经损害主要药物：链霉素、阿米卡星、卷曲霉素。主要药物：链霉素、阿米卡星、卷曲霉素。临床表现：听力损害临床表现：听力损害,早期可表现为耳塞、耳鸣、早期可表现为耳塞、耳鸣、双耳或单耳高频听力损失，晚期可影响低频听力，双耳或单耳高频听力损失，晚期可影响低频听力，并可在停药后继续发展。前庭损害主要表现为眩并可在停