细胞遗传学在髓系肿瘤诊疗中的应用价值示范课件.ppt
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- 细胞 遗传学 肿瘤 诊疗 中的 应用 价值 示范 课件
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1、细胞遗传学在髓系肿瘤诊疗中的应用价值 急性髓系白血病(急性髓系白血病(AML)骨髓增生异常综合症(骨髓增生异常综合症(MDS)骨髓增殖性肿瘤骨髓增殖性肿瘤(MPN)骨髓增生异常骨髓增生异常/骨髓增殖性肿瘤骨髓增殖性肿瘤(MDS/MPN)伴有伴有PDGFRA,PDGFRB和和FGFR1异常的嗜酸性细胞增多异常的嗜酸性细胞增多 性髓性肿瘤性髓性肿瘤2008年年WHO 髓系肿瘤的分类方案髓系肿瘤的分类方案1、AML有重现遗传学异常;有重现遗传学异常;2、AML伴伴MDS相关改变;相关改变;3、治疗相关性、治疗相关性AML;4、不另分类:微分化、不另分类:微分化AML;未成熟;未成熟AML;成熟型;成
2、熟型AML;急;急 性粒性粒-单核细胞白血病;急性单核细胞白血病;急性红白血病;单核细胞白血病;急性单核细胞白血病;急性红白血病;急性巨核细胞白血病;急性嗜碱性粒细胞白血病;急性全髓增急性巨核细胞白血病;急性嗜碱性粒细胞白血病;急性全髓增殖伴骨髓纤维化;殖伴骨髓纤维化;5、髓系肉瘤;、髓系肉瘤;6、Down综合征相关性髓系增殖病;综合征相关性髓系增殖病;7、原始浆细胞样树突细胞肿瘤;、原始浆细胞样树突细胞肿瘤;表表1 基于细胞遗传学和分子学异常的基于细胞遗传学和分子学异常的AML危险度分层危险度分层AML有重现遗传学异常有重现遗传学异常表表2 AML七种常见的细胞遗传学异常七种常见的细胞遗传学
3、异常AML有重现遗传学异常有重现遗传学异常1、t(8;21)(q22;q22);(AML1-ETO)/AMLu 在成人在成人AML中约占中约占5-7%;多数还伴有性染色体丢失或;多数还伴有性染色体丢失或del(9)等继发性等继发性染色体异常;染色体异常;u 有有30%患者同时伴有患者同时伴有KRAS或或NRAS突变;约突变;约20-25%伴有伴有KIT基因突基因突变;变;u AML1-ETO可可抑制与造血细胞增殖、分化密切相关的基因的转录,并抑制与造血细胞增殖、分化密切相关的基因的转录,并且在多种基因突变的影响下,最终使造血细胞分化障碍、增殖异常而且在多种基因突变的影响下,最终使造血细胞分化障
4、碍、增殖异常而诱发白血病;诱发白血病;u 患者对化疗敏感,患者对化疗敏感,CR率高,率高,10年年OS率可达率可达61%;合并;合并c-KIT突变属于突变属于预后中危型。预后中危型。图图1 t(8;21)AML遗传学改变遗传学改变AML有重现遗传学异常有重现遗传学异常2、inv(16)(p13q22)或或t(16;16)(p13;q22);(CBF-MYH11)/AMLu 在在AML中约占中约占5-8%;约;约40%的患者伴有附加染色体异常,如的患者伴有附加染色体异常,如+22(10-15%)、+8(10-15%)、del7q(约约5%)、+21(约约5%)。约。约30%的患者伴有的患者伴有K
5、IT基因突变;基因突变;u 细胞遗传学异常以细胞遗传学异常以inv(16)居多,而居多,而t(16;16)较少;两者都形成较少;两者都形成CBF-MYH11融合基因;融合基因;u CBF-MYH11可通过可通过NYHll尾部形成同二聚体或多聚体,抑制野生型尾部形成同二聚体或多聚体,抑制野生型AMLl的转录活性的转录活性,导致分化受阻;,导致分化受阻;u 患者对化疗敏感,患者对化疗敏感,CR率高,率高,1010年年OSOS率可达率可达55%55%;伴伴+22的预后好,但老的预后好,但老年患者或伴年患者或伴KIT基因突变者预后差。基因突变者预后差。图图2 inv(16)或或t(16;16)AML遗
6、传学改变遗传学改变AML有重现遗传学异常有重现遗传学异常3、t(15;17)(q22;q21);(PML-RAR)/AMLu 在在AML中约占中约占5-13%;约;约40%的的APL伴有附加染色体异常,最常见伴有附加染色体异常,最常见+8异常(异常(10-15%);另有);另有34-45%的患者伴有的患者伴有FLT3 突变;突变;u PML-RAR可以阻滞粒细胞分化和成熟,同时异常早幼粒细胞凋亡不可以阻滞粒细胞分化和成熟,同时异常早幼粒细胞凋亡不足,从而骨髓中堆积大量的异常早幼粒细胞;足,从而骨髓中堆积大量的异常早幼粒细胞;u 患者对化疗、患者对化疗、ATRA及砷剂敏感,及砷剂敏感,CR率高,
7、率高,1010年年OSOS率可达率可达81%81%;伴伴+22的预后好,但老年患者或伴的预后好,但老年患者或伴KIT基因突变者预后差。基因突变者预后差。图图3 t(15;17)AML遗传学改变遗传学改变AML有重现遗传学异常有重现遗传学异常4、t(9;11)(p22;q23)(MLLT3-MLL)/AMLu 在成人在成人AML中约占中约占2%,儿童,儿童AML中约占中约占10%;u 可伴有附加染色体异常,最常见可伴有附加染色体异常,最常见+8异常(异常(20%),其他异常可有),其他异常可有+6、+19、+20等,但不影响预后;等,但不影响预后;u 为中等危险性为中等危险性AML,其预后比其它
8、累及,其预后比其它累及11q23染色体异常的患者稍好,染色体异常的患者稍好,1010年年OSOS率为率为39%39%。图图4 t(9;11)AML遗传学改变遗传学改变AML有重现遗传学异常有重现遗传学异常6、t(6;9)(p22;q34);(DEK-NUP214)/AMLu 在在AML中约占中约占1-2%;u 部分患者伴有部分患者伴有+8、del12p、+13、复杂染色体异常,、复杂染色体异常,69%的儿童、的儿童、78%的成人患者伴有的成人患者伴有FLT3-ITD基因突变;基因突变;u 此型的预后差,生存期短,儿童此型的预后差,生存期短,儿童4年年OS率接近率接近0,成人,成人1010年年O
9、SOS率仅为率仅为27%27%。图图6 t(6;9)AML遗传学改变遗传学改变AML有重现遗传学异常有重现遗传学异常7、t(1;22)(p13;q13);(RBM15-MKL1)/AMLu 该型占该型占AML的的1%;患者多为婴儿及儿童,在儿童急性巨核细胞白血;患者多为婴儿及儿童,在儿童急性巨核细胞白血病多见;病多见;u 60%的患儿仅有的患儿仅有t(1;22)的异常,稍大的儿童常有超二倍体核型的异常,稍大的儿童常有超二倍体核型2,+19,+der(1)t(1;22),+6,+21;u 此型的预后中等,儿童此型的预后中等,儿童3年年EFS率接近率接近50%。图图7 t(1;22)AML遗传学改
10、变遗传学改变AML伴伴MDS相关改变相关改变u AML伴多系增生异常可为原发性,也可既发于伴多系增生异常可为原发性,也可既发于MDS或或MDS/MPD;u 约占成人约占成人AML的的1/4-1/3,多为老年发病;,多为老年发病;u 染色体异常类似于染色体异常类似于MDS,-7/7q、-5/5q-、+8、+9、+11、11q-、12p-、-18、+19、20q-和和+21常见,较少见的有常见,较少见的有t(2;11)、t(1;7)和和3q21与与3q26的的易位;易位;u inv(3)(q21q26)、t(3;3)(q21;q26)和和ins(3;3)的患者常伴血小板增多。的患者常伴血小板增多。
11、inv(3)(q21q26)也见于其它类型的也见于其它类型的AML和和MPD,伴血小板增多,骨髓,伴血小板增多,骨髓中巨核细胞增多;中巨核细胞增多;u t(3;21)(q21;q26)常与治疗相关,或见于常与治疗相关,或见于CML急变期,而急变期,而t(3;5)(q25;q34)表现为多系增生异常,但无血小板增多。表现为多系增生异常,但无血小板增多。u 患者的患者的CR率低,预后差。率低,预后差。AML伴伴MDS相关改变相关改变1、-5/5q-AMLu 约占约占AML的的6%,多为老年发病;,多为老年发病;u-5很少单独出现,常合并其他染色体异常,如很少单独出现,常合并其他染色体异常,如-7、
12、+8、+21;u 5q-可单独出现,也可以合并其他染色体异常,当合并有复杂核型时提可单独出现,也可以合并其他染色体异常,当合并有复杂核型时提示预后差;示预后差;5q-导致多种肿瘤抑制基因表达的缺失,如导致多种肿瘤抑制基因表达的缺失,如CTNNA1、EGR1、RPS14、miR-145和和miR-146a,这些基因的缺失参与了,这些基因的缺失参与了AML的发病;的发病;u-5/5q-也见于治疗相关的也见于治疗相关的AML。图图8-5/5q-AML遗传学改变遗传学改变AML伴伴MDS相关改变相关改变2、-7/7q-AMLu 含有含有-7异常的异常的AML约占约占AML的的10%,其中只有,其中只有
13、-7异常的占异常的占5%,合并,合并其他核型异常的占其他核型异常的占5%;u 7q-也经常出现在也经常出现在AML中,常在中,常在q22-q34间断裂,最常见为间断裂,最常见为7q31.1;u 一些染色体异位性一些染色体异位性AML中中-7/7q-是常见的第二位染色体异常;例如是常见的第二位染色体异常;例如-7在在50%的的inv(3)(q21q26)/t(3;3)(q21q26)AML中可见;中可见;u-7/7q-或或-5/5q-也常见于有烷化剂接触或照射史的也常见于有烷化剂接触或照射史的AML患者中。患者中。图图9-7/7q-AML遗传学改变遗传学改变常见的有+8、-Y、i17q、-7/7
14、q-、复杂核型;约40%的患者伴有附加染色体异常,如+22(10-15%)、+8(10-15%)、del7q(约5%)、+21(约5%)。骨髓增生异常综合症(MDS)BCR-ABL1 0.急性髓系白血病(AML)2011;96(3):375-83.在成人AML中约占5-7%;也可见非随机的1、4、12、14和18号染色体异常;15-30的CMML患者可进展为AML;5、急性单核细胞白血病急 性粒-单核细胞白血病;部分患者伴有+8、del12p、+13、复杂染色体异常,69%的儿童、78%的成人患者伴有FLT3-ITD基因突变;急 性粒-单核细胞白血病;BCR-ABL11%图1 t(8;21)A
15、ML遗传学改变AML1-ETO可抑制与造血细胞增殖、分化密切相关的基因的转录,并且在多种基因突变的影响下,最终使造血细胞分化障碍、增殖异常而诱发白血病;2009年国际协作组(IWG-MRT)颁布了PMF的国际预后积分系统(IPSS),但仅适用于初诊未治疗的患者。既可为原发性,也可继发于烷化剂或放疗后;骨髓增生异常/骨髓增殖性肿瘤(MDS/MPN)伴有PDGFRA,PDGFRB和FGFR1异常的嗜酸性细胞增多性髓性肿瘤治疗相关性治疗相关性AMLu 烷化剂治疗相关的烷化剂治疗相关的AML中位潜伏期为中位潜伏期为5-6年,常先发生年,常先发生MDS,近,近2/3的的患者为患者为RCMD;也有患者直接
16、表现为;也有患者直接表现为AML,伴多系增生异常;,伴多系增生异常;u 常有克隆性细胞染色体异常,类似于常有克隆性细胞染色体异常,类似于AML多系增生异常和原发性多系增生异常和原发性MDS-RCMD或或MDSRAEB,主要是,主要是5号号/及及7号染色体长臂的部分或全号染色体长臂的部分或全部缺失,或不平衡易位;部缺失,或不平衡易位;5号染色体长臂缺失常包含号染色体长臂缺失常包含5q23-q32;u 也可见非随机的也可见非随机的1、4、12、14和和18号染色体异常;复杂核型最为多见;号染色体异常;复杂核型最为多见;u 患者一般对化疗不敏感,生存期短。患者一般对化疗不敏感,生存期短。治疗相关性治
17、疗相关性AMLu Topo II抑制剂治疗相关抑制剂治疗相关AML发病潜伏期短,常无发病潜伏期短,常无MDS期;期;u AML中遗传学异常主要为中遗传学异常主要为11q23或或MLL基因的平衡易位,主要是基因的平衡易位,主要是t(9;11)、t(11;19)和和t(6;11),也可见,也可见t(8;21)、t(3;21)、inv(16)、t(8;16)和和t(6;9)等,等,t(15;17)(q22;q21)也有报道;也有报道;u 患者的疗效和预后与遗传学异常的类型有关。患者的疗效和预后与遗传学异常的类型有关。AML不另分类型不另分类型1、AML微分化型微分化型u 即即FAB分型中的分型中的M
18、0,占,占AML的的5%,绝大多数为成人患者;,绝大多数为成人患者;u 染色体异常不具特异性,最常见的为复杂核型、染色体异常不具特异性,最常见的为复杂核型、+13、+8,+4和和-7;u 患者预后较差,患者预后较差,CR率较低,生存期短,早期复发率高。率较低,生存期短,早期复发率高。2、AML不成熟型不成熟型u 即即FAB分型中的分型中的M1,占,占AML的近的近10%,大多为成人患者,中位发,大多为成人患者,中位发病年龄病年龄46岁;岁;u 无特征性的重现性染色体异常;绝大多数患者无特征性的重现性染色体异常;绝大多数患者IgH和和TCR基因为胚基因为胚系结构;系结构;u 高白细胞数者病情进展
19、较快。高白细胞数者病情进展较快。AML不另分类型不另分类型3、AML成熟型成熟型u 即即FAB分型中的分型中的M2,占,占AML的的3045%,见于各年龄阶段,见于各年龄阶段,40%的的患者大于患者大于60岁,小于岁,小于25岁者占岁者占20%;u 伴嗜碱粒细胞增多的病例可有伴嗜碱粒细胞增多的病例可有12p11-13缺失或易位缺失或易位,也可有也可有t(6;9)(p23;q34)/DEK-CAN融合基因;极少数患者有融合基因;极少数患者有t(8;16)(p11;p13);u 患者经强化治疗有效,患者经强化治疗有效,t(6;9)的患者总的预后较差。伴的患者总的预后较差。伴t(8;21)的患者的患
20、者应归类为应归类为t(8;21)(q22;q22)/AML。AML不另分类型不另分类型4、急性粒、急性粒-单核细胞白血病单核细胞白血病(AMML)u 即即FAB分型中的分型中的M4,占,占AML的的15-25%,以年龄较大的患者多见,中,以年龄较大的患者多见,中位发病年龄为位发病年龄为50岁;岁;u 绝大多数患者无特异的细胞遗传学异常,有绝大多数患者无特异的细胞遗传学异常,有inv(16)或或11q23/MLL基因基因重排的应另列诊断;重排的应另列诊断;u 患者需接受强化治疗,预后不一。患者需接受强化治疗,预后不一。AML不另分类型不另分类型5、急性单核细胞白血病、急性单核细胞白血病u 即即F
21、AB分型中的分型中的M5a和和M5b,M5a占占AML的的5-8%,主要见于年青患,主要见于年青患者;者;M5b则占则占3-6%,主要见于成人;,主要见于成人;u 11q23缺失或易位主要见于缺失或易位主要见于M5a,偶可见于,偶可见于M5b,需另列诊断;,需另列诊断;u t(8;16)(p11;p13)可见于可见于M5b;u 患者常需强化治疗。患者常需强化治疗。AML不另分类型不另分类型6、急性红白血病、急性红白血病u 根据有无原始粒细胞显著增多而分为根据有无原始粒细胞显著增多而分为M6a(红白血病,即红白血病,即FAB分型中分型中的的M6)和和M6b(纯红白血病纯红白血病)两类;两类;u
22、M6a主要见于成人,占主要见于成人,占AML的的5-6%;M6b极罕见,可见于任何年龄极罕见,可见于任何年龄阶段;阶段;u 本组疾病无特异的遗传学异常。常见伴多个染色体结构异常的复杂核本组疾病无特异的遗传学异常。常见伴多个染色体结构异常的复杂核型,尤以型,尤以5和和7号染色体异常最多见;号染色体异常最多见;u M6a临床恶性程度较高,原始粒细胞比例可逐渐增多,中位生存期仅临床恶性程度较高,原始粒细胞比例可逐渐增多,中位生存期仅为为25个月;个月;M6b原发耐药,中位生存期仅为原发耐药,中位生存期仅为3个月。个月。AML不另分类型不另分类型7、急性原始巨核细胞白血病、急性原始巨核细胞白血病u 为
23、为FAB分型的分型的M7,超过,超过50%的原始细胞属于巨核细胞。本病占的原始细胞属于巨核细胞。本病占AML的的35%,见于成人和儿童患者;,见于成人和儿童患者;u 成人患者无特异的核型异常,有时可见成人患者无特异的核型异常,有时可见inv(3)(q21;q26),但也见于其,但也见于其它类型它类型AML;u 儿童、特别是婴儿患者可有儿童、特别是婴儿患者可有t(1;22)(p13;q13);u 继发于间质胚细胞瘤的年青男性患者可见包括继发于间质胚细胞瘤的年青男性患者可见包括12p等臂染色体在内的等臂染色体在内的数种染色体异常;数种染色体异常;u 患者的预后常常很差,特别是有患者的预后常常很差,
24、特别是有t(1;22)的婴儿患者。的婴儿患者。AML不另分类型不另分类型8、急性嗜碱粒细胞白血病、急性嗜碱粒细胞白血病u 为为AML的一种罕见类型的一种罕见类型(1%);u 可有皮肤浸润、器官肿大及高组胺血症的表现;可有皮肤浸润、器官肿大及高组胺血症的表现;u 患者白血病细胞向嗜碱性粒细胞分化,部分患者为患者白血病细胞向嗜碱性粒细胞分化,部分患者为CML的急性变;的急性变;u 患者无特异的核型异常,少数患者为原发性患者无特异的核型异常,少数患者为原发性Ph染色体阳性的染色体阳性的AML;u 患者预后一般较差。患者预后一般较差。AML不另分类型不另分类型9、急性全髓增殖症伴骨髓纤维化、急性全髓增
25、殖症伴骨髓纤维化u 是一类罕见的是一类罕见的AML类型,主要见于成人;类型,主要见于成人;u 既可为原发性,也可继发于烷化剂或放疗后;既可为原发性,也可继发于烷化剂或放疗后;u 常有严重的全血细胞减少,脾不大或稍肿大,临床进展快,化疗反应常有严重的全血细胞减少,脾不大或稍肿大,临床进展快,化疗反应差,生存期短;差,生存期短;u 无特异的细胞遗传学异常,但核型常有异常,可见复杂核型,也常有无特异的细胞遗传学异常,但核型常有异常,可见复杂核型,也常有5、7号染色体异常。号染色体异常。与与Down综合征相关的髓系白血病综合征相关的髓系白血病u 在患有在患有21-三体综合征三体综合征(Down syn
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