氨酚羟考酮癌痛治疗中的应用课件.pptx

1、n前言前言nNSAIDs与对乙酰氨基酚n羟考酮与氨酚羟考酮n氨酚羟考酮的剂量限制性n氨酚羟考酮在癌痛治疗中的定位阿片药治疗疼痛历史回顾阿片药治疗疼痛历史回顾n3000 3000 多年多年 出现阿片类药物镇痛的记录n200200年前年前 发现吗啡n100100年前年前 世界戒毒大会在中国上海召开 海洛因加入可口可乐n60 60 年年 意识到阿片药的不同反应并节制使用 n40 40 年年 确认内源性阿片和不同的受体类型及其亚类n20 20 年年 设计较完善的镇痛实验、病例报告、临床指南n近近1010年年 试图对止痛机制予以深层次解释 结论：止痛治疗历史悠久，止痛研究刚刚起步结论：止痛治疗历史悠久，

2、止痛研究刚刚起步同城癌痛多科会诊同城癌痛多科会诊癌症全程充分止痛的经验之谈癌症全程充分止痛的经验之谈 1.不使用药物是万万不行的，只靠药物是远远不够的。2.不使用阿片类药物是万万不行的，只靠阿片类药物是远远不够的。3.没有两个完全相同的癌痛患者，没有两个完全相同的癌痛治疗。4.没有统一的“最佳药物”，没有统一的“最大剂量”。5.一定要在“第一时间”治疗，一定要给予“全程充分”治疗！循证循证 循效循效 个体化个体化“必需但又不完美地存在着必需但又不完美地存在着”：n循证医学：建立在现代医学统计学（主要是概率）基础上 医生“患者群的可能性”n循效医学：建立在循证医学及传统临床学疗效判断基础上 医生

3、患者“全人”理想正在逐步实现：理想正在逐步实现：个体化：一人一卡，一人一方；施疗“全人”，效可预见。医生患者的共同追求关键在于合理应用阿片类镇痛药物Use of opioid analgesics in the treatment of cancer pain:evidence-based recommendations from the EAPCEuropean Palliative Care Research Collaborative(EPCRC),on behalf of the European Association for Palliative Care(EAPC)Lancet

4、Oncol 2012;13:e5868n缓解癌痛的关键在于合理应用阿片类镇痛药物，但目前指导临床实践的证据却匮乏得令人震惊。n阶梯镇痛，即根据疼痛程度按阶梯选择镇痛药物，是1996年WHO癌痛指南的核心，尽管这一方法已获全球性认可，但由于缺乏对有关证据和知识的不断更新，加之阿片类药物在可获得性方面遭遇的困难，妨碍了癌痛的有效缓解。n前言nNSAIDs与对乙酰氨基酚与对乙酰氨基酚（APAP）n羟考酮与氨酚羟考酮n氨酚羟考酮的剂量限制性n氨酚羟考酮在癌痛治疗中的定位癌症止痛癌症止痛：对乙酰氨基酚优于阿司匹林对乙酰氨基酚优于阿司匹林APAP的优势：迅速入血，通过血脑屏障，发挥止痛作用 不损伤胃黏膜，

5、不影响血小板，不增加尿酸 化学性质稳定 可通过直肠给药 可与多种阿片类止痛药合用，发挥协同止痛作用 可用于阿司匹林过敏者APAP对肝脏的影响2美国FDA：成人每日最大推荐剂量为4g结果：氨酚羟考酮对轻度癌痛缓解明显，不良反应以恶心、呕吐的发生率最高。病例选择：52例癌症患者，疼痛初始治疗大多与用药剂量和持续时间有关，不难防范。100年前 世界戒毒大会在中国上海召开 海洛因加入可口可乐呼吸抑制 强 弱 强癌痛患者早期用药连续用药耐受性低，避免阿片药量快速增加8%，羟考酮占全球81%我国有谨慎使用NSAIDs药物包括APAP的传统。成人每日服用对APAP的剂量小于10g时，极少发生肝毒性。缩瞳 强

6、 无影响 弱Comparison of levels of main narcotic drug consumption in defined daily dose for statistical purpose per milliom inhabitants per day羟考酮/APAP和单方羟考酮对手术后疼痛镇痛作用的对照试验20片/1片 口服 1次/6小时（必要时）6小时后血浆浓度分别为19和1651h血药浓度达高峰。APAP是复方制剂大剂量使用的限制因素 循证 循效 个体化非甾体抗炎药非甾体抗炎药(NSAIDs)Nonsteroidal Antiinflammatory Drugsn

7、是一类具有解热、镇痛，多数还有抗炎、抗风湿作用的药物。由于其化学结构和抗炎机制与糖皮质激素甾体抗炎药（SAIDs）不同，故又称为非甾体类抗炎药（NSAIDs）。n阿司匹林首次合成于1898年，百多年百余种上千个品牌NSAIDs上市。如：对乙酰氨基酚、吲哚美辛、萘普生、萘普酮、双 氯芬酸、布洛芬、尼美舒利、罗非昔布、塞来昔布等。n大约每天有3000万人在使用，是全球使用最多的药物种类之一。NSAIDs的共同适应症nNSAIDs有轻、中等程度的外周镇痛作用。对慢性疼痛（如头痛、关节肌肉疼痛、牙痛等）效果较好n对创伤引起的锐痛和内脏平滑肌绞痛无效前列腺素的的致痛作用前列腺素的的致痛作用 n组织损伤或

8、炎症时，局部产生和释放致痛物质。n前列腺素（PGE1、PGE2和PGF2）合成增加，降低痛阈、提高痛觉感受器对致痛物的敏感性，放大炎性疼痛作用，是致痛物质。NSAIDs的镇痛的镇痛“路径路径”抑制前列腺素的合成；抑制前列腺素的合成；抑制淋巴细胞活性和活化的T淋巴细胞的分化，减少对传入神经末梢的刺激；直接作用于伤害性感受器，阻止致痛物质的形成和释放。对乙酰氨基酚简史n1886年：发明“退热冰”（乙酰苯胺）n1887年：发明非那西丁（乙酰对氨苯乙醚）n1873年：合成 APAP，闲置20年n1893年：在服非那西丁患者尿液发现APAPn1899年：被发现是“退热冰”的代谢产物n1946年:美国止痛

9、与镇静剂研究所（the Institute for the Study of Analgesic and Sedative Drugs）拨款研究止痛剂n1948年:发现“退热冰”作用归因于其代谢产物APAPn1955年：在美上市，商品名泰诺（Tylenol）n1956年：在英上市500mg/片，名：必理通（Panadol）n1963年：列入英药典，评介：副作用较小，与其它药物相互作用温和，广泛使用半个世纪，经久不衰n1977年：美国、澳大利亚和欧洲报告其对肝脏毒性n2010年：FDA发布公告，“强生公司的泰诺林和美林口服液（含有对成APAP分）禁止用于儿童”对乙酰氨基酚是NSAIDs吗？nAP

10、AP是解热镇痛药，而非“解热镇痛抗炎药”。n单独区分出来理由 1.消炎作用很弱 2.药理作用与NSAIDs区别很大（血浆蛋白结合度，PKa值非酸性等）当溶液中药物离子浓度和非离子浓度各占50%时，溶液的pH值称为该药的离解常数，用PKa表示。3.临床效应（不良反应明显区别于NSAIDs，如胃肠影响、心血管、肾毒性等很小，主要体现为肝毒性风险）4.两个NSAIDs药物不主张合用，但是APAP可以和NSAIDs合用。n属非酸性NSAIDs 作用机理：非酸类NSAIDs镇痛药，APAP作用的靶区以中枢为主可在大脑中抑制环氧化酶(cyclooxygenase；COX1,COX 2)的功能，尤其与COX

11、3及氧化亚氮样作用有关，发挥解热止痛作用。较少与药物竞争血浆蛋白导避免副作用增加，药物“亲和力”强。对乙酰氨基酚（Paracetamol或Acetaminophen，APAP，扑热息痛、醋氨酚、泰诺、必理通）慢性非癌性疼痛治疗的首选药物慢性非癌性疼痛治疗的首选药物 多个临床指南以APAP作为慢性疼痛治疗的首选药物：n中华医学会骨科分会 骨关节炎诊治指南n美国风湿病学会(ACR)n欧洲抗风湿联盟(EULAR)n美国老年病学会(AGS)n美国矫形外科医生学会（American Academy of Orthopaedic Surgeons）n美国心脏协会（American Heart Associ

12、ation）常规剂量下氨酚羟考酮可长期应用n2195患者（31%为癌症患者）接受过超过9个月的氨酚羟考酮治疗，日平均用量3.9片(对乙酰氨基酚1.5g)。Arch Intern Med,2004,164:2361-2366.n前言nNSAIDs与对乙酰氨基酚（APAP）n羟考酮与氨酚羟考酮羟考酮与氨酚羟考酮n氨酚羟考酮的剂量限制性n氨酚羟考酮在癌痛治疗中的定位Comparison of levels of main narcotic drug consumption in defined daily dose for statistical purpose per milliom inhabi

13、tants per day 美国吗啡占全球美国吗啡占全球54.8%，羟考酮占全球，羟考酮占全球81%Comparison of levels of main narcotic drug consumption in Comparison of levels of main narcotic drug consumption in defined daily dose for statistical purpose per milliom inhabitants defined daily dose for statistical purpose per milliom inhabitants

14、per dayper day 美国主要麻醉药品消耗量情况Main narcotic drug consumption of the United States（2007-2011）结果：氨酚羟考酮对轻度癌痛缓解明显，不良反应以恶心、呕吐的发生率最高。2010年：FDA发布公告，“强生公司的泰诺林和美林口服液（含有对成APAP分）禁止用于儿童”缩瞳 强 无影响 弱镇静 强 弱 强2195患者（31%为癌症患者）接受过超过9个月的氨酚羟考酮治疗，日平均用量3.可在大脑中抑制环氧化酶没有两个完全相同的癌痛患者，美国矫形外科医生学会（American Academy of Orthopaedic Su

15、rgeons）短期服用每日用量28天者占天者占14.1%不良反应发生率低不良反应发生率低氨酚羟考酮片药物依赖性流行病学调查评价567例慢性疼痛患者：疗前疗前VAS 5.911.05，疗后疗后VAS 0.670.82%n前言nNSAIDs与对乙酰氨基酚n羟考酮与氨酚羟考酮n氨酚羟考酮的剂量限制性氨酚羟考酮的剂量限制性n氨酚羟考酮在癌痛治疗中的定位APAP对肝脏的影响对肝脏的影响1n90%95%肝脏中代谢，服药0.51h血药浓度达高峰。半衰期14h，平均为2h。服药2h后，血药浓度减半。服药4h后，再次减半。n单次用药剂量肝毒性阈值约为250 mgkg-1（50kg成人单次12.5g）；成人每日服

16、用对APAP的剂量小于10g时，极少发生肝毒性。n1977年已知其对肝脏有毒性，美国、澳大利亚和欧洲关于 APAP的报告：临床上急性肝损伤和功能衰竭的最重要原因之一。Journal of Clinical Pharmacy and Therapeutics(2001)26,257-264 APAP对肝脏的影响对肝脏的影响2n生物转化过程中产生极具氧化毒性的N-乙酰对苯醌亚胺（NAPQI），引起肝细胞氧化应激、线粒体膜损伤以及肝小叶中心细胞的坏死和凋亡，需与还原性谷胱甘肽等保护因子结合降低毒性。n过量使用APAP 或因谷胱甘肽等保护因子减少，NAPQI与其它大分子结合，出现急性肝中毒和肝损伤。A

17、PAP对肝脏的影响对肝脏的影响3n短期服用每日用量4g不会发生肝毒性，长期大剂量连续服用存在肝毒性风险（4g，2周）n可疑毒性反应监测血浓度：服药4h后血浓度应200g/ml，12h后应50g/mln解毒剂：N-乙酰半胱氨酸，轻度肝损伤可24h内恢复。加重肝损伤的因素加重肝损伤的因素1.饮酒：耗竭谷胱甘肽，增加APAP肝脏损害风险。2.含对APAP的复方中西药物 克感敏、速效伤风胶囊、海王银得菲、泰诺、泰诺林、日夜百服宁、祺尔百服宁、感康、散利痛、康必得、白加黑、必理通、可利得、银得菲、康得、柏拉辛、瑞迪菲、快克，999感冒灵、维c银翘片、感冒清胶囊、菲斯特、康利诺等3.西柚：与近40种药发生

18、不同程度的相互作用，降低肝脏代谢能力，导致药物体内蓄积、滞留时间延长。不必杯弓蛇影不必杯弓蛇影 1.大多与用药剂量和持续时间有关，不难防范。2.肝损伤为较低概率事件 3.肝衰竭为极低概率事件 4.我国有谨慎使用NSAIDs药物包括APAP的传统。二氢可待因+对乙酰氨基酚NSAIDs有轻、中等程度的外周镇痛作用。羟考酮/APAP和单方羟考酮对手术后疼痛镇痛作用的对照试验给药方法：氨酚羟考酮，口服，12片，q6h，根据疼痛程度调整氨酚羟考酮在癌痛治疗中的定位谢 谢！中华医学会骨科分会 骨关节炎诊治指南组方镇痛药的特点力求疗效/副作用比例最大化氨酚羟考酮在癌痛治疗中的定位1977年：美国、澳大利亚和

19、欧洲报告其对肝脏毒性前列腺素（PGE1、PGE2和PGF2）合成增加，降低痛阈、提高痛觉感受器对致痛物的敏感性，放大炎性疼痛作用，是致痛物质。5种阿片受体的生理效应是一类具有解热、镇痛，多数还有抗炎、抗风湿作用的药物。施疗“全人”，效可预见。Comparison of levels of main narcotic drug consumption in defined daily dose for statistical purpose per milliom inhabitants per day可待因+对乙酰氨基酚儿童：中急性过量比慢性长期过量服用有更高的致病和死亡，单次摄入超过200

20、mg/kg（高于成人量）可致中毒。我国主要麻醉药品消耗量情况Main narcotic drug consumption of China（2007-2011）APAP对肝脏的影响3警惕：中毒剂量存在很大变数n中毒剂量（具下列条件）：成年人单次剂量超过10g或150mg/kg、24小时内多次服用小计量累积到4g/日n致死报告：连续摄入剂量稍高于6g/日n儿童：中急性过量比慢性长期过量服用有更高的致病和死亡，单次摄入超过200 mg/kg（高于成人量）可致中毒。（因儿童有相对大的肾脏和肝脏，能够容纳更多的超剂量APAP）n经常忽略复方制剂药品中对乙酰氨基酚，计算所有药品中对APAP总和是否过多。

21、Acetaminophen poisoning:an evidence-based consensus guideline for out-of-hospital management.Clin Toxicol(Phila).2006年,第第44卷卷(1期):1-18页 APAP推荐用量与时间用量与时间尚在摸索过程中n常用剂量：美国FDA：成人每日最大推荐剂量为4g 我国：目前倾向每日最大剂量可能为2.63.25g（2g!）n服用时间：感冒：不超过3天；良性疾病镇痛：不超过5天；癌性疼痛：一般不超过2周。n3岁以下及新生儿、孕妇不宜应用氨酚羟考酮在轻中度癌痛中的应用氨酚羟考酮在轻中度癌痛中的应

22、用n用法用量：每次一片，用法用量：每次一片，q6hq6h。n结果：氨酚羟考酮对轻度癌痛缓解明显，不良反应以恶心、结果：氨酚羟考酮对轻度癌痛缓解明显，不良反应以恶心、呕吐的发生率最高。呕吐的发生率最高。氨酚羟考酮对轻中度癌痛的缓解率氨酚羟考酮对轻中度癌痛的缓解率氨酚羟考酮用于轻中度癌痛的不良反应发生率氨酚羟考酮用于轻中度癌痛的不良反应发生率王鹰，徐安，王鹰，徐安，临床探讨临床探讨，2009年年12月第月第47卷第卷第34期期n前言nNSAIDs与对乙酰氨基酚n羟考酮与氨酚羟考酮n氨酚羟考酮的剂量限制性n氨酚羟考酮在癌痛治疗中的定位氨酚羟考酮在癌痛治疗中的定位APAP在癌痛治疗中的定位在癌痛治疗中

23、的定位1“IBC”“IBC”原则原则I Initial Pain 初发轻、中度疼痛B Breakthrough Pain 爆发痛C Co-administration in Severe Pain 重度疼痛联合应用n盐酸羟考酮缓释片（奥施康定）10mg30片/10mg 口服 1次/12小时 布洛芬缓释胶囊（芬必得）0.3g20片/0.3g 口服 1次/12小时 车前番泻颗粒 5g18袋（3盒）/5g 口服 1袋/晚餐后 氨酚羟考酮片（泰勒宁）20片/1片 口服 1次/6小时（必要时）甲氧氯普胺片（胃复安）5mg50片/10mg 口服 3/日（必要时）羟考酮滴定羟考酮滴定-2-2 APAP在癌痛

24、治疗中的定位在癌痛治疗中的定位3n机动、应急机动、应急：发挥普通处方的优势n轻中度疼痛患者认可，低剂量低剂量使用n晚期患者持续癌热、骨转移持续癌热、骨转移n终末期终末期各种程度的癌痛n其它强阿片药物的间歇用药间歇用药n探索阿片类药物滴定n及时更换即释、缓释制剂和其它阿片类药物及时更换即释、缓释制剂和其它阿片类药物 呼吁：自律、规范医疗行为，让优势更优,不要让一个好药毁在我们手里！不要让一个好药毁在我们手里！谢 谢！n前言前言nNSAIDs与对乙酰氨基酚n羟考酮与氨酚羟考酮n氨酚羟考酮的剂量限制性n氨酚羟考酮在癌痛治疗中的定位前列腺素的的致痛作用前列腺素的的致痛作用 n组织损伤或炎症时，局部产生

25、和释放致痛物质。n前列腺素（PGE1、PGE2和PGF2）合成增加，降低痛阈、提高痛觉感受器对致痛物的敏感性，放大炎性疼痛作用，是致痛物质。Comparison of levels of main narcotic drug consumption in Comparison of levels of main narcotic drug consumption in defined daily dose for statistical purpose per milliom inhabitants defined daily dose for statistical purpose per

26、milliom inhabitants per dayper day 口服镇痛药物组方方式口服镇痛药物组方方式n唯一的强阿片组方制剂唯一的强阿片组方制剂 n弱弱阿片类阿片类+NSAIDsNSAIDs 可待因+对乙酰氨基酚 二氢可待因+对乙酰氨基酚 曲马多+对乙酰氨基酚 右丙氧酚+对乙酰氨基酚n前言nNSAIDs与对乙酰氨基酚n羟考酮与氨酚羟考酮n氨酚羟考酮的剂量限制性氨酚羟考酮的剂量限制性n氨酚羟考酮在癌痛治疗中的定位APAP对肝脏的影响对肝脏的影响1n90%95%肝脏中代谢，服药0.51h血药浓度达高峰。半衰期14h，平均为2h。服药2h后，血药浓度减半。服药4h后，再次减半。n单次用药剂量

27、肝毒性阈值约为250 mgkg-1（50kg成人单次12.5g）；成人每日服用对APAP的剂量小于10g时，极少发生肝毒性。n1977年已知其对肝脏有毒性，美国、澳大利亚和欧洲关于 APAP的报告：临床上急性肝损伤和功能衰竭的最重要原因之一。Journal of Clinical Pharmacy and Therapeutics(2001)26,257-264APAP对肝脏的影响对肝脏的影响3n短期服用每日用量4g不会发生肝毒性，长期大剂量连续服用存在肝毒性风险（4g，2周）n可疑毒性反应监测血浓度：服药4h后血浓度应200g/ml，12h后应50g/mln解毒剂：N-乙酰半胱氨酸，轻度肝损

28、伤可24h内恢复。NSAIDs与对乙酰氨基酚6小时后血浆浓度分别为19和16处方方便：普通处方管理，患者易接受。氮样作用有关，发挥解热止痛作氨酚羟考酮在癌痛治疗中的定位前列腺素（PGE1、PGE2和PGF2）合成增加，降低痛阈、提高痛觉感受器对致痛物的敏感性，放大炎性疼痛作用，是致痛物质。二氢可待因+对乙酰氨基酚欧洲抗风湿联盟(EULAR)氨酚羟考酮在癌痛治疗中的定位病例选择：52例癌症患者，疼痛初始治疗20 年 设计较完善的镇痛实验、病例报告、临床指南甲氧氯普胺片（胃复安）6小时后血浆浓度分别为19和16曲马多+对乙酰氨基酚组方镇痛药的特点力求疗效/副作用比例最大化可在大脑中抑制环氧化酶美国

29、主要麻醉药品消耗量情况Main narcotic drug consumption of the United States（2007-2011）给药方法：氨酚羟考酮，口服，12片，q6h，根据疼痛程度调整盐酸羟考酮缓释片（奥施康定）非酸类NSAIDs镇痛药，51h血药浓度达高峰。氨酚羟考酮在轻中度癌痛中的应用氨酚羟考酮在轻中度癌痛中的应用n用法用量：每次一片，用法用量：每次一片，q6hq6h。n结果：氨酚羟考酮对轻度癌痛缓解明显，不良反应以恶心、结果：氨酚羟考酮对轻度癌痛缓解明显，不良反应以恶心、呕吐的发生率最高。呕吐的发生率最高。氨酚羟考酮对轻中度癌痛的缓解率氨酚羟考酮对轻中度癌痛的缓解率氨酚羟考酮用于轻中度癌痛的不良反应发生率氨酚羟考酮用于轻中度癌痛的不良反应发生率王鹰，徐安，王鹰，徐安，临床探讨临床探讨，2009年年12月第月第47卷第卷第34期期