核苷酸类似物在慢乙肝长期治疗中的疗效及安全性课件.ppt
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1、核苷酸类似物在慢乙肝长期治疗中的疗效及安全性(优选)核苷酸类似物在慢乙肝长期治疗中的疗效及安全性(优选)核苷酸类似物在慢乙肝长期治疗中的疗效及安全性主要内容慢乙肝核苷(酸)类似物治疗的长期性核苷(酸)类似物长期治疗的疗效核苷(酸)类似物长期治疗的安全性目前NAs只抑制病毒复制,不能完全清除病毒p NAs有限疗程难以达到停药后持久的免疫应答NAs无直接免疫调节作用NAs对血清中HBeAg和HBsAg无明显降低作用1.参加慢性乙型肝炎长期治疗讨论会专家.肝脏,2014,11(9):811-818.2.Bertoletti A,Ferrari C.Gut,2012,61:1754-1764.3.Zo
2、ulim F.Antiviral Res,2004,64:1-15.4.Fung J,Lai CI,Seto W K,et al.J Antimicrob Chemother,2011,66:2715-2725.清除HBsAg中位时间为52.2年2完全清除肝内ccc DNA需要14.5年抗病毒治疗1采用NAs治疗的CHB患者,进行中位时间为102个月的长期随访,并根据HBV DNA和HBsAg水平的产期动力学数据建立数学模型NAs对HBsAg和cccDNA的完全清除非常困难5.Chevaliez S,et al.Journal of hepatology,2013,58(4):676-683.
3、6.Cliruntu F A,Molagic V.Rom J Gastroenterology,2005,14(4):373-377.NAs治疗HBeAg阳性CHB按照指南标准停药复发率参考文献国家或地区例数药物停药标准复发定义复发率Yeh et al.2009台湾71LAMAPASL2008临床复发:停药后血清HBV DNA升高10000拷贝/mL,ALT2倍正常值上限1年27.0%Lee et al.2009韩国178LAMAASLD2004病毒学复发:停药后血清中又检测到HBV DNA60个月48.5%Liang et al.2011中国41NAAPASL2008病毒学复发:停药后血清H
4、BV DNA升高1000拷贝/mL1年42.0%Fung et al.2009香港22LAMAASLD2004病毒学复发:停药后血清HBV DNA60拷贝/mL4年82%Pan et al.2013中国162NAAPASL2005病毒学复发:停药后血清HBV DNA升高1000拷贝/mL48个月82.5%Sohn et al.2013韩国41NAAPASL2008病毒学复发:停药后血清HBV DNA60IU/mL22个月85.4%Jiang et al.2015中国33NAAPASL2008病毒学复发:停药后血清HBV DNA升高1000拷贝/mL45个月66.7%Chen et al.201
5、5台湾83ETVAPASL2013病毒学复发:停药后连续2次至少间隔3个月检测发现血清HBV DNA2000IU/mL36个月48.5%7.参加慢性乙型肝炎长期治疗讨论会专家.肝脏,2014,11(9):811-818.8.Kranidioti H,et al.Ann Gastroenterol,2015,28(2):173-181.9.CHEN CH,et al.APASL 2015 PP.1959.NAs治疗HBeAg阴性CHB按照指南标准停药复发率参考文献参考文献国家或地区国家或地区例数例数药物药物停药标准停药标准复发定义复发定义复发率复发率Liu et al.2011中国61LAM中国
6、指南2010病毒学复发:停药后血清HBV DNA10000拷贝/mL6个月56.1%Kim et al.2011韩国45NAAPASL2008病毒学复发:停药后血清HBV DNA2000IU/mL12个月73.3%Ha et al.2012中国145ADVAPASL2008病毒学复发:停药后血清HBV DNA升高10000拷贝/mL60个月65.5%Liang et al.2011中国43NAAPASL2008病毒学复发:HBV DNA1000拷贝/Ml,且至少2次间隔4周以上检查均为相同结果1年47%Jeng et al.2013台湾95ETVAPASL2008临床复发:停药后血清HBV D
7、NA升高2000拷贝/mL,ALT升高2倍正常值上限1年45.3%Seto et al.2014香港184ETVAPASL2012病毒学复发:停药后血清HBV DNA升高2000拷贝/mL1年91.4%Chen et al.2015台湾169ETVAPASL2012病毒学复发:停药后连续2次至少间隔3个月检测发现HBV DNA2000IU/mL36个月64.3%Sohn et al.2014韩国54NAAPASL2008病毒学复发:停药后HBV DNA再次出现60IU/mL22个月81.5%7.参加慢性乙型肝炎长期治疗讨论会专家.肝脏,2014,11(9):811-818.8.Kranidio
8、ti H,et al.Ann Gastroenterol,2015,28(2):173-181.9.CHEN CH,et al.APASL 2015 PP.1959.3年(平均2年),所有患者肾功能相关指标都显示了不同程度的改善LdT长期治疗引起CK升高2006;8:1777-1184.参加慢性乙型肝炎长期治疗讨论会专家.一项关于核苷(酸)类药物治疗对骨密度影响的研究,319例慢乙肝患者分别经TDF/ADVLAM治疗(n=239)、LAM治疗(n=20)和ETV治疗(n=60),平均治疗时间分别为42个月、37个月和18个月,对患者进行腰椎和股骨的骨密度测定Hepatol Res.NUC治疗中
9、肾功能不全患者的用药推荐Javed M,et al.恩替卡韦片说明书,国家食品药品监督管理局,Oct 2011.Hepatol Res.一项关于核苷(酸)类药物治疗对骨密度影响的研究,319例慢乙肝患者分别经TDF/ADVLAM治疗(n=239)、LAM治疗(n=20)和ETV治疗(n=60),平均治疗时间分别为42个月、37个月和18个月,对患者进行腰椎和股骨的骨密度测定61(50-60IU/mL)所有患者均获得Knodell炎症坏死和Ishak纤维化评分的改善恩替卡韦片说明书,国家食品药品监督管理局,Oct 2011.对所有患者应进行基线肾脏风险评估3-4(优选)核苷酸类似物在慢乙肝长期治
10、疗中的疗效及安全性阿德福韦酯片说明书,国家食品药品监督管理局,2005.(优选)核苷酸类似物在慢乙肝长期治疗中的疗效及安全性14(11):644-648.*ADV,TDF;NAs长期治疗的临床获益 改善肝脏组织坏死炎症及逆转纤维化和肝硬化1 逆转或缓解失代偿2 延缓或阻止肝病进展3 预防和减少HCC的发生410.Schiff ER,et al.Clin Gastroenterol Hepatol 2011;9:274-276.11.Liaw YF,Sheen IS,et al.Hepatology,2011,53:62-72.12 Matsumoto A,Tanaka E,et a1.Hepa
11、tol Res,2005,32:173-18413.Wu CY,Lin JT,et a1.Gastroenterology,2014,147:143-151.目前指南对核苷(酸)类似物的推荐疗程指南HBeAg阳性患者HBeAg阴性患者EASL 2012HBeAg血清学转换、HBV DNA不可测,巩固治疗12个月(B1)HBsAg血清学清除(C1)AASLD 2015对所有基线为失代偿期肝硬化的患者、大部分在基线有显著肝纤维化(F3)或代偿期肝硬化(F4)的患者接受终生治疗。基线为代偿期肝病的患者,若治疗过程中出现HBsAg阴转持续6-12个月以上,或出现HBsAg血清学转换,可考虑终止治疗。中
12、国指南2015总疗程建议至少4年,在达到HBV DNA低于检测下限、ALT复常、HBeAg血清学转换后,再巩固治疗至少3年(每隔6个月复查一次)仍保持不变者,可考虑停药,但延长疗程可减少复发(B1)。达到HBsAg消失且HBV DNA低于检测下限,再巩固治疗1年半(经过至少3次复查,每次间隔6个月)仍保持不变时,可考虑停药(B1)。APASL 2015疗程未知,HBeAg血清学转换伴HBV DNA检测不到和ALT正常后再治疗至少1年可以停药(A1),但再治疗3年停药更好疗程未知,HBsAg转阴、抗-HBs血清学转换或HBsAg清除后巩固治疗至少12个月,可以停药(B1)14.European
13、Association For The Study Of The Liver.J Hepatol,2012 Jul;57(1):167-85.15.2015APASL指南.16.中华医学会肝病学分会、中华医学会感染病学分会.中华实验和临床感染病杂志,2015;9(5):570-589.17.AASLD Guidelines for Treatment of Chronic Hepatitis B,hepatology,2015.一项多中心、横断面研究,前瞻性评估在慢性HBV感染人群中,肾功能减退或肾脏异常情况的发生率,研究人群为260例处于非活动期及活动期(准备接受核苷类似物治疗)的慢乙肝病毒
14、表面抗原携带者HBsAg(+)其中6例RTD患者换用ETV治疗16.4名肝硬化患者的Ishak评分均下降至4分或更低1例于LdT治疗11个月后发生肌病长期治疗可以使患者DNA阴转,肝功能好转,纤维化消散,肝癌发病率减少核苷(酸)药物长期治疗耐药情况核苷(酸)类似物长期治疗的安全性Wu CY,Lin JT,et a1.一项关于核苷(酸)类药物治疗对骨密度影响的研究,319例慢乙肝患者分别经TDF/ADVLAM治疗(n=239)、LAM治疗(n=20)和ETV治疗(n=60),平均治疗时间分别为42个月、37个月和18个月,对患者进行腰椎和股骨的骨密度测定2015 Jun 5.Eigenbrodt
15、 ML,et al.Aliment Pharmacol Ther.每次10 mg(肌酐清除率2049 ml/min)指南推荐药物(ETV、TDF)疗效-2-3年Sung JJ,et al.Aliment Pharmacol Ther.9%患者出现3或4级CK升高Chen et al.HBV治疗的终点第一步第一步:HBV DNA转阴转阴;第二步第二步:HBeAg血清学转换血清学转换;第三步:第三步:HBcrAg下降,下降,HBV RNA下降,下降,HBsAg下降;下降;第四步:第四步:HBsAg清除,此时进入功能治愈清除,此时进入功能治愈;第五步:第五步:cccDNA清除清除;第六步:与第六步:
16、与HBV基因整合的细胞清除(完全治愈)。基因整合的细胞清除(完全治愈)。小结依赖目前的治疗方法很难在短期内实现功能治愈按照目前停药标准停药后会有很多患者出现反复乙肝的治疗需要分步骤分目标实现,目前治愈还是理想主要内容慢乙肝核苷(酸)类似物治疗的长期性 核苷(酸)类似物长期治疗的疗效核苷(酸)类似物长期治疗的安全性核苷(酸)药物发展史核苷(酸)类似物(NAs)拉米夫定(LAM)阿德福韦酯(ADV)恩替卡韦(ETV)替比夫定(LdT)替诺福韦(TDF)美国FDA批准上市1998年2002年2005年3月2006年2008年中国1999年2005年2005年11月2007年2014年16.慢性乙型肝
17、炎防治指南(2015年版)17.AASLD practice guidelines.Hepatology.2004,39(3):857-61.14.EASL.J Hepatol.2012,57:167-85.l在过去的十几年中,慢乙肝抗病毒治疗取得了巨大的进步核苷(酸)药物长期治疗耐药情况14 European Association For The Study Of The Liver.J Hepatol,2012 Jul;57(1):167-85.核苷(酸)类似物治疗HBeAg阳性患者的疗效-1年l非头对头研究 18 EASL Clinical Practice Guidelines:Ma
18、nagement of chronic hepatitis B,Journal of Hepatology Feb 2009.核苷(酸)类似物治疗HBeAg阴性患者的疗效1年l非头对头研究 18 EASL Clinical Practice Guidelines:Management of chronic hepatitis B,Journal of Hepatology Feb 2009.指南推荐药物(ETV、TDF)疗效-2-3年恩替卡韦*替诺福韦酯*HBeAg阳性患者HBV DNA抑制率#61(50-60IU/mL)76(60IU/mL)HBeAg消失率22-25-HBeAg血清转换率2
19、1-2221ALT复常率68-8168HBsAg消失率2-3(1年)4-5(2年)3(1年)8(3年)HBeAg阴性患者HBV DNA抑制率#90-9193ALT复常率78-8876HBsAg消失率0-1(1年)0(1年)*连续治疗2-3年进行评估#HBV DNA 60 IU/mLl非头对头研究17 AASLD Guidelines for Treatment of Chronic Hepatitis B,hepatology,2015.指南推荐药物(ETV vsTDF“头对头”)疗效-3年l“头对头”比较研究l多中心、前瞻性、双盲、随机对照研究lTDF组(300 mg/天,N=200)lET
20、V组(0.5 mg/天,N=200)l随访144周TDF和ETV单药治疗对初治CHB患者具有同等疗效19 Sriprayoon T,et al.Hepatol Res.2016 May 13.ETV组 vs.TDF组,治疗144周时病毒学、生化指标和血清学指标结果显示:检测不到HBV DNA的比例分别为:91%vs 94%;HBeAg血清学转换率分别为:27.4%vs 33.7%;qHBsAg变化率分别为:0.4 vs 0.5。结果 ETV-901研究:长期治疗使重度纤维化及肝硬化患者100%获得纤维化改善20 Schiff ER,et al.Clin Gastroenterol Hepato
21、l 2011;9:274-276lETV-901研究的重度纤维化/肝硬化患者亚组(n=10),总治疗时间约6年(267-297周),所有患者的Ishak纤维化评分4 l所有患者均获得Knodell炎症坏死和Ishak纤维化评分的改善 l Knodell评分平均下降了7.6分,Ishak评分平均下降2.2分 l4名肝硬化患者的Ishak评分均下降至4分或更低21 Patrick M,et al.Lancet.2013,381(9885):468-75替诺福韦酯长期治疗改善纤维化Javed M,et al.J Hepatol,2012 Jul;57(1):167-85.ADV或TDF长期治疗可引起
22、肾小管功能障碍核苷酸类:碱基+戊糖+磷酸9%患者出现3或4级CK升高Kranidioti H,et al.替比夫定片说明书,国家食品药品监督管理局,2010.对治疗中出现血清肌酐、CK或乳酸脱氧酶明显升高,并伴有相应临床表现如全身情况变差、明显肌痛、肌无力等症状的患者,应密切观察,必要时停药或改用其他药物,并给予积极的相应治疗干预恩替卡韦片说明书,国家食品药品监督管理局,Oct 2011.Aliment Pharmacol Ther.病毒学复发:HBV DNA1000拷贝/Ml,且至少2次间隔4周以上检查均为相同结果肌酐清除率50 ml/minFung J,Lai CI,Seto W K,et
23、 al.TDF在持续的eGFR检测作为评价标准时可能导致肾功能恶化;病毒学复发:停药后血清HBV DNA升高10000拷贝/mLApproved PI of Sebivo.Clin Gastroenterol Hepatol 2011;9:274-2763年(平均2年),所有患者肾功能相关指标都显示了不同程度的改善Ann Gastroenterol,2015,28(2):173-181.慢乙肝eGFR与肾早衰异常率比较2015 Jun 5.马来酸恩替卡韦临床研究-5年国内上市ETV中试验设计最严格、最全面的临床研究HBeAg(+)慢性乙型肝炎HBeAg(-)慢性乙型肝炎A组(0.5 mg,QD
24、)B组(0.5 mg,QD)马来酸恩替卡韦组(0.5 mg,QD)A组(0.5 mg,QD)B组(0.5 mg,QD)马来酸恩替卡韦组(0.5 mg,QD)基线24周48周揭盲马来酸恩替卡韦组 (0.5 mg,QD)马来酸恩替卡韦組 (0.5 mg,QD)96周 5年实验设计48周揭盲:A组为进口ETV,B组为天丁48-240周延续:A、B组全部换成马来酸恩替卡韦马来酸恩替卡韦临床疗效与进口恩替卡韦一致对HBeAg阳性患者的治疗效果(p0.05)对HBeAg阴性患者的治疗效果(p0.05)Sung JJ,et al.Meta-analysis:Treatment of hepatitis B
25、infection reduces risk of hepatocellular carcinoma.Aliment Pharmacol Ther.2008.28(9):1067-77.抗病毒治疗降低HBV导致癌症风险p一项纳入超过10年研究meta分析p共2742名患者经验表明干扰素治疗降低HCC约34%p而2289名核苷类药物治疗患者证明降低HCC约78%pE抗原阳性且没有肝硬化患者获益更大小结长期治疗可以使患者DNA阴转,肝功能好转,纤维化消散,肝癌发病率减少实现功能治愈的可能性小,且不能完全消除肝癌的发生主要内容慢乙肝核苷(酸)类似物治疗的长期性核苷(酸)类似物长期治疗的疗效核苷(酸)
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