最新MDR时代院内感染的诊疗思路课件.ppt

1、KPCKPC流行现状流行现状我国院内感染的主要耐药菌：产ESBL肠杆菌、铜绿假单胞菌、不动杆菌属G-菌是导致院内感染的主要致病菌，占71.9%（2012）73.0%（2013）我国耐药形式严峻，耐药G-菌检出率高胡付品等.中国感染与化疗杂志.2013;13(5):321-329胡付品等.中国感染与化疗杂志.2014;14(5):369-378产ESBL大肠埃希菌产ESBL肺炎克雷伯菌属不动杆菌属*铜绿假单胞菌*检出率(%)*在G-菌中的检出率革兰阴性杆菌中的四大金刚54.031.813.3816.3910中国碳青霉烯类耐药克雷伯菌属（CRE）显著上升趋势CHINET Data临床面临问题2、革

2、兰阴性菌耐药性严重11不动杆菌属对多数抗菌药的耐药率50%CHINET 2009-2012临床面临问题2、革兰阴性菌耐药性严重MDR菌感染显著增加患者死亡风险Schwaber MJ,et al.J Antimicrob Chemother.2007;60(5):913-20.A.Vasudevan et al.Journal of Global Antimicrobial Resistance.2013(1)123130.产ESBLs-肠杆菌科细菌感染显著增加死亡风险(RR:1.85 95%CI:1.39-2.47,P0.001)死亡风险因素(RR)一项对纳入16项相关的研究，对产ESBLs肠

3、杆菌科细菌感染的菌血症患者的死亡率和延迟治疗方案对临床治疗结果的影响的荟萃分析患者相关的存活概率随访时间(天)一项前瞻性、观察队列研究，对2007年8月至2011年12月，对纳入758例因肺炎病情严重后入住ICU的患者，进行相关MDR菌感染风险抗菌临床治疗结果研究MDR细菌感染显著增加死亡风险(RR:1.76 95%CI:1.162.65,P=0.01)MDR耐药菌感染危害严重MDR菌感染（%）1.Tseng CC et al.Am J Infect Control.2012;40(7):648-52 2.J Microbiol Immunol Infect 2010;43(3):240248

4、MDR菌感染增加菌感染增加VAP患者死亡率患者死亡率 1产产ESBL肠杆菌感染患者住院时间更长肠杆菌感染患者住院时间更长2非产ESBL肠杆菌感染患者P0.05住院时间（天）一项来自J Microbiol Immunol Infect 的对照性研究，评估致病菌感染对住院时间的影响。一项回顾性研究，评估临床严重指数、感染致病菌及初始经验性抗菌治疗对VAP患者死亡率的影响P=0.00949/9252/71n=19 n=385 起始未充分治疗显著增加患者21天死亡率患者21天死亡率P14天)、入住ICU、既往接受抗菌治疗、插管、机械通气考虑可能存在MDR感染风险首先考虑产ESBL菌株感染既往接受头孢菌

5、素治疗既往接受头孢菌素治疗增加产ESBL菌株感染风险，且国内产ESBL菌株感染高发既往接受化疗、皮质激素治疗、粒细胞缺乏等鲍曼不动杆菌定植考虑铜绿假单胞菌感染根据患者临床表现/体征评估鲍曼不动杆菌定植可增加感染风险；但另一方面，临床不动杆菌定植较为多见关注MDR风险，从容应对多重耐药MDR感染治疗原则：针对可能的致病菌，能单药的就单药；不能单药的，选择有协同作用的药物联合治疗 中国医学论坛报.2012年10月11日.A12-A13XDR肠杆菌科细菌感染的临床特征XDR肠杆菌科细菌可较长时间寄殖于肠道（达数月），导致耐药菌在的传播，另有部分携带菌可造成临床感染。XDR感染诊治与防控专家共识.20

6、14.XDR不动杆菌感染的临床特征XDR不动杆菌感染最常见于医院获得性肺炎，主要发生在不动杆菌感染最常见于医院获得性肺炎，主要发生在ICU病房有机械病房有机械通气的患者通气的患者p国内近期的一项国内近期的一项HAP流调显示，不动杆菌属为流调显示，不动杆菌属为HAP的最常见病原菌，其中对碳青霉烯类耐药为的最常见病原菌，其中对碳青霉烯类耐药为76.8%。刘又宁,等.中华结核与呼吸杂志 2012;35(10):739-746.XDR感染诊治与防控专家共识.2014.XDR铜绿假单胞菌感染的临床特征1.XDR感染诊治与防控专家共识.2014.2.铜绿假单胞菌下呼吸道感染诊治专家共识主要内容12多重耐药

7、(MDR)现状及治疗策略MDR、PDR感染的治疗与控制产ESBL肠杆菌感染鲍曼不动杆菌感染铜绿假单胞菌感染KPC感染2.尽量根据药敏结果选择敏感抗菌药；在所有药尽量根据药敏结果选择敏感抗菌药；在所有药物均不敏感时，选择中介或有一定抑菌圈或物均不敏感时，选择中介或有一定抑菌圈或最低抑菌浓度（最低抑菌浓度（MIC值）较接近敏感（或中介值）较接近敏感（或中介）折点的抗菌药，大剂量联合治疗）折点的抗菌药，大剂量联合治疗治疗治疗原则原则3.联合用药，联合用药，XDR-GNB感染感染常需联合使用抗菌药常需联合使用抗菌药4.根据根据PK/PD原理设定给药方案，如增加给药原理设定给药方案，如增加给药剂量、延长

8、某些抗菌药的滴注时间剂量、延长某些抗菌药的滴注时间5.肝肾功能异常者、老年人，抗肝肾功能异常者、老年人，抗菌药物的剂量应作适当调整菌药物的剂量应作适当调整6.尽可能消除感染的危险因尽可能消除感染的危险因素，积极处理原发疾病素，积极处理原发疾病XDR-GNB感染的抗菌治疗原则1.临床标本中分离到临床标本中分离到XDR-GNB，特别是，特别是XDR鲍曼不动杆菌和嗜鲍曼不动杆菌和嗜麦芽窄食单胞菌时，首先应区分是感染还是定植麦芽窄食单胞菌时，首先应区分是感染还是定植首先要区分是感染还是定植首先要区分是感染还是定植应根据耐药菌的应根据耐药菌的MICMIC值值选择抗菌药物选择抗菌药物早期联合治疗早期联合治

9、疗应用应用PK/PDPK/PD指导合理用药指导合理用药充分的剂量和疗程充分的剂量和疗程引流支持对症引流支持对症为使抗菌药物联合时在体内达到满意的协同作用，用于治疗的药物最好具备下列条件：1234联合应用的两者中至少一种对病原微生物具较好的抗菌活性高度耐药的抗菌药物不应该用于联合病原菌对两者无交叉耐药性，体外试验呈协同或累加作用两者具相似的药代动力学特性，包括吸收、分布、排泄等，以利于两者在体内发挥协同作用汪复等.实用抗感染治疗学.人民卫生出版社.2005年第一版：111-114联合用药时抗菌药物应具备的条件产ESBL细菌感染专家共识推荐首选碳青霉烯治疗1.中华实验和临床感染病杂志(电子版)20

10、10年 5月 第 4卷 第 2期2.Pitout JDD.Drugs 2010;70(3):313-3332010年在Drugs发表的一篇关于产ESBL肠杆菌感染治疗综述指出：院内产ESBL肠杆菌感染的肺炎、菌血症、腹腔感染及复杂尿路感染，推荐碳青霉烯为首选药物敏感率(%)N=651N=477N=402N=635N=203N=148N=140N=1922009年度Mohnarin耐药监测：血标本来源碳青霉烯类敏感率99%，头孢哌酮/舒巴坦敏感率80存在接种物效应即在高接种菌量时药物对细菌的MIC值比标准接种菌量时明显升高的现象即使产ESBL肠杆菌对-内酰胺类/-内酰胺酶抑制敏感，由于存在接种物

11、效应，其临床疗效也可能不佳产ESBL肠杆菌对-内酰胺类/-内酰胺酶抑制剂的中介或耐药率高虽然部分小样本研究显示，-内酰胺类/-内酰胺酶抑制能用于产ESBL肠杆菌感染的治疗，但研究者认为其临床疗效还待大型研究进一步证实无论经验性治疗还是靶向治疗，碳青霉烯类组全因死亡率更低治疗组 亚组分析碳青霉烯组死亡率 合计酶抑制剂组死亡率 合计权重比值比数据置信区间整体有效性：异质性检验：全体事件：酶抑制剂复合制剂碳青霉烯类 在经验性治疗中，与内酰胺类/酶抑制剂复合制剂相比，碳青霉烯组全因死亡率更低Vardakas KZ et al.J Antimicrob Chemother.2012 Aug 21.doi

12、:10.1093/jac/dks301酶抑制剂复合制剂碳青霉烯类权重比值比数据置信区间碳青霉烯组死亡率 合计酶抑制剂组死亡率 合计治疗组 亚组分析整体有效性：异质性检验：全体事件：在靶向治疗中，与内酰胺类/酶抑制剂复合制剂相比，碳青霉烯组全因死亡率更低 产ESBL肠杆菌科细菌治疗中，如果细菌对-内酰胺类/-内酰胺酶抑制剂敏感，可以使用 通常应用于轻中度感染的患者 主要的治疗药物是哌拉西林/他唑巴坦，头孢哌酮/舒巴坦-内酰胺类/-内酰胺酶抑制剂的地位主要内容12多重耐药(MDR)现状及治疗策略MDR、PDR感染的治疗产ESBL肠杆菌感染鲍曼不动杆菌感染铜绿假单胞菌感染KPC感染2012年中国CH

13、INET非发酵菌对大多数常见药物的敏感率为52%临床分离的非发酵菌（包括假单胞菌和不动杆菌属）对受试药物的敏感率为52-68%敏感率(%)舒巴坦 他唑巴坦汪复等.中国感染与化疗杂志.2013；13(5):321-330.针对MDR鲍曼不动杆菌、铜绿假单胞菌或产KPC细菌的感染氨基糖苷类喹诺酮类粘菌素类四环素类利福平-内酰胺类碳青霉烯类联合不同药物对铜绿和不动的体外试验均有不同程度的协同效应均有不同程度的协同效应Kiratisin P et al.International Journal of Antimicrobial Agents.2010;36:2432462012年中国CHINET不动

14、杆菌属对大多数抗菌药物的敏感率50%敏感率(%)舒巴坦 他唑巴坦 除多粘菌素B和阿米卡星外，不动杆菌属细菌对大多数受试抗菌药物的敏感率为37-45%汪复等.中国感染与化疗杂志.2013；13(5):321-330.以碳青霉烯类为基础的联合治疗对MDR鲍曼不动的抗菌活性最佳 碳青霉烯类加多粘菌素抗菌活性最优亚胺培南+多粘菌素美罗培南+舒巴坦美罗培南+多粘菌素舒巴坦+多粘菌素30/3021/3022/3016/30J Med Asso Thai 2010;93(2):161-71亚胺培南与舒巴坦联合作用最强对25株MDR或泛耐药(PDR)鲍曼不动杆菌的体外研究显示:亚胺培南与头孢哌酮/舒巴坦的协同

15、作用最好头孢哌酮/舒巴坦多西环素利福平奈替米星莫西沙星百分比+亚胺培南1.Kiratisin P et al.International Journal of Antimicrobial Agents.2010;36:243246./2.汪复等.实用抗感染治疗学.人民卫生出版社.2005年第一版：24 FICIs(部分抑菌浓度指数之和)=联合时甲药的MIC/甲药的MIC+联合时乙药的MIC/乙药的MIC 文献中FICIs的判断：FICIs0.5 协同作用；0.5 FICIs4.0 相加作用；4.0 FICIs 拮抗作用 国内FICIs的判断：FICIs0.5 协同作用；0.5 FICIs1.0

16、 相加作用；1.0 FICIs2.0 无关作用；2.0 FICIs 拮抗作用Lee NY,Ko WC,et al.Pharmacotherapy 2007;27:1506-11.亚胺培南和舒巴坦联合抗耐亚胺培南鲍曼不动杆菌活性体外协同作用研究,4 例患者FIC=部分抑菌浓度指数.a 琼脂稀释法 b 舒巴坦为固定浓度 8g/mL舒巴坦亚胺培南亚胺培南亚胺培南亚胺培南+舒巴坦舒巴坦 b亚胺培南亚胺培南+舒巴坦舒巴坦(部分协同部分协同)(部分协同部分协同)(部分协同部分协同)(部分协同部分协同)棋盘法设计棋盘法设计(FIC)碳青霉烯类与舒巴坦制剂联合对鲍曼不动杆菌具有很好的协同作用亚胺培南与舒巴坦联

17、合显著降低MDR鲍曼不动杆菌感染死亡率含碳青霉烯类含氨苄西林/舒巴坦碳青霉烯类+氨苄西林/舒巴坦是(n=12)是(n=5)是(n=26)否(n=29)否(n=24)否(n=17)死亡率(%)Kiratisin P et al.International Journal of Antimicrobial Agents.2010;36:243246MDRMDR或或PDRPDR鲍曼不动杆菌所致院内肺炎的专家共识：鲍曼不动杆菌所致院内肺炎的专家共识：无论何种方案，碳青霉烯类皆是必不可少的药物无论何种方案，碳青霉烯类皆是必不可少的药物 碳青霉烯类药物延长给药时间能增强对MDR鲍曼不动杆菌的抗菌活性 碳青

18、霉烯与舒巴坦联合具有较好的协同作用Jean SS et al.Expert Opin.Pharmacother.2011;12(14):2145-2148热病鲍曼不动杆菌感染：如果碳青霉烯类敏感，则首选碳青霉烯类39-41版热病/桑福德抗微生物治疗指南HAP培养结果回报后的特异性治疗 若鲍曼不动杆菌对碳青霉烯类敏感，首选碳青霉烯类；若碳青霉烯类耐药，可用多粘菌素E(一线)，或替加环素(二线)热病/桑福德抗微生物指南一线治疗：碳青霉烯二线治疗：舒巴坦1.39版热病/桑福德抗微生物治疗指南2.40版热病/桑福德抗微生物治疗指南3.41版热病/桑福德抗微生物治疗指南4.Garnacho-Monter

19、o J et al.Curr Opin Infect Dis.2010;23(4):3323392012年中国CHINET铜绿假单胞菌大多数抗菌药物的敏感率80%除多粘菌素B和阿米卡星外，铜绿假单胞菌对大多数受试抗菌药物的敏感率为60-75%敏感率(%)他唑巴坦 舒巴坦汪复等.中国感染与化疗杂志.2013；13(5):321-330.碳青霉烯联合氨基糖苷类对铜绿假单胞菌具有协同作用亚胺培南与阿米卡星联合50%的菌株出现协同或部分协同作用亚胺培南与异帕米星联合50%的菌株出现协同或部分协同作用 对24株耐药铜绿假单胞菌(对受试药物均耐药)的体外研究，评估不同联合方案的部分抑菌浓度指数之和(FIC

20、Is)，FICIs=联合时甲药的MIC/甲药的MIC+联合时乙药的MIC/乙药的MIC FICIs0.5 协同作用；0.5 FICIs1.0 部分协同作用；1.0 FICIs4.0 无关作用；4.070%有效率(%)对30株铜绿假单胞菌(其中15株为MDR菌株)的体外研究 研究采用ETI评估不同抗菌药物联合的体外抗菌活性，ETI=甲药3h血浆浓度/联合时甲药的MIC+乙药3h血浆浓度/联合时乙药的MIC ETI0.5 差；0.5 ETI1 一般；1 ETI8 好；ETI 8 非常好。有效率为好和非常好的比例Okazaki M et al.J Infect Chemother.2002;8:37

21、42+磷霉素磷霉素碳青霉烯类联合治疗KPC感染可增加杀菌活性碳青霉烯类抗生素（如亚胺培南、美罗培南及厄他培南）与阿米卡星联合治疗KPC感染，杀菌活性较单药治疗强Log菌落数 CFU/mLC16菌株时间(h)Log菌落数 CFU/mLC17菌株时间(h)C38菌株Log菌落数 CFU/mL时间(h)C50菌株Log菌落数 CFU/mL时间(h)GC:细菌生长对照组;AMK:阿米卡星;ETP:厄他培南;IPM:亚胺培南;MEM:美罗培南；采用时间-抑菌曲线方法评估阿米卡星、厄他培南、亚胺培南计美罗培南对4中非重复的KPC菌株，比较联合和单药的杀菌活性Le J,et al.J Clin Med Re

22、s.2011 May 19;3(3):106-10.含碳青霉烯类抗生素的联合方案治疗KPC感染显著降低死亡率 在联合治疗方案中包含碳青霉烯类抗生素的患者死亡率低于不包含碳青霉烯类抗生素的联合治疗方案6/3122/72死亡率%Daikos GL,et al.Antimicrob Agents Chemother.2014 Apr;58(4):2322-8.含碳青霉烯类联合治疗方案优于不含碳青霉烯类方案Tzouvelekis LS,et al.Clin Microbiol Rev.2012;25(4):682-707治疗失败率(%)3/3618/635/2110/3634/7232/59A：2种有

23、效药物，其中之一为碳青种有效药物，其中之一为碳青霉烯类霉烯类B：氨基糖苷类单药C：碳青霉烯类单药D：2种有效药物，不含碳青霉烯类E：替加环素单药F：黏菌素单药G：治疗不当A组优于D、E、F和G组（A组相对于D、E、F和G组的P值非别为0.0.2、0.03、0.0001和0.0001）。产产KPC肺炎克雷伯菌感染患者的结局肺炎克雷伯菌感染患者的结局按治疗方案组分类一项系统回顾，纳入34项研究的298例患者进行分析。主要目的是了解不同治疗方案对产KPC肺炎克雷伯菌感染的临床疗效5/14双碳青霉烯类方案有效抑制产碳青霉烯酶肺炎克雷伯菌生长 体外恒化器条件下KPC354菌株在24 h内细菌密度变化(多

24、利培南MIC，4mg/mL)对照组厄他培南单药多利培南单药多利培南联合厄他培南时间(h)给药方案D 2g q8hD 2g q8h+E 1g q24hD 2g q8h+E 2g q24hD：多利培南；E：厄他培南24小时内Log CFU/mL变化 多利培南单药或联合厄他培南的不同给药方案在鼠大腿感染模型对KPC354的治疗效果比较P 0.008P 0.006Bulik CC,et al.Antimicrob Agents Chemother.2011;55(6):3002-4.以碳青霉烯类为基础的经验性治疗可解决临床常见的耐药菌感染问题肠杆菌科(耐药:ESBL,AmpC,MDR)鲍曼不动杆菌铜绿

25、假单胞菌厌氧菌或其它细菌 CRABCRPA Extended coverageSynergyresistance KPCXDR肠杆菌科细菌感染的治疗方案推荐XDR感染诊治与防控专家共识.2014.XDR鲍曼不动杆菌感染的治疗方案推荐XDR感染诊治与防控专家共识.2014.XDR铜绿假单胞菌感染的治疗方案推荐XDR感染诊治与防控专家共识.2014.XDR感染诊治与防控专家共识.2014.抗菌药物的联合治疗抗菌药物的联合治疗抗菌药物的联合治疗抗菌药物的联合治疗1.多粘多粘+碳青碳青3.多粘多粘+替加替加多粘菌素为基础多粘菌素为基础2.多粘多粘+舒巴坦舒巴坦抗菌药物的联合治疗4.多粘多粘+磷霉素磷霉

26、素5.多粘多粘+氨基糖氨基糖6.多粘多粘+利福平利福平3.多粘多粘+替加替加7.多粘多粘+其他其他抗菌药物的联合治疗1.多粘多粘+碳青碳青3.多粘多粘+替加替加1.碳青碳青+舒巴坦舒巴坦替加环素为基础替加环素为基础多粘菌素为基础多粘菌素为基础碳青霉烯为基础碳青霉烯为基础2.碳青碳青+替加替加3.碳青碳青+磷霉磷霉4.碳青碳青+氨基氨基1.替加替加+磷霉素磷霉素2.替加替加+氨基糖氨基糖2.多粘多粘+替加替加抗菌药物的联合治疗l 以多黏菌素为基础药物时，一定要用负荷剂量；如果细菌产金属内酰胺酶，可以加用用氨曲南l 以碳青霉烯类为基础药物时，美罗培南2g，q8h，输注3-4h；亚胺培南1g，q6h

27、l 以舒巴坦为基础药物时，剂量9-12g/d，分次，q6-8h，输注3-4hl 以替加环素为基础药物时，通常用大剂量，首剂200mg，维持100mg，q12hl 磷霉素、氨基糖苷类、利福平单药治疗极易产生耐药性，通常作为联合治疗药物，不作为基础用药l 其他联合治疗，如碳青霉烯类（多利、美罗）+氨曲南+其他类药物抗菌药物治疗鲍曼不动杆菌感染的给药剂量Fishbain J et al.Clinical Infectious Diseases 2010;51(1):7984小 结XDR细菌感染率和死亡率逐年增加，已成为当前细菌感染领域最为棘手的问题针对XDR感染治疗，需采用早期联合的治疗方案，并根据致病菌株的MIC和药物PK/PD选择合适的治疗方案针对XDR的肠杆菌科细菌和非发酵菌，共识推荐以替加环素或（和）多粘菌素为基础的联合方案66 结束语结束语