弥漫性大B细胞淋巴瘤的诊断与治疗现状和进展(同名1174)课件.ppt

1、弥漫大B细胞型淋巴瘤的诊断与治疗现状和进展山东省肿瘤医院内科山东省肿瘤医院内科杨锡贵杨锡贵MZL+MALT17%MCL6%DLBCL30%LL 1%BL3%HIV/PTL2%Unclassified2%SLL/CLL10%CTCL1%FL21%-35%ALCL1%PTCL6%B细胞慢性淋巴细胞白血病滤胞型淋巴瘤弥漫性大细胞性淋巴瘤Burkitt淋巴瘤套细胞淋巴瘤间变型大细胞淋巴瘤皮肤型T细胞淋巴瘤T细胞白血病结外边缘区B细胞淋巴瘤一、流行病学和病因学(1)在欧美国家，在欧美国家，DLCBL的发病率约占非霍奇金淋巴瘤（的发病率约占非霍奇金淋巴瘤（NHL）的）的31%，在亚洲国家占在亚洲国家占NH

2、L大于大于40%，而我国的发病率缺乏全国性的确切的统，而我国的发病率缺乏全国性的确切的统计资料计资料 DLBCL占成人占成人NHL的的3040，而在儿童，而在儿童NHL中的比例不足中的比例不足5。国。国内几组较大宗病例的病理报告中，内几组较大宗病例的病理报告中，DLBCL在在NHL中占中占2551%。中。中国医学科学院肿瘤医院报道的国医学科学院肿瘤医院报道的1 125例初治例初治NHL中，中，DLBCL占占327 近几十年来，近几十年来，DLBCL的发病率有所上升，至少部分原因与人类免疫的发病率有所上升，至少部分原因与人类免疫缺陷病毒缺陷病毒(HIV)感染有关。感染有关。一、流行病学和病因学(

3、2)DLBCL可发生于任何年龄，但以中老年为多，中位年龄为可发生于任何年龄，但以中老年为多，中位年龄为5070岁。男性略多于岁。男性略多于女性，男女比例约为女性，男女比例约为1.3:l 近年国内的几组报告的中位年龄为近年国内的几组报告的中位年龄为499546岁，男女比例为岁，男女比例为1.12.0：1 DLBCL的病因尚不明确。免疫缺陷的患者较正常人易发生的病因尚不明确。免疫缺陷的患者较正常人易发生DLBCL，类风湿性关节炎，类风湿性关节炎等自身免疫病患者等自身免疫病患者DLBCL发病率增高。免疫缺陷的发病率增高。免疫缺陷的DLBCL患者患者EB病毒的阳性率高于病毒的阳性率高于其他其他DLBC

4、L患者患者 少数少数DLBCL系由其他类型淋巴瘤转化而来，如滤泡淋巴瘤、慢性淋巴细胞白血病系由其他类型淋巴瘤转化而来，如滤泡淋巴瘤、慢性淋巴细胞白血病小小B细胞淋巴瘤、边缘带细胞淋巴瘤、边缘带B细胞淋巴瘤和结节性淋巴细胞为主型霍奇金淋巴瘤。细胞淋巴瘤和结节性淋巴细胞为主型霍奇金淋巴瘤。二、病理学(1)DLBCL的主要病理特征是大的恶性淋巴细胞的弥漫性生长，而正常的淋巴结结构完全消失 大细胞的细胞核大小等于或超过正常巨噬细胞核，或超过正常淋巴细胞的二倍二、病理学(2)REAL分类和分类和WHO分类中的分类中的DLBCL在其他分类系统中分属于不同的类型在其他分类系统中分属于不同的类型即：即：Rap

5、paport分类中的弥漫组织细胞性、弥漫淋巴细胞性和组织细胞性淋巴瘤；分类中的弥漫组织细胞性、弥漫淋巴细胞性和组织细胞性淋巴瘤；Kiel分类中的中心母细胞、分类中的中心母细胞、B免疫母细胞、免疫母细胞、B大细胞间变淋巴瘤；大细胞间变淋巴瘤；Lukes-collins分类中的大裂滤泡中心细胞、大无裂滤泡中心细胞、分类中的大裂滤泡中心细胞、大无裂滤泡中心细胞、B免疫母细胞淋巴瘤；免疫母细胞淋巴瘤；工作分类中的弥漫大细胞、大细胞免疫母细胞、弥漫大细胞和小细胞混合淋巴瘤。工作分类中的工作分类中的弥漫大细胞、大细胞免疫母细胞、弥漫大细胞和小细胞混合淋巴瘤。工作分类中的弥漫大细胞淋巴瘤中弥漫大细胞淋巴瘤中

6、80%85是是DLBCL。黄色字体的分类是在2007年3月由WHO淋巴瘤临床咨询委员会建议增加的。DLBCLDLBCL的细胞来源的细胞来源原发结外：原发结外：CNS、皮肤、胃、睾丸等、皮肤、胃、睾丸等v直接发生直接发生(de novo)v低度恶性淋巴瘤转化而来原发结淋巴：原发结淋巴：DLBCLDLBCL临床病理亚型临床病理亚型v原发纵隔原发纵隔(胸腺胸腺)B细胞淋巴瘤细胞淋巴瘤v原发渗出性原发渗出性淋巴瘤淋巴瘤v血管内大血管内大B细胞淋巴瘤细胞淋巴瘤Plasmablastic lymphoma ALK positivePossible distinct entitiesMorphologica

7、l variantsCentroblasticImmunoblasticT-cell/histiocytic rich免疫表型 DLBCL表达表达B细胞抗原如细胞抗原如CDl9、CD20、CD22、CD79。10的的DLBCL表达表达CD5，CDl0的阳性率约为的阳性率约为2550，部分病例表达，部分病例表达CD43,BCL-2阳性率约为阳性率约为3050，BCL-6阳性率约阳性率约70 50%70的病例表达表面或胞浆免疫球蛋白，尤其是浆细胞分化的病例胞浆免的病例表达表面或胞浆免疫球蛋白，尤其是浆细胞分化的病例胞浆免疫球蛋白常为阳性疫球蛋白常为阳性 CD30阳性主要见于间变大阳性主要见于间变大

8、B细胞淋巴瘤，但也偶见于其他亚型细胞淋巴瘤，但也偶见于其他亚型 Ki-67增殖指数一般大于增殖指数一般大于40，部分病例可高达，部分病例可高达90以上以上 细胞遗传学 根据根据DLBCL生物学行为与预后可以将其分为多个亚组，表明它仍然是生物学行为与预后可以将其分为多个亚组，表明它仍然是一种异质性的疾病一种异质性的疾病 与其他与其他B细胞来源的细胞来源的NHL相似，相似，大多数大多数DLBCL病例有免疫球蛋白重链和病例有免疫球蛋白重链和轻链基因的重排，常见可变区的体细胞突变轻链基因的重排，常见可变区的体细胞突变。Bcl-2基因易位，即基因易位，即t(14；18)，在，在DLBCL中的阳性率为中的

9、阳性率为20%30。Bcl-6基因易位的发生率最高基因易位的发生率最高可达可达3040 少数患者存在少数患者存在c-myc基因重排基因重排 推测推测DLBCL中恶性淋巴细胞的来源为生发中心细胞或生发中心后细胞。中恶性淋巴细胞的来源为生发中心细胞或生发中心后细胞。三、发病机制1 DLBCL同其他恶性肿瘤一样，发病机制是复杂的多步骤过程，在这同其他恶性肿瘤一样，发病机制是复杂的多步骤过程，在这一过程中，多基因病变逐渐累积，形成恶性克隆一过程中，多基因病变逐渐累积，形成恶性克隆 DLBCL是一种异质性很强的病症，发病机制错综复杂，涉及染色体是一种异质性很强的病症，发病机制错综复杂，涉及染色体易位、异

10、常体细胞高频突变、基因扩增易位、异常体细胞高频突变、基因扩增、缺失和突变等各个方面。缺失和突变等各个方面。三、发病机制2根据基因表达谱将根据基因表达谱将DLBCL分为三种组织学不易区分的分子亚分为三种组织学不易区分的分子亚型 活化活化B细胞样细胞样(activated Bcelllike，ABC)生发中心生发中心B细胞样细胞样(germinal centreBcelllike，GCB）和原发性纵隔和原发性纵隔B细胞淋巴瘤（细胞淋巴瘤（primary mediastinal B-cell lymphoma，PMBL）这些亚型在基因表达上存在不同，由不同阶段的这些亚型在基因表达上存在不同，由不同阶

11、段的B细胞产生明显的分化产生。细胞产生明显的分化产生。不同的基因变异表达表明恶性程度不同不同的基因变异表达表明恶性程度不同 三种亚型在临床表现，化疗有效率和对靶向治疗的反应等方面存在差异。基于三种亚型在临床表现，化疗有效率和对靶向治疗的反应等方面存在差异。基于以上原因，我们将每种亚型都视为单独的肿瘤。以上原因，我们将每种亚型都视为单独的肿瘤。A suite of transcription factors shapes the phenotype of the germinal-centerB cell(Fig.1).一系列转录因子使生发中心B细胞表型成型 示意图三、发病机制3 GCB淋巴瘤表

12、达成千上百的定义生发中心B细胞的基因,恶性克隆细胞持续进行体细胞超突变.并且这些细胞经常发生IgH 种类转变 相反，ABC淋巴瘤具有浆细胞的表达过程，包括免疫球蛋白分泌的主要调控者转录因子。NF-B信号途径的的结构性激活能引起ABC淋巴瘤表达转录因子IRF4，这可能会推动它们向浆细胞分化。但是，ABC淋巴瘤需要由Blimp-1导致的基因损伤来全面阻止向浆细胞的分化三、发病机制4 阻止分化似乎是阻止分化似乎是ABC淋巴瘤发病机制中非常重要的一个早期步骤，淋巴瘤发病机制中非常重要的一个早期步骤，但是前体细胞的本质还不清楚。但是前体细胞的本质还不清楚。这些淋巴瘤含有大量的这些淋巴瘤含有大量的AID，

13、并且它们，并且它们IgH基因高度突变绝大多数的基因高度突变绝大多数的ABC淋巴瘤不经历类别转换重组，并且表达淋巴瘤不经历类别转换重组，并且表达IgM，这与多数正常生发，这与多数正常生发中心中心B细胞和细胞和GCB淋巴瘤不同淋巴瘤不同 它们可能起源于它们可能起源于IgM阳性的后生发中心记忆细胞或者起源于能够表阳性的后生发中心记忆细胞或者起源于能够表达达AID的前生发中心的前生发中心B细胞。细胞。三、发病机制5第三种亚型，第三种亚型，PMBL是一种发生于纵隔的弥漫性大是一种发生于纵隔的弥漫性大B细胞淋巴瘤细胞淋巴瘤 主要发生于青年女性（3035岁）。这种肿瘤常含有胸腺细胞残留，所以推断该肿瘤可能起

14、源于一种少见的胸腺B细胞。尽管ABC和GCB淋巴瘤可以将肿瘤细胞种植在胃肠道和骨髓，PMBL可以直接蔓延至邻近的胸腺组织 仅靠临床特点难以将PMBL与其他亚型区别开来，但是基因表达分析加以鉴别。PMBL基因表达的标记中含一种与霍奇金淋巴瘤有关的分子。霍奇金淋巴瘤可能也是起源于胸腺B细胞。但是，这两种淋巴瘤不同之处在于PMBL一般表达成熟B细胞的基因，而霍奇金淋巴瘤不表达。四、PET-CT在DLBCL诊断中的应用价值(1)多数研究多数研究PET-CT对淋巴瘤的诊断分期价值的文章为回顾性研究。对淋巴瘤的诊断分期价值的文章为回顾性研究。而通常对于而通常对于PET扫描的结果分析不是盲目的，核医学专家必

15、须参考其他影像学结果来判定扫描的结果分析不是盲目的，核医学专家必须参考其他影像学结果来判定PET结结果，可以减少结果偏差。果，可以减少结果偏差。PET扫描对于淋巴瘤特别是扫描对于淋巴瘤特别是DLBCL的诊断价值有显著意义。的诊断价值有显著意义。到目前为止各个发表的研究均提示到目前为止各个发表的研究均提示PET-CT扫描对淋巴瘤分期有较大优势扫描对淋巴瘤分期有较大优势 但是但是PET扫描对于有较高放射性同位素摄取的颈部肌肉组织有误导作用，表现为单侧和局灶性扫描对于有较高放射性同位素摄取的颈部肌肉组织有误导作用，表现为单侧和局灶性病变病变(例如胸锁乳突肌头部例如胸锁乳突肌头部)，或者将锁骨上淋巴结

16、和胸淋巴结误认为是淋巴瘤病灶，或者将锁骨上淋巴结和胸淋巴结误认为是淋巴瘤病灶 四、PET-CT在DLBCL诊断中的应用价值(2)大量的研究已经证实大量的研究已经证实PET或或PET-CT在在DLBCL一线、挽救或大剂量化疗结束时疗效评价的价值。一线、挽救或大剂量化疗结束时疗效评价的价值。Zijlstra等的等的Meta分析显示分析显示FDGPET在一线治疗结束后检测在一线治疗结束后检测DLBCL残留病灶的敏感性和特异性分残留病灶的敏感性和特异性分别是别是72(95CI，61 82)和和100(95CI，97 100)。在这种情况下，在这种情况下，PET的价值在于在病人治疗后没有任何其它临床或生

17、化的疾病证据的情况下，的价值在于在病人治疗后没有任何其它临床或生化的疾病证据的情况下，鉴别活性肿瘤和残留灶坏死或纤维化的能力。鉴别活性肿瘤和残留灶坏死或纤维化的能力。传统解剖成像模式通常无法对其进行鉴别，因为这些组织的形态学特征通常不能区分。然而，传统解剖成像模式通常无法对其进行鉴别，因为这些组织的形态学特征通常不能区分。然而，残留灶残留灶PET假阳性的发现也可见到。假阳性的发现也可见到。1例NHL 弥漫大B 治疗前治疗后五、诊断和分期(1)DLBCL的诊断依赖病理的诊断依赖病理 与其他类型的淋巴瘤一样，临床医师需要结合患者的症状体征，考虑到淋巴瘤或与其他类型的淋巴瘤一样，临床医师需要结合患者

18、的症状体征，考虑到淋巴瘤或类似疾病的诊断，然后进行病理学或细胞学检查类似疾病的诊断，然后进行病理学或细胞学检查 推荐进行淋巴结活检或结外组织活检，而穿刺细胞学检查是不够的，因为后者不推荐进行淋巴结活检或结外组织活检，而穿刺细胞学检查是不够的，因为后者不能提供完整的淋巴结结构，诊断意义有限能提供完整的淋巴结结构，诊断意义有限 必要时须重复活检以保证诊断的准确性必要时须重复活检以保证诊断的准确性 病理诊断除依据形态学外，还应注意免疫表型，必要时须分子遗传学检测。常用病理诊断除依据形态学外，还应注意免疫表型，必要时须分子遗传学检测。常用的免疫组化标志包括的免疫组化标志包括CD20、CD3、CDl0、

19、Bcl-6、Bcl-2、Ki-67和和CD5等。等。五、诊断和分期(2)DLBCL的分期系统采用改良的的分期系统采用改良的Ann Arbor分期分期。这一分期系统最早借用自霍奇金。这一分期系统最早借用自霍奇金淋巴瘤，尽管之后进行了改良，但对于非霍奇金淋巴瘤的预后判断及治疗选择淋巴瘤，尽管之后进行了改良，但对于非霍奇金淋巴瘤的预后判断及治疗选择的准确程度仍不尽理想的准确程度仍不尽理想 作为肿瘤诊断的普遍规律，大多数肿瘤的分期是判断预后的决定性因素，同一作为肿瘤诊断的普遍规律，大多数肿瘤的分期是判断预后的决定性因素，同一期别的患者具有相对一致的预后，分期有助于不同治疗中心或不同治疗方法之期别的患者

20、具有相对一致的预后，分期有助于不同治疗中心或不同治疗方法之间临床疗效的比较间临床疗效的比较 但对但对DLBCL来说，分期只是判断预后的多种重要因素之一。这一现象体现在侵来说，分期只是判断预后的多种重要因素之一。这一现象体现在侵袭性淋巴瘤的国际预后指数袭性淋巴瘤的国际预后指数(internationalprognostic index，IPI)中中 五、诊断和分期(3)IPI的定义是基于研究中确定的的定义是基于研究中确定的5个独立影响预后的因素，建立了一个独立影响预后的因素，建立了一个预后判断系统个预后判断系统 这这5个独立影响预后的因素分别为个独立影响预后的因素分别为年龄、分期、结外累及部位的

21、数目、年龄、分期、结外累及部位的数目、行为状态行为状态ECOG评分、血清评分、血清LDH水平；水平；年龄年龄60岁、分期岁、分期期、结期、结外累及部位的数目外累及部位的数目l、行为状态、行为状态ECOG评分评分2、血清、血清LDH水平水平正常上正常上限为不良因素限为不良因素 根据不良预后因素的数目可以把侵袭性淋巴瘤患者分为低危根据不良预后因素的数目可以把侵袭性淋巴瘤患者分为低危(1ow risk)、低中危、低中危(1ow in-termediate risk)、高中危、高中危(high intermediate risk)、高危高危(high risk)4个组，个组，弥漫大B细胞淋巴瘤(IPI

22、)年龄调整年龄调整IPI(aaIPI)低危 0低中危 1高中危 2高危 3IPI：低危 0-1 低中危 2 高中危 3 高危 4-5所有患者：危险因素所有患者：危险因素 年龄60 LDH1正常值 PS 24 或 结外累及1个部位年龄调整年龄调整IPI(aaIPI):患者患者60危险因素危险因素 或或 PS 2-4 LDH1正常值正常值Survival according to risk group defined by the International Prognostic IndexIPI limitations Evolution of subsets of patients not w

23、ell predicted Little insight into the biology of the diseaseThe International Non-Hodgkins Lymphoma Prognostic Factors Project.N Engl J Med 1993;329:987994.Low riskLow intermediate riskHigh intermediate riskHigh riskTime(years)Proportion(%)02550751000248610Overall survival(n=2,031)根据肿瘤细胞来源不同的预后分组DNA

24、 芯片用于化疗后患者的预后评估Rosenwald A et al.N Engl J Med.2002;346:1937-1947.ActivatedB-celllikeType 3Germinal-centerB-celllikeOverall survival(years)Probability02468101.00.50.0HighLevel of geneexpressionLowGerminal-centerB-celllikeType 3ActivatedB-celllikeGenesDLBCLDLBCL的治疗的治疗六、六、侵袭性NHL治疗进展其他方案：CHOEPCHOP14R-CH

25、OP14IPI评分AaIPI评分R-CHOP成为新的标准一线治疗方案利妥昔单抗免疫化疗CHOP 成为标准一线治疗方案第三代化疗方案CHOP21世纪1990s晚期1990s早期1980s晚期1980s早期CRPrimary RefractoryCureRelapseSecond Line R-ChemotherapySecond Line R-ChemotherapyInvestigational or BSCNRCR/PRInvestigational or BSCHDT/SCT(R)-CHOPDLBCL的治疗策略的治疗策略早期DLBCL淋巴瘤的治疗传统上，放疗作为传统上，放疗作为I/II期期

26、DLBCL的标准治疗的标准治疗其后，放化疗与单纯化疗都用于早期其后，放化疗与单纯化疗都用于早期DLBCL的治疗的治疗现代：利妥昔单抗加入联合化疗加或不加放疗用于早期DLBCL的治疗CHOP联合放疗治疗早期DLBCLGlick J et al.Proc Am Soc Clin Oncol.1995:391.Miller TP et al.N Engl J Med.1998;339:21-26.Horning S et al.Blood.2001;98:724a.Abstract 3023.Fillet G et al.Blood.2002;100:92a.Abstract.ECOG 试验试验(G

27、lick J 等；等；Horning S 等等)I期巨块型和期巨块型和II期期 CHOP(6-8个周期个周期)达完全缓解的患者，接受放射治疗达完全缓解的患者，接受放射治疗(RT)vs CHOP治疗治疗 10年时，年时，CHOP-RT组的组的 DFS(无病生存无病生存)和和TTP(至进展时间至进展时间)更佳，更佳，但两治疗组的疾病特异性生存率均为但两治疗组的疾病特异性生存率均为 81%SWOG 试验试验(Miller TP等等)I 和和II期，非巨块型期，非巨块型 CHOP(3 个周期个周期)+RT vs CHOP(8 个周期个周期)9年时，年时，CHOP-RT组的组的 DFS and TTP更

28、佳更佳，且毒性更低，但，且毒性更低，但OS(总总体生存体生存)相似相似 GELA 试验试验(Fillet G等等)老年，老年，IPI=0 CHOP(4 个周期个周期)+RT vs CHOP CR、5年年EFS或或5年年OS均无改善均无改善RCHOP x 4CHOP x 4+RT02040608010001234567891011YearsSurvival(%)CHOP x 4(n=277)CHOP x 4+RT(n=299)P=0.6Median follow-up:6.6 yearsThe LNH93-4 study:Overall survivalFillet G,et al.ASH 20

29、05;Abstract accepted.pts 60 y;aa-IPI 0R-CHOP治疗早期DLBCL根据 短程R-CHOP+IFRT(受累区域放射治疗)的SWOG 0014初步研究 根据晚期疾病的结果，已达成共识，在CHOP中加用利妥昔单抗是对已公布数据的合理延伸组织学呈侵袭性的局限性病变：与历史资料比较 SWOG 0014无进展生存无进展生存SWOG-0014登记后年数 风险例数 复发或死亡 2年估计值S0014 62 694%组织学呈侵袭性的局限性病变：结论 CHOP(3)+放疗中加入利妥昔单抗 改善最初2年的预后 降低复发 降低死亡 不增加毒性 值得进一步研究 SWOG 0014中

30、晚期DLBCL治疗传统化疗方案 第一代第一代 C-MOPP CHOP BACOP COMLA CAP-BOP 第二代第二代 m-BACOD ProMACE/MOPP 第三代第三代 ProMACE-CytaBOM MACOP-B COP-BLAM III 第四代第四代 ACVBP HyperCVAD CHOEP CHOP-14 CHOEP-14不同化疗方案的疗效比较100806040200051015YearsFisher.N Engl J Med 1993;328:10026Overall survival(%)Milpied N,et al.New Engl J Med 2004;350:1

31、2871295 updated.IPI 2:n=101Benefit of high-dose therapy/ASCR in first CR100806040200706050403020100MonthsEvent-free survivalP=0.002BEAM+auto:n=55 CHOP:n=4656%27%Haioun C,et al.J Clin Oncol 2000;18:30253030.MonthsDFSP=0.02020406080100024487296120144%survival100Induction phase ACVBP:4 cyclesCRSequenti

32、al consolidationMTX/IFM-VP16/L-Aspa/Ara-CMTX/CBV+autoRANDOMIZATIONIPI 23:n=236Benefit of high-dose therapy/auto in first CROSP=0.04020406080024487296120144MonthsACVBP+sequential consolidation 10 12 14 16 18 20 22 26WeeksACVBPRESPONSERESPONSE0 2(3)4(6)6(9)MTX 3 g/m Ara-C S.C 100 mg/m/d x 4dI II III I

33、VCONSOLIDATIONINDUCTIONDoxorubicin75 mg/m d1Cyclophosphamide 1200 mg/m d1Vindesine2 mg/m d1,d5Bleomycin10 mg d1,d5Prednisone60 mg/m d1 to d5MTX intra-thecal15 mg d2G-CSF 5 g/kg d6 to d13Doxorubicin50 mg/mCyclophosphamide 750 mg/mVincristine 1.4 mg/mPrednisone60 mg/m8 cycles,d1=d21 Standard CHOPIFM 1

34、500 mg/mVP16 300 mg/mTilly H,et al.Blood 2003;102:42844289.ACVBP regimen vs CHOP in advanced aggressive lymphomaACVBPCHOPP=0.030366039121315171819 21 23 25 2791521ACVBPCHOPMTXIFM-VP16ARA-CWeekWeekACVBPCHOPP=0.005OSDFS02040608010002468Years%survival02040608010002468Years%survivaln=635;6169 yearsaa-IP

35、I 1=35%aa-IPI 2=43%aa-IPI 3=23%Tilly H,et al.Blood 2003;102:42844289.The LNH93-1 study:Overall survivalAll patients n=647CHOP+radiotherapy n=329OS(%)02040608010001234567891011Years after randomizationACVBP n=318P=0.001Median follow-up:7.7 yearsReyes F,et al.New Engl J Med 2005;352:11971205.Non-bulky

36、 patients n=574CHOP+radiotherapy n=288ACVBP n=286P=0.01Median follow-up:7.7 years02040608010001234567891011Years after randomizationRACVBP x 3+sequential consolidationCHOP x 3+involved field radiotherapypts 61 y;aa-IPI 0年轻低危DLBCL患者的治疗CHOP-21CHOP-21CHOEP-21CHOEP-21R R-CHO(E)P-21-CHO(E)P-21R R-CHOP-21

37、-CHOP-21 NHL-B-1 临床研究：试验设计随机随机2x2 变量因子变量因子 研究设计研究设计N=7106 x CHOP-21+36 Gy(Bulk,E)6 x CHOEP-21+36 Gy(Bulk,E)6 x CHOP-14+36 Gy(Bulk,E)6 x CHOEP-14+36 Gy(Bulk,E)DSHNHL 09-19-00年轻低危年轻低危DLBCLDLBCL的的NHL-B-1NHL-B-1研究研究 CHOP vs.CHOEP CHOP vs.CHOEP 无失败时间无失败时间(TTF)(TTF)比较比较90807060504030201001.0.9.8.7.6.5.4.3

38、.2.10.0月月Pfreundschuh et al.,Blood 2004,104:626-633Pfreundschuh et al.,Blood 2004,104:626-633CHOEP-21CHOEP-21CHOP-21CHOP-21(n=362)(n=362)(n=348)(n=348)p=0.004p=0.004概率概率显示显示CHOEP方案优于方案优于CHOP6 CHOP样样+利妥昔单抗利妥昔单抗 30-40 Gy*(n=413)RANDOMIZE初治初治CD20+DLBCL年龄年龄 18-60 y,II-IV期或期或伴有巨块伴有巨块 的的 I 期期IPI 0 or 1(N=

39、824)MInT 临床研究6 CHOP样样 30-40 Gy*(n=410)*RT given to bulky or EN sites.Updated from Pfreundschuh et al.Blood.2004;104:48a.Abstract 157.MInT 研究:CHOP样 vs R-CHOP样方案 治疗 60岁DLBCL患者此项分析对比了此项分析对比了 CHOP 和和CHOEP方案的患者方案的患者,因此因此,MACOP-B 和和 PMitCEBO 方案的患者没有包括在研究之内方案的患者没有包括在研究之内.Pfreundschuh et al.JCO 23:567s,2005

40、(abst 6529).CR/CRuCR/CRuPRPRNCNCPDPD治疗期间死亡治疗期间死亡美罗华美罗华-Chemo-Chemo(n=350)(n=350)*(%)(%)86%86%*5%5%3%3%4%4%*1%1%ChemoChemo(n=346)(n=346)*(%)(%)68%68%15%15%5%5%11%11%*1%1%*p=0.001p=0.001*p0.000 00005p0.000 00005 Pfreundschuh M,et al.Blood 2004;104:40a(Abstract 157)*可评估患者可评估患者CHOPCHOP类类方案方案 美罗华美罗华治疗初治治

41、疗初治DLBCL(MInTDLBCL(MInT研究研究)缓解率缓解率MInT trial:Time to treatment failure50454035302520151050Time to treatment failure1.00.80.60.40.20.080%R-Chemo61%ChemoP 0.0001median follow-up:22 months CR+CRu=86%CR+CRu=68%Pfreundschuh M,et al.Blood 2004;104:Abstract 157.MonthsMInT trial:Overall survivalPfreundschuh

42、 M,et al.Blood 2004;104:Abstract 157.Lymphoma-associated deaths:Chemo:42R-Chemo:13R-ChemoChemo95%86%P 0.0002median observation time:23 monthsTime to treatment failure1.00.80.60.40.20.050454035302520151050MonthsMInT 临床研究结果R-CHOP (N=199,82.9%)R-CHOEP (N=181,80.4%)CHOP (N=19,55.3%)CHOEP (N=180,65.1%)P

43、.0001P=0.67P=.0006P=.04Pfreundschuh et al.JCO 23:567s,2005(abst 6529).2年年TTF Pfreundschuh M,et al.Lancet Oncol 2006;7:379-91CHOPCHOP类方案方案 美罗华治疗初治美罗华治疗初治DLBCL(MInTDLBCL(MInT研究研究)美罗华CHOP治疗初治年轻低危DLBCL 显示生存益处显示生存益处:不增加化疗毒性不增加化疗毒性 6疗程美罗华疗程美罗华CHOP成为标准方案成为标准方案小小 结结0 0202040400 01 12 23 34 4CHOP-21CHOP-21(1

44、975-2001)(1975-2001)CHOEP-21CHOEP-21(2001-2003)(2001-2003)R-CHOP-21R-CHOP-21(2005)(2005)%生存生存月月年轻低危年轻低危DLBCLDLBCL的一线治疗的方案演进从的一线治疗的方案演进从CHOEP-21CHOEP-21到到R R-CHOP-21-CHOP-21 MInT MInT研究研究结 论CHOEP较CHOP有更好的EFS加用美罗华后CHOEP的优势消失基于毒性反应，R-CHOP为更佳6周期R-CHOP推荐用于以后的研究对于年轻预后良好患者对于年轻预后良好患者老年DLBCL患者的治疗演进CHOP-21CHO

45、P-21CHOP-14CHOP-14R-CHOP-21R-CHOP-21R-CHOP-14?R-CHOP-14?特殊措施特殊措施:正式疗程前的治疗正式疗程前的治疗老年侵袭性淋巴瘤正式疗程前的治疗正式疗程前的治疗:Vincristin 1 mgi.v.Day 7Prednisone 100 mgp.o.Days 7 to 1效果效果:改善一般状况改善一般状况 防止肿瘤溶解综合征防止肿瘤溶解综合征老年侵袭性淋巴瘤采用Prephase Therapy*前后的治疗相关死亡率%therapy-associated deaths*DSHNHL NHL-B2 Trial 908070605040302010

46、01.0.9.8.7.6.5.4.3.2.10.0CHOEP-14(n=169)CHOEP-21(n=170)CHOP-21 (n=178)CHOP-14 (n=172)月月56%56%42%42%69%69%49%49%CHOP-14 CHOP-14 vs.vs.CHOP-21CHOP-21p 0.001p 0.001NHL-B-2NHL-B-2研究（研究（DSHNHLDSHNHL）CHOP-14 vs.CHOP-21(CHOP-14 vs.CHOP-21(老年老年DLBCL)DLBCL)总生存时间总生存时间 (OS)(OS)n=6896 cyclesAa-IPI 01:76%0204060

47、80100CHOEP-21CHOP-21CHOEP-14CHOP-14Relative risk CHOP-14 vs CHOP-21=0.58(P 60 y0102030405060708000.10.20.30.40.50.60.70.80.911:6 x CHOP 14(n=307)2:8 x CHOP 14(n=305)3:6 x R-CHOP 14(n=306)4:8 x R-CHOP 14(n=304)1,2:p=0.6161,3:p0.0011,4:p=0.0013,4:p=0.317MonthsProportionRICOVER-60-Progression-free Surv

48、ival-3-year rates:73.4%68.8%56.9%56.9%8x CHOP 146x CHOP 148x R-6x CHOP 14Pfreundschuh et al.,Lancet Oncol.(2008)8x R-8x CHOP 14R-CHOP 作为老年晚期 DLBCL 治疗的类证据 GELA,ECOG/CALGB,HOVON：CHOP 14 vs R-CHOP 14 RICOVER 60：随 机2 x 2 因子设计，6CHOP14 6RCHOP14 8CHOP14 8RCHOP14DLBCL利妥昔单抗维持治疗小 结 R-CHOP-21 R-CHOP-21 仍然是老年的标

49、准治疗方案仍然是老年的标准治疗方案 R-CHOP-14 R-CHOP-14 代替代替R-CHOP-21R-CHOP-21成为标准治疗方案仍需探索成为标准治疗方案仍需探索 维持治疗适合于诱导方案未用美罗华者维持治疗适合于诱导方案未用美罗华者 经济不能选择美罗华的老年患者经济不能选择美罗华的老年患者CHOP14是合适的选择，是合适的选择，需慎需慎重重。1.1.应用试验性药物应用试验性药物 2.2.增加化疗密度或强度的化疗方案联合增加化疗密度或强度的化疗方案联合 美罗华的研究尚在进行中美罗华的研究尚在进行中 3.3.干细胞移植干细胞移植 HDT-ASCT作为一线治疗作为一线治疗用于预后不良的侵袭性用

50、于预后不良的侵袭性NHL治 疗 方 案EFS结果高中危患者EFS高中危患者 OS结 论HDT-ASCT作为一线方案治疗高中危的侵袭性作为一线方案治疗高中危的侵袭性NHL明显明显优于优于CHOPCHOP方案将不再是治疗高中危的侵袭性方案将不再是治疗高中危的侵袭性NHL的标准的标准治疗方案。治疗方案。复发复发/难治性难治性DLBCL的解救治疗的解救治疗DLBCL一线化疗后的结果一线化疗后的结果 5%10%为原发耐药为原发耐药 5%15%仅获得部分缓解仅获得部分缓解(PR)20%在完全缓解在完全缓解(CR)后复发后复发 根据根据IPI，30%的低危和的低危和60%的高危患者需要接受的高危患者需要接受