川崎病的诊断与治疗课件.ppt

1、川崎病的诊断与治疗川崎病的诊断与治疗1/13/202311、何为川崎病？2、川崎病的诊断3、川崎病的治疗主要内容主要内容1/13/202320101川崎病川崎病何为川崎病？何为川崎病？1/13/20233川崎病Kawasaki disease，KD1、皮肤黏膜淋巴综合症2、全身性中、小动脉炎性病变3、表现为高热、淋巴结肿大、黏膜皮肤损伤4、冠状动脉扩张和冠状动脉瘤5、婴幼儿多见，80%在5岁以下6、病因及发病机制未明1/13/20234该病于1967年由日本的Dr Tomisacu Kawasaki(川崎富作医生)用日文首先报道(1974年用英文首次报告了50个病例)，因此国际上称之为川崎病。

2、概述概述 Kawasaki T Kawasaki T et al.Febrile oculo-oro-cutaneo-acrodesquamatous syndrome with or without acute nonsuppurative cervical lymphadenitis in infancy and children.(Jpn J Allergol 1967;16:178)1/13/20235 流行病学流行病学 KD发病率存在明显的地区差别和种族差异。资料显示，以5岁以下儿童为统计对象，KD在不同国家和地区的发病率从高到低排列依次为：日本、韩国、中国台湾地区和中国香港地区，中

3、国大陆和欧美国家，不同地区发病情况不尽相同。但几乎所有报道均显示KD发病率呈逐年上升趋势。1/13/20236病因及发病机制病因及发病机制1.目前并不清楚2.可能与以下一些因素相关：a.感染：各种病原体（如细菌、病毒、支原体、真菌等）均可能引起，但缺乏直接证据证明。b.免疫激活及细胞因子:KD急性期出现免疫紊乱，包括明显细胞因子瀑布和血管内皮细胞激活，血管内皮功能障碍和细胞间质基质金属蛋白酶(MMPs)表达异常等，造成血管壁损伤。c.遗传学背景：存在易感人群。因为KD在亚裔人群发病率显著高于白种人群;家族发病率1%，双胎发病率13%。1/13/20237基本病理基本病理期，约1-9天，小动脉及

4、其周围呈现急性炎性改变，有中性粒细胞、嗜酸性粒细胞及淋巴细胞浸润，动静脉均受到累及，静脉损伤较少。期，约10-21天，大中小动脉全层血管炎，包括内、中、外膜均受到炎性细胞浸润，伴水肿和坏死，弹力纤维和肌层断裂，血管脆性增加，动脉壁无法承受其内部压力，特别是舒张压，导致动脉壁肿胀、变形，严重时可形成血栓和动脉瘤。期，约28-31天，动脉炎症逐渐消退，血栓和肉芽形成，纤维组织增生，内膜增厚，钙化，导致动脉部分或完全阻塞，动脉瘤进一步发展。期，长达数年，病变逐渐愈合，心肌疤痕形成，阻塞的动脉可再通。KD的基本病理变化为全身性血管炎累及主动脉及其分支，好发于冠状动脉，病变位置可以区别KD和其它血管炎综

5、合征。1/13/20238主要特征主要特征KD的主要特征是冠状动脉扩张和冠状动脉瘤。大多数CAA发生在近侧区及其分支，直径8mm的CAA的动脉不太可能恢复到正常形态右CAA可能导致阻塞或者再通，而左CAA可能发展到狭窄病变。在扩张区的内膜中层的内弹性膜的破裂使动脉壁变得薄弱，冠状动脉压力直接导致其肿胀。而在极少数情况下，动脉瘤可能会在腋窝或腹主动脉分支发展。在KD急性期，血管炎通常在发病后第7天恶化。而在轻度的疾病中，脉管系统通常在2-3周恢复正常。1/13/202390 02 2川崎病川崎病川崎病的诊断川崎病的诊断1/13/202310临床表现临床表现急性起病好发于婴幼儿，3 mm，5岁及5

6、岁以上儿童4 mm；n冠状动脉局部内径较邻近处明显扩大(1.5倍)n冠状动脉内径z值2.0实验室检查实验室检查 (四四)超声心动图超声心动图1/13/202332 冠状动脉瘤：冠状动脉瘤：n小动脉瘤或扩张：局部冠脉扩张内径4mm。n中等动脉瘤：冠脉管腔内径4mm且8mm，5岁发病 的儿童，冠脉管腔内径介于正常冠脉内径的1.54倍。n巨大冠脉瘤：冠脉管腔内径8mm，5岁的儿童，管腔 内径正常冠脉内径的4倍。实验室检查实验室检查 (四四)超声心动图超声心动图1/13/202333诊断标准诊断标准1.周围肢体的变化：急性期掌趾红斑，手足硬性水肿，恢复期指趾端膜状蜕皮；2.多形性红斑；3.眼结合膜充血

7、，非化脓性；4.唇充血皲裂，口腔黏膜弥漫充血，舌乳头呈草莓舌；5.颈部非化脓性淋巴结肿大。不明原因发热5天以上，伴下列5项临床表现中4项者，排除其他疾病后，即可诊断为川崎病如果5项主要表现只具备3项或3项以下，则需经超声心动图证实有冠状动脉扩张或冠状动脉瘤，才可确诊。1/13/202334 诊断标准的基本临床表现并非特异，因此需除外类似表现的其他疾病：病毒感染(麻疹、腺病毒、肠道病毒、EB病毒)；猩红热；葡萄球菌烫伤样皮肤综合征；中毒休克综合征；细菌性淋巴结炎；药物过敏反应；StevensJonhson综合征；幼年性类风湿性关节炎；钩端螺旋体病；汞过敏反应(红皮水肿性多神经病)。鉴别诊断鉴别诊

8、断1/13/202335不完全川崎病不完全川崎病事实上，约有15-20%的KD患者是不完全KD。如果不存在5个或更多的主要症状，在排除其他情况下，而又怀疑KD者，可以被诊断为不完全KD。因为心血管异常在不完全KD患者中并不罕见，尤其是当发热存在时，CAL的发生发展并不少见，因此，即使患者少于5个上述症状，也应该进行KD评估，而不应视为轻度病情。不完全KD的诊断不能仅依据KD的主要症状，例如，婴幼儿卡介苗接种部位在1年内出现的发红和结痂以及 4岁的儿童出现的多灶性颈淋巴结肿大都是KD的特征。1/13/202336不完全川崎病的诊断不完全川崎病的诊断 该类患儿的临床特征少于典型KD患儿，并非患儿表

9、现不典型，所以应用“不完全(incomplete)”KD比“不典型(atypical)”KD更为确切。Freeman AF Issues in the diagnosis of Kawasaki diseaseProg Pediatr Cardiol。2OO419：123128发生率：不完全川崎病约占总病例的10%。注意：不是轻症，恰恰相反，此型多发于高危人群，冠脉瘤发生率更高，预后相对更不好。1/13/202337 患儿具有发热5d，但是在其他5项临床特征中仅具有2项或3项，都应该考虑不完全川崎病。不完全KD的症状出现频度分别为发热75，结膜变化75，四肢末端改变70，口唇变化65，皮疹50

10、，颈部淋巴结肿胀出现频度较低35。因此不完全KD中，以发热及恢复期肢端膜状脱屑多见，而颈部淋巴结肿胀少见。不完全川崎病的诊断不完全川崎病的诊断1/13/2023380 03 3川崎病川崎病川崎病的治疗川崎病的治疗1/13/202339免疫球蛋白免疫球蛋白 Nakamura Y,Yashiro M,Uehara R et al.Epidemiologic features of Kawasaki disease in Japan:Results of the 20092010 nationwide survey.J.Epidemiol.2012;22:21621.目前，对于急性期KD的最有效的抗

11、炎治疗为静脉注射免疫球蛋白（IVIG）。在发病10日内一次性给予2g/Kg的IVIG可以降低CAL的发生率（图2）。有研究表明，在日本的1991-2000年间，平均每两年内的KD的死亡数量为51例，而在2001-2010年间，由于引进使用2g/kg的IVIG，死亡数量下降至19例，下降了60%以上。1/13/202340作用机制作用机制由于KD的病因还未完全明确，所以对于IVIG的治疗机制目前仍然是猜测的，因此列出了目前的一些猜测的作用机制。4.T细胞的作用 调节辅助性T细胞因子的产生 中和T细胞超抗原 调控细胞凋亡 5.树突状细胞的作用 抑制分化和成熟 调节炎性因子的产生 6.其它 免疫分子

12、的相互作用 抑制自身抗体产生以抑制血管内皮细胞 由中性粒细胞和巨噬细胞结合引起的噬菌作用的加速（亲菌素作用）抑制炎症相关基因S100的mRNA 抑制由巨噬细胞产生的CCR2基因表达的MCP-1受体CCR2，C-C趋化因子受体2型;FcRIIB，FcIIB受体;FcRn，新生儿Fc受体;IVIG，静脉内免疫球蛋白;MCP-1，单核细胞趋化蛋白-1。1.Fc受体介导的效果 巨噬细胞和效应细胞上的Fc受体阻断 抗体依赖性细胞毒性 抑制FcRIIB受体的诱导 促进抗体清除以阻断新生儿Fc受体2.抗炎作用 减弱补体介导的损伤 减少免疫复合物介导的炎症 诱导抗炎性细胞因子 抑制内皮细胞的活化 中和微生物毒

13、素 减少类固醇的需求 基质金属蛋白酶的调节作用3.B细胞和抗体的作用 突发骨髓B细胞所有组成成分的控制 通过Fc受体信号阴性 抗体产生的选择性下调/上调 通过特异型抗体中和自身抗体循环1/13/202341处理方法及用量处理方法及用量始疗：通常在KD发病7天内给予IVIG。剂量：急性KD建议IVIG剂量为每日2g/Kg，一次性给药；或者每日1g/Kg，连续用1或2天，改为一次性给药；或者每日200-400mg/Kg，连续3-5天，分次给药。方法：在予以每日1g/Kg时，如果在第一天就能看到临床疗效，就可能没必要继续治疗到第二天。对于每日2g/Kg的一次性给药方案，在给药后的第30-60分钟内必

14、须采取较慢的输注速率并密切监测，因为可能会出现过敏反应，如果在治疗的第1小时内（平均速率=0.01mg/Kg每分钟，最大速率0.03mg/Kg每分钟）未出现不良反应，那么就可以在12-20h内静脉滴注完，输注速率不可过快，因为可能会导致心功能不全，出现容量超负荷，输注过程中要仔细观察患者血流动力学。1/13/202342耐耐IVIGIVIG患者的患者的IVIGIVIG再治再治疗疗 在予以2g/KgIVIG一线治疗的KD患儿中，大约有15-20的患儿出现持续性或反复性发热（日本在第21次KD全国调查中占16.6%），而对于这类患者的最佳二线治疗仍然存在很多争议。第21次KD全国调查显示，在323

15、1例耐IVIG患者中，91.5的患者仍被给予IVIG治疗，IVIG联合类固醇治疗占29.0，IFX治疗占4.3，免疫抑制剂治疗占3.7，以及PE治疗占2.2。大约有一半的患者经单独IVIG再治疗仍然有效。近年来，为了评估耐IVIG出现的可能性，提出了许多评分系统。分界得分小林计分法（5分；76%敏感，80%特异性）Na133mmol/L2 使用IVIG初始治疗疾病天数（=KD诊断）4天或更早2 AST100IU/L2 中性粒细胞百分比80%2 CRP10mg/dL1 血小板计数30.0104/mm31 年龄12月1江上计分法（3分；78%敏感，76%特异性）ALT80IU/L2 使用IVIG初

16、始治疗疾病天数（=KD诊断）4天或更早1 CRP8mg/dL1 血小板计数30.0104/mm31 年龄6月1佐野计分法（2分；77%敏感，86%特异性）AST200IU/L1 总胆红素0.9mg/dL1 CRP7mg/dL11/13/202343 有研究表明，在7259名接受IVIG治疗的患者中，有484至697例发生不良反应（9.6），其中只有68至78例发生严重的不良反应（1.1）。Saji T,Sonobe T,Hamaoka K et al.Safety and effectiveness of intravenous immunoglobulin preparations for

17、the treatment of Kawasaki disease.Prog.Med.2012;32:136975.副作用副作用副作用发病数百分比（%）肝功能异常690.95 肝酶试验结果异常 400.55 瘙痒、疹781.07 低体温500.69 低血压190.26 无菌性脑膜炎190.26 苍白150.21 发绀140.19 心力衰竭130.18 休克130.18 四肢厥冷130.18 溶血性贫血40.06Ig治疗KD的副作用的后市场调查（治疗数目：7259）1/13/202344 虽然IVIG的副作用很少见，但也可能出现，包括治疗后寒战和寒战，休克（如发绀和低血压），过敏反应，无菌性脑膜

18、炎，溶血性贫血，肝功能障碍，黄疸，急性肾功能衰竭，血小板减少症，和肺水肿。因此，在开始治疗时和输液速度增加时，应监测患者是否出现冷漠、发抖、意识改变、发绀、低血压和休克。而且，在急性KD期间很有可能发生心功能不全甚至急性心脏衰竭，所以应密切注意患者的生命体征，并预防突然出现循环血量增加。高发病率罕见全身性的疲劳、发热、寒战、面部红斑过敏反应系统性副作用食欲不振、肌痛、关节痛、肢肿普通感冒症状、过敏反应、眼敛水肿神经头痛、偏头痛、头晕无菌性脑膜炎、乏力、感觉异常呼吸呼吸短促、咳嗽、支气管痉挛胸膜（腔）积液、输血相关性肺疾病、肺水肿心血管低血压、高血压、胸痛心律不齐、心肌梗塞胃肠食欲不振、恶心、呕

19、吐、腹痛、腹泻味觉障碍肾脏肾小管疾病、肾衰竭皮肤荨麻疹、红斑、丘疹、瘙痒多形渗出性红斑血液溶血血栓栓塞、高粘滞综合症、白细胞减少症1/13/202345注意事项注意事项下列患者应该慎重使用IVIG：1.IgA缺乏者：可能会发生过敏反应。2.肾损伤者：可能会导致肾功能进一步受损。3.有或既往有脑或心血管损害史者：如果高剂量的IVIG输注速率过快，可能会使血液粘度增加，导致血栓栓塞，如脑梗或心肌梗死。4.有血栓栓塞风险者：快速输注高剂量的IVIG可能会增加血液黏稠度，并导致血栓栓塞。5.患有溶血性贫血，失血性贫血，免疫缺陷，或免疫疾病的患者：在感染人类细小病毒B19后，可能导致严重的全身反应，如发

20、烧和突然性或持续性贫血。6.心功能不全者：大剂量丙种球蛋白有可能导致心功能不全或加剧现有的心脏衰竭。1/13/202346作用机制作用机制1阿司匹林通过环氧化酶-1的活化来阻断血栓素2(TXA2)的合成，以此起到不可逆地抑制血小板凝集的作用。阿司匹林可以同时阻断前列腺素E2（PGE2）的形成起到抗炎作用。阿司匹林阿司匹林因为阿司匹林的作用机制因剂量而异，所以在KD的发热阶段，由于阿司匹林的吸收减少和低白蛋白，为了达到预期的抗凝效果，通常使用中、高剂量的阿司匹林，而在发热之后的阶段，发生CAA的风险已明显下降，通常使用低剂量来抑制血小板凝集。适应症适应症所有患者。21/13/202347治疗方法

21、和剂量治疗方法和剂量31、口服。2、在美国，通常将高剂量的阿司匹林约80-100mg/Kg/天与IVIG合用作为初始治疗。3、在日本，通常用较少剂量阿司匹林约30-50mg/Kg/天与IVIG合用，分3次服用。4、退热48-72h后，可以将剂量减少到每日一次3-5mg/Kg。5、即使是没有CAA的患者，在症状出现后，阿司匹林依然要继续使用6-8周。1/13/202348副作用副作用41、高剂量的阿司匹林可能会导致出血、哮喘发作、肝功能受损和消化道溃疡。2、其他副作用有咯血、荨麻疹、皮疹、食欲不佳和肾损伤。3、肝功能不全较常见，所以必须进行常规肝酶监测，如发现异常，应减少剂量或临时停止治疗。4、

22、对于患有水痘或流感的患儿，应警惕Reye综合症的发生。现有证据还不能证明长期使用低剂量阿司匹林的儿童有患Reye综合症的更高风险，但这些病人还是应该接种流感疫苗来确保安全。1/13/202349其他抗血小板药物其他抗血小板药物这些抗血小板药物治疗KD的适应症都是未被临床试验认可的。1/13/202350作用机制作用机制11、抑制由糖皮质激素受体而引起炎症蛋白的转录；2、抑制免疫细胞和由于非基因组活动所产生的炎性细胞因子，如改变细胞膜的功能等。适应症适应症1、经临床症状和实验室检查结果显示患者耐受IVIG；2、经一线IVIG治疗后发现患者耐受IVIG；3、IVMP可作为治疗KD的还未被临床试验认

23、可的药物。2甲基强的松龙冲击甲基强的松龙冲击静脉注射甲基强的松龙（IVMP）作用强大，能够快速发挥的免疫抑制作用，较少引起电解质失衡。1/13/202351治疗方法和剂量治疗方法和剂量3对于肾脏疾病或结缔组织疾病的患者，IVMP的标准剂量是20-30mg/KgIVMP，静脉滴注2-3小时，每天给予一次，连续1-3天。而对于KD的患者，要分情况处理：1、联合IVIG作为一线治疗：一次性给予30mg/KgIVMP。2、耐IVIG患者的二线治疗：每天一次性给予30mg/KgIVMP，连续1-3天。因为IVIG的半衰期只有3h，因此，有报道提示可以每天给予1-2mg/kg的IVMP联合PSL，逐渐减量

24、，持续1-3周。Miura M,Tamame T,Naganuma T et al.Steroid pulse therapy for Kawasaki disease unresponsive to additional immunoglobulin therapy.Paediatr Child Health.2011;16:47984.1/13/202352副作用副作用4窦性心动过缓（6-82），高血压（10-91），高血糖症（6-55）和低温（6-9）。因此，在IVMP治疗期间必须监测患者的生命体征。可给予H2受体阻滞剂和/或其它抗酸剂以避免胃肠道溃疡的发生，也可给予肝素预防血栓形成。1

25、/13/202353作用机制作用机制11、通过细胞质类固醇受体，PSL抑制炎性细胞因子的基因的转录并促进抗炎性细胞因子的基因转录。2、通过PSL抑制炎性细胞因子，趋化因子，以及细胞粘附分子抑制炎症。3、此外，PSL刺激机体产生抗炎蛋白如脂皮质蛋白，IL-1受体拮抗剂，-2肾上腺素能受体和IB激酶。泼尼松龙泼尼松龙适应症适应症1、经临床症状和实验室检查结果显示患者耐受IVIG；2、经一线IVIG治疗后发现患者耐受IVIG；3、PSL可作为治疗KD的还未被临床试验认可的药物。2泼尼松龙（PSL）具有强大的抗炎作用，可以快速解决由KD引起的血管炎，从而抑制了冠状动脉重塑的潜在风险。1/13/2023

26、54治疗方法和剂量治疗方法和剂量31、发热期间：与IVIG联合使用，每日2mg/Kg的PSL，分三次给药，静脉注射。2、退热或一般情况改善后：PSL改口服。3、CRP正常化后：初始每日2mg/Kg的PSL，分三次给药，持续5天。如果发热未复发，PSL剂量改为每日1mg/Kg，分两次给药，持续5天，然后PSL剂量降为每日0.5mg/Kg，一次性给药，持续5天。如果在减少剂量后发热复发，应综合考虑其他治疗，如增加PSL剂量，IVIG再治疗，或其他治疗。发热复发常见于PSL剂量从2mg/Kg减少至1mg/Kg后4-5天内。Kobayashi T,Saji T,Otani T et al.Effica

27、cy of immunoglobulin plus prednisolone for prevention of coronary artery abnormalities in severe Kawasaki disease:A prospective,randomised,open,blinded-endpoint trial.Lancet 2012;379:161320.1/13/202355副作用副作用4满月脸（绝大多数），退热后低温，休克（0.08），感染（2.54），股骨头缺血性坏死病（0.36），胃肠穿孔（0.02），胃肠道出血（0.80），胃肠道溃疡（0.02），糖尿病（3.9

28、5），后囊下白内障（0.09），胰腺炎（0.03），充血性心脏衰竭（0.02），和肝功能受损（1.21），以及循环衰竭，心律失常，继发性肾上腺皮质功能不全，骨质疏松症，肌病，血栓，颅内压增高，癫痫发作，精神功能异常，青光眼，中心性浆液性脉络膜视网膜病变，食管炎，及黄疸（发生率不详）。1/13/202356禁忌症禁忌症51、伴感染且抗微生物制剂无效者，如全身性真菌病；2、严重感染伴肾功能下降或慢性肾功能衰竭者；3、有急性心肌梗塞史。1/13/202357抗凝剂抗凝剂在KD急性期，凝血/纤溶系统被激活。因此，在恢复期，CAA患者需要通过抗凝治疗来抑制凝血/纤溶系统的激活，而无CAL的患者没有必需进

29、行抗凝治疗。目前常用的抗凝治疗主要有华法林、普通肝素、低分子肝素治疗以及溶栓治疗。虽然华法林作为广泛口服抗凝剂，但对于紧急治疗的患者，应该先静脉注射普通肝素（UFH），然后改用华法林治疗。1/13/202358作用机制：通过抑制维生素K依赖性凝血因子II，VII，IX和X的生物合成达到抗凝血作用 适应症：大、中型CAA，急性心肌梗死，CAA血栓形成。治疗方法：口服，0.05-0.12mg/Kg，单一剂量。KD患者应根据凝血酶原时间（PT）和国际标准化比值（PT-INR）调整剂量，使得在PT-INR是1.6-2.5（凝血试验值：10-25）。此外，美国心脏协会（AHA）推荐KD患者的华法林使用剂

30、量为0.05-0.34mg/Kg，并调整剂量使PT-INR保存在2.0-2.5之间。副作用：出血，常见鼻出血和牙龈，应严密监测颅内和腹腔出血。华法林能够穿过胎盘屏障，导致胚胎疾病如发育不全/软骨发育不良，中枢神经系统疾病，和畸形的可能性，因此禁止用于孕妇。还有过敏性反应，肝功能受损/黄疸等。证据等级：b类，C级。华法林华法林1JCS Joint Working Group.Guidelines for diagnosis and management of cardiovascular sequelae in Kawasaki disease(JCS 2008)digest version.C

31、irc.J.2010;74:19892020.1/13/202359作用机制：通过结合抗凝血酶（AT-）起到抗凝血作用，是许多凝血因子（，）生理抑制剂。治疗方法：普通肝素的有效半衰期是1-2h。50U/kg的初始剂量静脉输注10分钟，然后剂量改为20-25U/Kg/h，使活化部分凝血酶时间（APTT）保持在60-85秒之间（APTT控制在1.5-2.5倍间）。婴儿可能需要相对较大的剂量。副作用：最显著的副作用是出血；其他副作用包括肝素诱导的血小板减少症（HIT），肝功能损害，皮疹，腹泻，脱发。长期使用普通肝素可能导致骨质疏松症。普通肝素普通肝素21/13/202360作用机制：间接通过抗凝血酶

32、（AT-）起到抗凝作用。治疗方法：婴儿12个月：治疗剂量：300U/kg/天，分2次给药（每12小时）；预防剂量：150U/kg/天，分2次给药（每12小时）。儿童/青少年：治疗剂量：200U/kg/天，分2次给药（每12小时）；预防剂量：100U/kg/天，分2次给药（每12小时）。在使用LMWH治疗时，要使活化部分凝血酶时间（APTT）保持在60-85秒之间（APTT控制在1.5-2.5倍间）副作用：出血的发病率比普通肝素低，皮下出血（3.8），HIT（0.4），头痛/眩晕（1至10），便秘/腹泻（1至10），异常肝功能（1至10）等。低分子肝素（低分子肝素（LMWHLMWH）31/13/202361 KD并发冠脉扩张和冠脉瘤的高峰期约在病程15d左右，与KD发热高峰并不在同一时间点，多数出院的患儿仍有发生冠脉扩张和冠脉瘤的危险性。中等以上的冠脉瘤消退时间常以年为单位，在KD慢性期，部分冠脉瘤可发展为冠脉狭窄或冠脉瘤腔内血栓形成，引发心肌梗死甚至猝死。随访随访因此正确的KD随访策略非常重要。1/13/202362谢谢1/13/202363/10/29