基础医学肝脏物质代谢医学课件.ppt

1、肝脏肝脏十二指十二指肠乳头肠乳头胰腺胰腺胆囊胆囊十二指肠十二指肠水平部水平部十二指十二指肠头部肠头部胆总管胆总管胆囊管胆囊管十二指十二指肠末端肠末端左肝管左肝管右肝管右肝管左肝左肝右肝右肝肝总管肝总管胰腺管胰腺管双重双重血流供应血流供应门静脉门静脉(功能性血管功能性血管)肝动脉肝动脉(营养性血管营养性血管)双重双重输出管道输出管道营养物质和腐败物营养物质和腐败物 氧气和肝外组织代谢废物氧气和肝外组织代谢废物肝静脉肝静脉胆道胆道 肝肝 脏脏下腔静脉下腔静脉 体循环体循环 肠道肠道 肝处理后的代谢物肝处理后的代谢物 肾脏肾脏(尿尿)胆汁酸盐和代谢产物胆汁酸盐和代谢产物Kupffer cell 枯否

2、细胞：枯否细胞：肝实质细胞：肝实质细胞：杀灭细菌、病毒，清除内毒素杀灭细菌、病毒，清除内毒素肝实质细胞和枯否细胞损伤肝实质细胞和枯否细胞损伤代谢、分泌、合成、解毒与免疫功能代谢、分泌、合成、解毒与免疫功能黄疸、出血、继发性感染、黄疸、出血、继发性感染、肾功能障碍、脑病肾功能障碍、脑病肝功能不全肝功能不全(Hepatic Insufficiency)病因n1.生物性:hepatitis virus(HBV),bacteria,parasites,etc晚期血吸虫病2.2.化学性因素化学性因素:药物（抗生素等）、工业毒物（CCl4，P，苯、氯仿）、酒精Toxins such as alcohol,

3、drugs,or poisons can cause hepatitis directly(by damaging liver tissue)or indirectly(by reducing defenses or stimulating an autoimmune response),Normal liver3.遗传因素遗传因素.Wilsons disease:a rare inherited condition.inability to excrete copper into bile.resulting in the toxic accumulation of copper in th

4、e liver and nervous system.4.免疫性因素免疫性因素 慢性活动性肝炎、原发性胆汁性肝硬化等与肝细胞自分泌和旁分泌炎症细胞因子有关5.营养性因素营养性因素.饥饿、黄曲霉素、亚硝酸盐、毒蕈 糖代谢糖代谢(Carbohydrate Metabolism)v 低血糖低血糖(hypoglycemia):(1),肝糖原储肝糖原储备备,(2),肝糖原分解肝糖原分解,(3),胰岛素灭活胰岛素灭活。低白蛋白血症低白蛋白血症(Hypoalbuminemia)白蛋白白蛋白(albumin)只在肝合成肝硬化只在肝合成肝硬化白蛋白白蛋白50%腹水腹水白蛋白白蛋白40g/L(正常正常:20-30

5、g/L),A/G 200ml：腹水：腹水(6)其他其他肝性腹水肝性腹水(Hepatic Ascites)肝功能不全是一个由轻到重渐进的肝功能不全是一个由轻到重渐进的过程，肝功能衰竭是它的晚期阶段，过程，肝功能衰竭是它的晚期阶段，在临床主要表现为在临床主要表现为肝性脑病肝性脑病与与肾功肾功能衰竭能衰竭 3 3 肝性脑病肝性脑病(Hepatic Encephalopathy)继发于严重肝病的神经精神综继发于严重肝病的神经精神综合征。合征。临床表现由轻到重：临床表现由轻到重：性格行为性格行为轻微改变轻微改变 精神错乱精神错乱行为异常行为异常昏睡昏睡昏迷昏迷病因和分类病因和分类(Etiology an

6、d Classification)(一一)病因病因:严重肝脏疾患严重肝脏疾患,肝脏不能处理毒性代谢产物肝脏不能处理毒性代谢产物门门-体分流体分流,毒性产物绕过肝脏毒性代谢产物毒性产物绕过肝脏毒性代谢产物(二二)分类分类:内源性肝性脑病内源性肝性脑病:急性严重肝细胞坏死急性严重肝细胞坏死毒性毒性代谢产物入血代谢产物入血细胞毒性脑水肿细胞毒性脑水肿颅内高压颅内高压(暴发性肝功能衰竭暴发性肝功能衰竭)外源性肝性脑病外源性肝性脑病:慢性肝病如肝硬化慢性肝病如肝硬化门门-体分体分流流(门门-体型肝性脑病体型肝性脑病)病理学检查显示：肝性脑病发生时脑病理学检查显示：肝性脑病发生时脑组织组织并无并无明显特异

7、的明显特异的形态学改变形态学改变患者神经精神异常是由患者神经精神异常是由脑组织脑组织代谢和功能障碍代谢和功能障碍所致所致数种假说试图揭示其奥秘数种假说试图揭示其奥秘发病机制发病机制(Mechanisms)(Mechanisms)v 氨中毒学说氨中毒学说v 假性神经递质学说假性神经递质学说v 血浆氨基酸失衡学说血浆氨基酸失衡学说 v -氨基丁酸学说氨基丁酸学说肝功能严重受损肝功能严重受损 尿素合成障碍尿素合成障碍血氨水平升高血氨水平升高进入脑组织中氨增多进入脑组织中氨增多脑功能障碍脑功能障碍正常人血氨的来源与去路正常人血氨的来源与去路鸟鸟AA 循环循环尿素尿素尿素尿素NH3Ornithine C

8、ycle)精氨酸精氨酸Arginine瓜氨酸瓜氨酸Citrulline鸟氨酸鸟氨酸OrnithineUreaNH3NH3+CO2+3ATP血氨升高原因血氨升高原因(Causes of Bloood Ammonia Elevation)血氨：主要来自血氨：主要来自NH4+NH3NH3 易入血；血血 血氨升高原因血氨升高原因(Causes of Bloood Ammonia Elevation)氨清除不足：氨清除不足：经肾排出经肾排出氨对脑组织的毒性作用氨对脑组织的毒性作用(Intoxication Effect of Ammonia on Brain Tissue)干扰脑的能量代谢：干扰脑的能量

9、代谢：氨氨+-+-酮戊二酸酮戊二酸谷氨酸：谷氨酸：-酮戊二酸酮戊二酸，NADHNADH，ATPATP；高浓度的氨可抑制丙高浓度的氨可抑制丙酮酸脱羧酶系的活性酮酸脱羧酶系的活性乙酰辅酶乙酰辅酶A A生成减少。生成减少。影响影响脑内兴奋性神经递质：去甲脑内兴奋性神经递质：去甲肾上腺素、多巴胺、乙酰胆碱、谷氨酸等肾上腺素、多巴胺、乙酰胆碱、谷氨酸等;抑制性神经抑制性神经递质：谷氨酰胺、递质：谷氨酰胺、5-5-羟色胺、羟色胺、-氨基丁酸等氨基丁酸等)。氨氨兴奋性递质兴奋性递质(乙酰乙酰胆碱胆碱谷氨酸谷氨酸)抑制性抑制性递质递质(谷氨酸谷氨酸+氨氨谷氨酰胺谷氨酰胺,谷氨酸经谷氨酸脱羧谷氨酸经谷氨酸脱羧酶

10、催化脱羧酶催化脱羧-氨基丁酸氨氨基丁酸氨).).(3)(3)氨对神经细胞膜的抑制作用：氨对神经细胞膜的抑制作用：干扰神经细胞膜上干扰神经细胞膜上NaNa+、K K+-ATP-ATP酶活性；酶活性；与与K K+竞争，影响竞争，影响K K+在神经细胞在神经细胞膜内外的正常分布。膜内外的正常分布。氨中毒学说的挑战氨中毒学说的挑战1.20%肝昏迷患者血氨正常肝昏迷患者血氨正常 部分患者血氨恢复正常后，昏迷部分患者血氨恢复正常后，昏迷 程度无相应好转程度无相应好转3.暴发性肝炎患者血氨水平与临床暴发性肝炎患者血氨水平与临床 表现无相关性表现无相关性肝功能严重障碍肝功能严重障碍假性神经递质假性神经递质在网

11、状结在网状结构神经突触部位堆积构神经突触部位堆积神经冲动传递障碍神经冲动传递障碍中枢神经系统功能障碍中枢神经系统功能障碍昏迷昏迷脑干网状结构是维持意识的基础脑干网状结构是维持意识的基础大脑皮质大脑皮质间脑间脑脑干网状结构脑干网状结构上行神经冲动上行神经冲动多次更换神经元多次更换神经元次级神经元次级神经元神经递质神经递质突触突触 苯乙醇胺和羟苯乙醇胺等的化学结构与正常神苯乙醇胺和羟苯乙醇胺等的化学结构与正常神经递质去甲肾上腺素和多巴胺相似，可同样被神经经递质去甲肾上腺素和多巴胺相似，可同样被神经末梢末梢摄取、贮存和释放摄取、贮存和释放但生理效应远较正常递质为但生理效应远较正常递质为弱，故称为弱，

12、故称为假性神经递质假性神经递质。去甲肾上腺素去甲肾上腺素CHOHCH2NH2 HOHOCHOHCH2NH2 苯乙醇胺苯乙醇胺CHOHCH2NH2 HO羟苯乙醇胺羟苯乙醇胺CH2CH2NH2 HOHO多巴胺多巴胺假性神经递假性神经递质的产生质的产生神经递质的神经递质的产生：产生：Blood 酪胺酪胺 苯乙胺苯乙胺 MAO分解分解 细菌 假性神经递质在脑假性神经递质在脑内堆积，竞争取代正常内堆积，竞争取代正常递质被神经末梢摄取、递质被神经末梢摄取、贮存和释放，但信息传贮存和释放，但信息传递功能远较正常递质弱，递功能远较正常递质弱，使网状结构上行激动系使网状结构上行激动系统及黑质统及黑质-纹状体通路

13、纹状体通路等功能失常，导致大脑等功能失常，导致大脑功能紊乱。功能紊乱。假性神经递质与肝性脑病假性神经递质与肝性脑病Plasma amino acid imblance hepothesis 支链氨基酸支链氨基酸(branched chain aa,BCAA)亮氨酸、异亮氨酸、缬氨酸亮氨酸、异亮氨酸、缬氨酸 肝肝AAA 糖糖 异生与分解异生与分解 胰高血糖胰高血糖素素/胰岛素胰岛素组织蛋白分解组织蛋白分解 肌肉和肝脏肌肉和肝脏 释放释放AAA 血血AAA 胰岛素胰岛素 骨骼肌和脂肪骨骼肌和脂肪 摄取利用摄取利用BCAA 血血BCAA 肝功能障碍肝功能障碍 血浆氨基酸失衡机制血浆氨基酸失衡机制血浆

14、氨基酸失衡与肝性脑病血浆氨基酸失衡与肝性脑病羟苯乙醇胺羟苯乙醇胺酪氨酸酪氨酸苯丙氨酸苯丙氨酸酪氨酸酪氨酸多巴多巴多巴胺多巴胺NE_假神经假神经递质递质色氨酸色氨酸 AAAAAA与与BCAABCAA通过同一载体转运入脑，通过同一载体转运入脑，AAA BCAAAAA BCAA入脑入脑，AAA AAA入脑入脑。与假性神经递质学说相比，该学说强调假性与假性神经递质学说相比，该学说强调假性神经递质不单纯来自肠道，也可由芳香族氨神经递质不单纯来自肠道，也可由芳香族氨基酸基酸在脑内代谢生成在脑内代谢生成，并强调，并强调真性神经递质真性神经递质减少减少的作用。是假性神经递质学说的的作用。是假性神经递质学说的补

15、充补充和和发展发展假性神经递质学说与血浆氨基酸失衡假性神经递质学说与血浆氨基酸失衡学说的挑战学说的挑战1.大鼠脑多巴胺和大鼠脑多巴胺和去甲肾上腺素减少，动物去甲肾上腺素减少，动物仍清醒；脑内仍清醒；脑内+羟苯乙醇胺，不昏迷；羟苯乙醇胺，不昏迷；肝病（无脑病）患者肝病（无脑病）患者BCAA/AAA均降低均降低2.3.部分部分肝性脑病肝性脑病患者患者+BCAA，纠正失衡，纠正失衡，脑病未见改善脑病未见改善 GABA hepothesis-氨基丁酸氨基丁酸(GABA):使突轴后神经元超极化，产使突轴后神经元超极化，产生抑制作用。生抑制作用。肝功能障碍肝功能障碍血血GABA GABA 肠源肠源GABA

16、GABA清除清除 血脑屏障血脑屏障脑脑GABAGABA脑脑GABAGABA受体受体敏感度敏感度 肝性脑病肝性脑病当前观点当前观点肝性脑病的发生机制复杂，研究尚不明确；肝性脑病的发生机制复杂，研究尚不明确；基本倾向于上述四个致病机制；基本倾向于上述四个致病机制；各个致病学说相互关联、促进或加重肝性脑病，各个致病学说相互关联、促进或加重肝性脑病，特别是高血氨的致病性非常重要。特别是高血氨的致病性非常重要。肝性脑病的诱发因素肝性脑病的诱发因素(Precipitating Factors of Hepatic Encephalopathy)胃肠道出血胃肠道出血:(1),肠道产氨明显增多肠道产氨明显增多

17、;(2),体循环体循环血量不足，肝脑缺血损伤血量不足，肝脑缺血损伤;(3),脑对毒性物质敏脑对毒性物质敏感性提高感性提高酸碱平衡紊乱：酸碱平衡紊乱：(1),血氨血氨 刺激中枢呼吸加深刺激中枢呼吸加深加快加快呼吸性碱中毒呼吸性碱中毒;(2)，肝硬化有腹水患者和，肝硬化有腹水患者和肝肾综合征患者常需利尿治疗肝肾综合征患者常需利尿治疗钾丢失钾丢失低血低血钾性碱中毒。钾性碱中毒。镇静药、麻醉药使用不当镇静药、麻醉药使用不当:(1),肝解毒减少，药肝解毒减少，药物蓄积，中枢抑制增强物蓄积，中枢抑制增强;(2),毒物使脑对中枢抑毒物使脑对中枢抑制药敏感。制药敏感。4.腹腔放液腹腔放液：(1),大量放腹水大

18、量放腹水腹内压突降，腹内压突降，氨氨和其他和其他毒物胃肠吸收增加，促使昏迷发生毒物胃肠吸收增加，促使昏迷发生;(2),大量放腹水大量放腹水大量电解质丢失，促使昏迷发生。大量电解质丢失，促使昏迷发生。感染感染:(1),细菌及其毒素直接损伤肝细菌及其毒素直接损伤肝;(2),分解分解代谢加强，产氨增多。代谢加强，产氨增多。5.氮质血症和外源性氮负荷增加氮质血症和外源性氮负荷增加:(1),肝性脑病多肝性脑病多伴肾功能不全，尿素排除伴肾功能不全，尿素排除血尿素血尿素尿素尿素渗入肠腔，在尿素酶作用下产氨肠腔，在尿素酶作用下产氨血氨血氨；(2),患者高蛋白饮食肠产氨肠产氨。(一一),去除诱因。去除诱因。1,

19、严格限制蛋白质摄入量严格限制蛋白质摄入量;2,防止食防止食道下端静脉破裂出血道下端静脉破裂出血;3,慎用镇静剂和麻醉剂慎用镇静剂和麻醉剂;4,保持大便通畅。保持大便通畅。(二二),降低血氨。口服乳果糖：降低血氨。口服乳果糖：1,乳果糖乳果糖乳酸盐乳酸盐 抑制肠内细菌产抑制肠内细菌产氨；氨；2,肠内肠内pH:NH3 NH4+,氨吸收氨吸收。(三三),促进正常神经递质功能恢复。左旋多巴促进正常神经递质功能恢复。左旋多巴 经血经血脑屏障进入脑屏障进入CNS，变为真性递质，变为真性递质;外周转变为外周转变为多巴胺，改善肾功能。多巴胺，改善肾功能。(四四),氨基酸治疗补充支链氨基酸氨基酸治疗补充支链氨基

20、酸,纠正肝性脑病血浆纠正肝性脑病血浆氨基酸失衡氨基酸失衡防治的病理生理基础防治的病理生理基础(Pathophysiological Base of Prevention and Treatment)是指肝硬化患者在失代偿期是指肝硬化患者在失代偿期所发生的功能性肾功能衰竭及重所发生的功能性肾功能衰竭及重症肝炎所伴随的急性肾小管坏死。症肝炎所伴随的急性肾小管坏死。肝肾综合征肝肾综合征(Hepatorenal Syndrome)肝肾综合征的类型肝肾综合征的类型(Classification of Hepatorenal Syndrome)(一一)、肝性功能性肾衰竭、肝性功能性肾衰竭:患者肾脏无器患者

21、肾脏无器质性病变质性病变,但肾血流量明显减少但肾血流量明显减少,肾小球滤肾小球滤过率降低过率降低,而肾小管功能正常而肾小管功能正常(二二)、肝性器质性肾衰竭、肝性器质性肾衰竭:器质性肾衰竭器质性肾衰竭的主要病理变化是肾小管坏死。主要与肠的主要病理变化是肾小管坏死。主要与肠源性内毒素血症和大出血有关。源性内毒素血症和大出血有关。VocabularyHepatic Insufficiency 肝功能不全肝功能不全Hepatic Failure 肝功能衰竭肝功能衰竭 Hypoglycemia 低血糖症，低血糖症，Hyperglycemia 高血糖症高血糖症 Fatty Liver 脂肪肝脂肪肝,Sp

22、ider nevi 蜘蛛痣蜘蛛痣,Cirrhosis 肝硬化肝硬化 Bilirubin 胆红素，胆红素，Conjugated bilirubin 结合胆红素结合胆红素Hyperbilirubinemia 高胆红素血症高胆红素血症Jaundice 黄疸，黄疸，Nuclear jaundice 核黄疸核黄疸Intestinal endotoxemia 肠源性内毒素血症肠源性内毒素血症 Portal hypertension 门脉高压症门脉高压症 Portal-systemic shunt 门门-体分流体分流Hepatic ascites 肝性腹水肝性腹水Hepatic encephalopathy 肝性脑病肝性脑病Ammonia intoxication 氨中毒氨中毒False neurotransmitter 假性神经递质假性神经递质-Amino butyric acid 氨基丁酸氨基丁酸Hepatorenal syndrome 肝肾综合征肝肾综合征