医学遗传学免疫遗传学课件.ppt

1、第一节第一节 红细胞抗原遗传红细胞抗原遗传 19001900年，年，Karl LandsteinerKarl Landsteiner发发现了现了ABOABO血型，以后又发现了血型，以后又发现了MNMN、P P、RhRh血型系统，因而获得血型系统，因而获得19301930年的年的诺贝尔医学奖。诺贝尔医学奖。卡尔卡尔兰德施泰纳兰德施泰纳 美籍奥地利裔免疫学家。发现人的主要美籍奥地利裔免疫学家。发现人的主要血型系统而获血型系统而获19301930年诺贝尔生理学或医学奖。年诺贝尔生理学或医学奖。目前已经发现的人类红细胞有目前已经发现的人类红细胞有271271种血型抗种血型抗原，分属原，分属2323个血

2、型系统。个血型系统。人体主要的红细胞血型系统人体主要的红细胞血型系统发现年份发现年份 血型系统位点血型系统位点基因命名基因命名染色体定位染色体定位1900ABOABO9q34.1-q34.21927MNSGYPA ，GYPB ，GYPE4q28-q311940RhRHD ；RHCE1q36.2-p 341946KellKEL7q331962等等等等XgXGXp22.322323个血型系统简况个血型系统简况ISBT ISBT 系统命名系统命名 系统符号系统符号 抗原数抗原数 基因命名基因命名 染色体定位染色体定位001 ABO ABO 4 ABO 9q34.1-q34.2002 MNS MNS

3、40 GYPA,GYPB,GYPE 4q28-q31003 P P1 1 P1 22q11.2-qter004 Rh Rh 45 RHD,RHCE 1p36.2-p34005 Lutheran LU 18 LU 19q12-q13006 Kell KEL 22 KEL 7q33007 Lewis LE 3 FUT3 19P13.3 008 Dufft FY 6 FY 1q22-q23009 Kidd JK 3 JK 18q11-q12010 Diego DI 9 AEI 17q12-q21011 Yt YT 2 ACHE 7q22012 Xg XG 1 XG Xp22.322323个血型系统简

4、况个血型系统简况ISBT ISBT 系统命名系统命名 系统符号系统符号 抗原数抗原数 基因命名基因命名 染色体定位染色体定位013 Scianna SC 3 SC 1p36.2-p22.1014 Dombrock DO 5 DO 未知未知015 Colton CO 3 AQP1 7p14 016 Landsteiner-LW 3 LW 19p13.2-cen Wiener017 Chido/Rodgers CH/RG 9 CAA,CAB 6p21.3018 Hh H 1 FUT1 19q13019 Kx KX 1 KX Xp21.1020 Gerbich GE 7 GYPC 2q14-q210

5、21 Cromer CROM 10 DAF 1q32022 Knops KN 5 CR1 1q32023 Indian IN 2 CD44 11p13与临床关系最密切的是与临床关系最密切的是ABOABO和和RhRh血型系统血型系统一、一、ABOABO血型系统血型系统 为正常人血清中唯一存在的常规为正常人血清中唯一存在的常规“天天然抗体然抗体”血型系统血型系统 控制基因位于控制基因位于9q34.1-q34.29q34.1-q34.2 由由I IA A、I IB B和和i i一组复等位基因控制一组复等位基因控制 另外，另外，H/hH/h和和Se/seSe/se基因与基因与ABOABO血型抗原血型抗

6、原的决定密切相关，均定位于的决定密切相关，均定位于1919号染色体。号染色体。H H基因产物基因产物 -L-L岩藻糖转移酶岩藻糖转移酶各型各型HABHAB前体物质前体物质+L+L岩藻糖岩藻糖HH物质物质SeSe基因产物基因产物 -L-L岩藻糖转移酶岩藻糖转移酶SeSe基因的作用与基因的作用与H H基因相同基因相同各型各型HABHAB前体物质前体物质+L+L岩藻糖岩藻糖HH物质（分物质（分泌腺）泌腺）h h、sese、i i均无基因产物均无基因产物ABOABO基因至少有基因至少有7 7个外显子，基因长个外显子，基因长18kb18kb。I IA A基因具有基因具有1515个等位基因；个等位基因；I

7、 IB B具有具有1111个个等位基因；等位基因；i i具有具有8 8个等位基因。个等位基因。ABOABO血型决定的遗传控制血型决定的遗传控制前体物质前体物质L-L-岩藻糖岩藻糖H H基因基因I IA A基因基因N-N-乙酰半乳糖胺乙酰半乳糖胺半乳糖半乳糖I IB B基因基因(A(A型血型血)(B(B型血型血)L-L-岩藻糖转移酶岩藻糖转移酶H H 抗 原抗 原N-N-乙酰半乳糖胺转移酶乙酰半乳糖胺转移酶A A抗原抗原D-D-半乳糖转移酶半乳糖转移酶B B抗原抗原 H H基因的缺乏基因的缺乏(hh)(hh)导致导致H H抗原的缺乏，抗原的缺乏，虽可能存在虽可能存在I IA AI IB B基因，

8、但仍表现为基因，但仍表现为O O型型(孟孟买型买型)。血清中含有抗血清中含有抗A A、B B和和H H抗体。抗体。ABOABO血型的遗传血型的遗传基基因因型型表表现现型型抗抗体体汉汉族族表表现现型型频频率率AA、AOA 型型B 抗抗体体0.3131BB、BOB 型型A 抗抗体体0.2806ABAB 型型无无抗抗体体0.0977OO 型型A 抗抗体体和和B 抗抗体体0.3086二、二、RhRh血型系统血型系统RhRh血型的发现：血型的发现：19401940年发现恒河猴红细胞在家兔体内产生年发现恒河猴红细胞在家兔体内产生的抗体，可以凝集大部分人的红细胞，从而的抗体，可以凝集大部分人的红细胞，从而确

9、定红细胞表面存在确定红细胞表面存在RhRh抗原。抗原。能够被能够被RhRh抗体凝集红细胞的人为抗体凝集红细胞的人为RhRh阳性。阳性。恒河猴红细胞恒河猴红细胞兔兔兔抗血清（抗体）兔抗血清（抗体）人血红细胞人血红细胞凝集凝集不凝集不凝集RhRh阳性阳性(+)(+)RhRh阴性阴性(-)(-)RhRh基因：基因：定位于定位于1p34.1-p361p34.1-p36，由，由2 2个基因座构个基因座构成，成，RHCERHCE和和RHDRHD。紧密连锁，下游相互对。紧密连锁，下游相互对应，有利于基因转换，不利于不等交换。应，有利于基因转换，不利于不等交换。2 2个基因座长个基因座长69kb69kb，分别

10、含有，分别含有1010个外显个外显子和子和9 9个内含子。已知等位基因有个内含子。已知等位基因有6060个以个以上。上。RHCE-RHD基因结构基因结构RHCERHD148 187 151 148 138 134 80 74 24 148 187 151 148 138 134 80 74 24 E1E2 K3 E4 E6 E7 E8 E9 E10 E1E2 E3 E4 E6 E7 E8 E9 E10E5E51671673000 6400 13500 426 5137 5000 3000？3000 6800 13500 1077 3157 3000？16351635RhRh基因系统复杂，有基因

11、系统复杂，有6060个以上等位基因个以上等位基因最重要的是：最重要的是：D D、C C、c c、E E、e 5e 5种种RHDRHD基因编码基因编码D D抗原抗原D D抗原是最主要的抗原是最主要的RhRh抗原。抗原。RHCE RHCE编码基因产物编码基因产物C/cC/c、E/eE/e，C C和和E E一起遗传，排列一起遗传，排列DCEDCE，不存在，不存在d d基因也无基因也无d d抗原，抗原，d d表示表示D D阴性表现型。阴性表现型。若若D D位点上一对等位基因均发生突变或位点上一对等位基因均发生突变或缺失，则为缺失，则为Rh(-)Rh(-)，其余为，其余为Rh(+)Rh(+)。RhRh基

12、因常见的单倍型有基因常见的单倍型有8 8种：种：Dce,dce,DCe,dCe,DcE,dcE,Dce,dce,DCe,dCe,DcE,dcE,DCE,dCEDCE,dCE 缩写为缩写为Ro r R1 rR2 rRo r R1 rR2 r R2 ryR2 ryCE genD gen136bpA1 A2(exon-7)186bpA3 A4(exon-10)No productA3136bpA1 A2(exon-7)Rh(+)Rh(+)CE genNo productA3136bpA1 A2(exon-7)Rh(-)Rh(-)D D d d D D d d D Dbp186136CVS AFC三、

13、新生儿溶血症三、新生儿溶血症 是由于胎儿与母亲的抗原不相容，是由于胎儿与母亲的抗原不相容，并不是母亲或胎儿本身有异常。并不是母亲或胎儿本身有异常。1 1、ABOABO新生儿溶血症新生儿溶血症多发于多发于O O型的母亲的型的母亲的A A型或型或 B B型胎儿。型胎儿。2 2、RhRh新生儿溶血症新生儿溶血症多见于多见于Rh(-)Rh(-)母亲的母亲的Rh(+)Rh(+)胎儿。胎儿。类型类型父母子血型父母子血型时间时间症状症状种族种族ABO父父 非非O型型母母 多为多为O型型子子 A型或型或B型型第一胎即可出现第一胎即可出现症状症状较轻，多出现轻微较轻，多出现轻微贫血和黄疸贫血和黄疸汉族汉族Rh父

14、父 Rh（+）母母 Rh（-）子子 Rh（+）第一胎正常第一胎正常第二胎出现症状第二胎出现症状较重，随分娩次数较重，随分娩次数增加症状加重，常增加症状加重，常致残或致死致残或致死白种人白种人两种新生儿溶血症比较：两种新生儿溶血症比较：第二节第二节 白细胞抗原遗传白细胞抗原遗传一、一、HLAHLA的遗传控制：的遗传控制：人白细胞抗原人白细胞抗原(Human Leucocyte(Human Leucocyte Antigen HLA)Antigen HLA)系统定位于系统定位于6p21.316p21.31，长，长3600kb3600kb，由一系列紧密连锁的基因座组，由一系列紧密连锁的基因座组成最具

15、有多态性的复合遗传系统。成最具有多态性的复合遗传系统。现已在此遗传系统中确定了现已在此遗传系统中确定了224224个基个基因位点，等位基因数目达因位点，等位基因数目达13401340个；其中个；其中128128个基因位点产生功能性基因，而其个基因位点产生功能性基因，而其中又有中又有39.8%39.8%基因产物具有免疫功能，基因产物具有免疫功能，其他基因位点产生拟基因。其他基因位点产生拟基因。HLAII类基因区类基因区HLAIII类基因区类基因区HLAI类基因区类基因区6 6号染色体号染色体HLAHLA系统共分三个基因区：系统共分三个基因区：I I类、类、IIII类和类和IIIIII类类6p21

16、.316p21.31HLA IHLA I类基因区类基因区BABCXECDLJAEHGFHLAHLAMICMIC、经典基因（经典基因（HLA-Ia):HLA-Ia):高度多态。高度多态。HLA-A;-B;-CHLA-A;-B;-C。均编码抗原分子的重链。均编码抗原分子的重链(链链)，轻链，轻链(链链)由由 2 2微微球蛋白基因编码。抗原广泛分布。球蛋白基因编码。抗原广泛分布。等位基因：等位基因：A207,B412,C100A207,B412,C100。、非经典基因非经典基因（HLA-Ib):HLA-Ib):有限多态。有限多态。HLA-E;-F;HLA-E;-F;-G-G。等位基因数均很少。抗原局

17、限性分布。等位基因数均很少。抗原局限性分布。、假基因：假基因：HLA-L;-H;-J;XHLA-L;-H;-J;X。均因突变而无表。均因突变而无表达产物。达产物。、MICMIC基因：基因：MIC-A;-B;-C;-D;-EMIC-A;-B;-C;-D;-E。A A与与B B为功为功能基因，其他为假基因。能基因，其他为假基因。MIC-AMIC-A具有高度多态。具有高度多态。MIC-AMIC-A具有具有5151个等位基因；其他没有。个等位基因；其他没有。B1 (B2-9B1 (B2-9，数目不定；顺序不定），数目不定；顺序不定）HLA IIHLA II类基因区类基因区DPDPDRDRDQDQDOD

18、OTATALMLMDMDM、DRDR区区：DRA;DRB1-9DRA;DRB1-9。DRB1DRB1的等位基因有的等位基因有271271个，个，DRBDRB的基因数随单倍型的不同而变化，其中的基因数随单倍型的不同而变化，其中B1B1、B3B3、B4B4和和B5B5为功能基因，其他为假基因。为功能基因，其他为假基因。、DQDQ区区：DQA;DQBDQA;DQB。A1A1和和B1B1为功能基因；为功能基因；A2A2、B2B2和和B3B3为假基因。为假基因。A1A1等位基因有等位基因有2020个；个；B1B1等位基因有等位基因有4545个。个。、DPDP区区：DPA;DPBDPA;DPB。A1A1和

19、和B1B1为功能基因；为功能基因；A2A2和和B2B2为为假基因。假基因。以上以上3 3个区为经典个区为经典HLA IIHLA II类基因，其余区为非经典类基因，其余区为非经典基因。基因。B2 A2 B1 A1ABA1B1B3A2B2BAP2P1 P7P2BA二类抗原比较二类抗原比较I 类类抗抗原原II 类类抗抗原原遗遗传传控控制制链链位位点点(HLA-A,-B,-C)特特异异性性,包包括括超超特特异异性性和和亚亚特特异异性性链链位位点点(chr 15,2微微球球蛋蛋白白)链链位位点点链链位位点点(HLA-DR,-DQ,-DP)分分布布广广泛泛：T、B、M细细胞胞、血血小小板板等等有有核核细细

20、胞胞膜膜上上抗抗原原提提呈呈细细胞胞(B、M)和和活活化化的的母母细细胞胞样样的的 T 细细胞胞结结构构重重链链：链链(多多态态性性)轻轻链链：链链重重链链：链链轻轻链链：链链(多多态态性性)功功能能对对细细胞胞免免疫疫起起调调节节作作用用对对体体液液免免疫疫起起调调节节作作用用检检测测SD 抗抗原原DP 为为 LD 抗抗原原其其余余为为 SD 抗抗原原HLA IIIHLA III类基因区类基因区CYP(21-CYP(21-羟化酶羟化酶)C4C4HSP70(HSP70(热休克蛋白热休克蛋白70)70)LT(LT(淋巴细胞毒淋巴细胞毒)TNF(TNF(肿瘤坏死因子肿瘤坏死因子)BBAABfC22

21、HOM1BTNFA、补体基因、补体基因C2C2、C4C4和和Bf(BBf(B因子因子):C2):C2与与BfBf结构相似，结构相似，但同源性只有但同源性只有39%39%，且长度相差较大。，且长度相差较大。C4C4具有多态性，具有多态性，可由可由1-31-3个组成单倍型，个组成单倍型，C4AC4A与与C4BC4B高度同源高度同源(94%)(94%)，C4BC4B有长、短两种类型，长类型是有长、短两种类型，长类型是由于第由于第9 9内含子插入了内含子插入了6.5kb6.5kb片段所致。片段所致。C4C4的多态性是的多态性是由于不等交换所产生。由于不等交换所产生。C4C4等位基因具有高频率不表达等位

22、基因具有高频率不表达特性，特性，C4AC4A为为5%-15%5%-15%，C4BC4B为为 10%-20%10%-20%。、其他位点、其他位点CYPCYP编码编码21-21-羟化酶，与羟化酶，与C4C4基因基因97%97%同源，同源，CYPACYPA为假基因。为假基因。HSP70HSP70为为热休克蛋白基因；热休克蛋白基因；LTLT为淋巴细胞毒基因；为淋巴细胞毒基因；TNFTNF为肿瘤坏死因子基因。为肿瘤坏死因子基因。HLAHLA基因为共显性基因（假基因除外）。基因为共显性基因（假基因除外）。大多数个体等位基因不纯合。大多数个体等位基因不纯合。高度多态性，理想的遗传标记。高度多态性，理想的遗传

23、标记。HLAHLA系统的连锁不平衡：系统的连锁不平衡：连锁不平衡连锁不平衡:连锁的实际观察值与理论预连锁的实际观察值与理论预期值不相符。期值不相符。例：例：A A、B B基因为两个不同的基因，其基因为两个不同的基因，其连锁频率为各自基因频率的乘积，但实际连锁频率为各自基因频率的乘积，但实际上连锁频率要比该乘积高。上连锁频率要比该乘积高。连锁不平衡的产生是由于基因性质和连锁不平衡的产生是由于基因性质和距离的原因。距离的原因。二、二、HLAHLA与疾病的关联与疾病的关联 19671967年首次报道了霍奇金病与年首次报道了霍奇金病与HLAHLA的的关联。至今该领域的研究仍是热点。关联。至今该领域的研

24、究仍是热点。一些与一些与HLA关联的疾病关联的疾病疾病疾病 HLA分子分子频率（频率（%）患者患者 对照对照 RR强直性脊椎炎（强直性脊椎炎（ankylosing spondylitis)B27 95 9 150Reiter病病 B27 80 9 40急性前葡萄膜炎（急性前葡萄膜炎（acute anterior uveitits)B27 68 9 20亚急性甲状腺炎（亚急性甲状腺炎（subacute thyroiditis)B35 70 14 14银屑病（银屑病（psoriaisis valgars)B35 87 33 7发作性睡眠（发作性睡眠（narcolepsy)Cw6 95 33 38突

25、发性甲状腺肿（突发性甲状腺肿（Grave disease)DQ6 65 27 4重症肌无力（重症肌无力（myasthenia gravis)DR3 50 27 2Addison病病 DR3 69 27 5类风湿关节炎（类风湿关节炎（rheumatoid arthritis)DR4 81 33 9乳糜泻（乳糜泻（celiac disease)DQ2 99 28 250多发性硬化（多发性硬化（multiple sclerosis)DR2,DQ6 86 33 12I型糖尿病（型糖尿病（IDDM)DQ8 81 23 14I型糖尿病（型糖尿病（IDDM)DQ6 1 33 0.02三、三、HLAHLA与器

26、官移植与器官移植 除一卵双生之外，随机同种异体除一卵双生之外，随机同种异体的供者移植物难免带有受者所没有的的供者移植物难免带有受者所没有的抗原，从而为受者免疫系统所识别而抗原，从而为受者免疫系统所识别而引起排异反应。引起排异反应。供者和受者之间的这种组织不相供者和受者之间的这种组织不相容性是临床输血与器官移植的巨大障容性是临床输血与器官移植的巨大障碍。碍。胎母组织不相容则是新生儿溶血胎母组织不相容则是新生儿溶血症的原因。症的原因。1 1、组织配型、组织配型 组织配型的原则是使供者与受者的组织配型的原则是使供者与受者的ABOABO血型抗原和血型抗原和HLAHLA抗原相同，或者供抗原相同，或者供者

27、没有受者所缺的抗原，这时受者的者没有受者所缺的抗原，这时受者的免疫系统并无免疫系统并无“非己非己”抗原可识别，抗原可识别，构成组织相容性构成组织相容性(histocompatibility)，移植物就可以成活。移植物就可以成活。1 1）输血配型）输血配型a)ABOa)ABO血型系统血型系统 输血前输血前ABOABO血型抗原配型血型抗原配型供供 者者 血血 型型 受受 者者血型血型 抗体抗体ABABOA型型 抗抗B+B型型 抗抗A+AB型型 O型型 抗抗A、抗、抗B+注：注：相容，可输血。：相容，可输血。+：不相容，不可输血。：不相容，不可输血。b)Rhb)Rh血型系统血型系统Rh(+)Rh(+

28、)个体不能输血给个体不能输血给Rh(-)Rh(-)个体。个体。2 2）器官移植配型）器官移植配型自体移植自体移植(autograft)(autograft)同系移植同系移植(isograft)(isograft)(同卵双生之间）同卵双生之间）组织相容组织相容同种异体移植同种异体移植(allograft,homograft)异种移植异种移植(xenograft)(xenograft)组织不相容组织不相容肾移植（非免疫活性细胞）肾移植（非免疫活性细胞）（a a）ABOABO血型：同输血，但最好为全相同血型：同输血，但最好为全相同（b b）HLAHLA配型：总的原则是供者和受者之配型：总的原则是供者

29、和受者之间有尽可能多的间有尽可能多的HLAHLA抗原相同。抗原相同。HLAHLA单倍型单倍型(HLA haplotype)(HLA haplotype)：一条染色体上连锁的：一条染色体上连锁的HLAHLA基因组合称为基因组合称为HLAHLA单倍型。单倍型。肾脏的选择：肾脏的选择：亲属供者：亲属供者：最好：同卵双生的同胞；最好：同卵双生的同胞；其次：其次：HLAHLA全相同的同胞；全相同的同胞；再次：再次：HLAHLA半相同的同胞或父母；半相同的同胞或父母；HLAHLA不相同的同胞不考虑。不相同的同胞不考虑。尸体供者：尸体供者：HLAHLA抗原相同越多越好抗原相同越多越好 如如A A、B B、D

30、RDR位点上位点上6 6个抗原相同，个抗原相同，则效果相当于则效果相当于HLAHLA半相同的同胞。半相同的同胞。（c c）淋巴细胞交叉配型）淋巴细胞交叉配型供者淋巴细胞（供者淋巴细胞（T T、B B）+受者血清受者血清 +补体补体T(+)B(+):T(+)B(+):受者血清有针对供者受者血清有针对供者HLAHLA系系统统I I类抗原的抗体类抗原的抗体-移植禁忌移植禁忌T(-)B(+):T(-)B(+):受者血清有针对供者受者血清有针对供者HLAHLA系系统统IIII类抗原的抗体类抗原的抗体-不排除移植不排除移植骨髓移植（免疫活性细胞）骨髓移植（免疫活性细胞）移植的是免疫活性细胞。移植的是免疫活

31、性细胞。不仅受者对供者识别（攻击），而且不仅受者对供者识别（攻击），而且供者对受者也能识别（攻击），可产供者对受者也能识别（攻击），可产生植抗受病。生植抗受病。(graft-versus-host(graft-versus-host disease,GVHdisease)disease,GVHdisease)因此，骨髓移因此，骨髓移植的组织配型要求更高。植的组织配型要求更高。第三节第三节 免疫球蛋白遗传免疫球蛋白遗传免疫球蛋白分子结构免疫球蛋白分子结构H H链链(450(450氨基酸氨基酸)L L链链(214(214氨基酸氨基酸)V V区区(可变区可变区)H H链类型：链类型：，L L链类型：

32、链类型：，C C区区(恒定区恒定区)免疫球蛋白基因结构免疫球蛋白基因结构、轻链基因结构、轻链基因结构 )链链(2p12)n=100(2p12)n=100 L1Vk1LnVknJkJ1JkJ2JkJ3JkJ4JkJ5Ck V V基因有基因有150150种，各编码种，各编码9696氨基酸，每一个氨基酸，每一个V V基因前有基因前有L L基因节段，编码基因节段，编码2222个氨基酸的个氨基酸的信号肽。信号肽。J J基因有基因有5 5种，编码种，编码V V区最后区最后1313个氨基酸个氨基酸。J3J3为无效基因。为无效基因。C C基因只有一种，编码基因只有一种，编码C C区氨基酸。区氨基酸。LVkJkCk 链的重排与表达链的重排与表达L1Vk1LnVknJkJkJkJkJkCkDNA重排：重排：V-J 连接连接DNA重排：重排：VJ-C 连接连接排列组合：排列组合：1501505 510=750010=7500(V/J(V/J接头有接头有1010种灵活性种灵活性)LVkJkCkLVkJkCk转录、加工转录、加工L1Vk1LnVknJkJkJkJkJkCk翻译翻译