医学遗传学-第3章基因突变课件.ppt

1、第三章第三章 基因突变基因突变 Gene MutationGene Mutation诱发基因突变的因素诱发基因突变的因素 根据基因突变发生的原因，可将突变分为自发根据基因突变发生的原因，可将突变分为自发突变和诱发突变。突变和诱发突变。自发突变自发突变（spontaneous mutation）：在自：在自然条件下，未经人工处理而发生的突变。然条件下，未经人工处理而发生的突变。诱发突变诱发突变（induced mutaion）：经人工处理：经人工处理而发生的突变。而发生的突变。诱变剂诱变剂（mutagen）：能诱发基因突变的各种：能诱发基因突变的各种内外环境因素内外环境因素。物理因素物理因素 紫

2、外线紫外线 紫外线的照射可使紫外线的照射可使DNA顺序中相邻的嘧啶类碱基结合顺序中相邻的嘧啶类碱基结合成成嘧啶二聚体嘧啶二聚体，最常见的为，最常见的为胸腺嘧啶二聚体胸腺嘧啶二聚体（TT）。）。在复制或转录进行时，该处碱基配对发生错误，从而在复制或转录进行时，该处碱基配对发生错误，从而引起新合成的引起新合成的DNA或或RNA链的碱基改变。链的碱基改变。电离辐射电离辐射 射线直接击中射线直接击中DNA链，链，DNA分子吸收能量后引起分子吸收能量后引起DNA链和染色体的断裂链和染色体的断裂，片断发生重排，引起染色体结构，片断发生重排，引起染色体结构畸变畸变。紫外线诱发的胸腺嘧啶二聚体紫外线诱发的胸腺

3、嘧啶二聚体化学因素化学因素羟胺羟胺（hydroxylamine，HA）可使可使胞嘧啶（胞嘧啶（C）的化学成分发生改变的化学成分发生改变，而不能，而不能正常地与鸟嘌呤（正常地与鸟嘌呤（G）配对，而改为配对，而改为与腺嘌呤与腺嘌呤（A）互补互补。经两次复制后，。经两次复制后，C-G碱基对就变换碱基对就变换成成T-A碱基对碱基对。羟胺引起DNA碱基对的改变 亚硝酸或含亚硝基化合物亚硝酸或含亚硝基化合物 可可使碱基脱去氨基使碱基脱去氨基（-NH2）而产生结构改变，而产生结构改变，从而引起碱基错误配对。从而引起碱基错误配对。化学因素化学因素亚硝酸引起DNA碱基对的改变 图中图中A被其脱去氨基后可变成次黄

4、嘌呤被其脱去氨基后可变成次黄嘌呤（H），），H不能不能再与再与T配对，而变为与配对，而变为与C配对，经配对，经DNA复制后，可形复制后，可形成成T-AC-G的转换的转换烷化剂烷化剂 具有高度诱变活性的烷化剂，具有高度诱变活性的烷化剂，可将烷基可将烷基（CH3-、C2H5-等等）引入多核苷酸链上的任引入多核苷酸链上的任何位置何位置，被其烷基化的核苷酸将产生错误配对，被其烷基化的核苷酸将产生错误配对而引起突变。而引起突变。化学因素化学因素烷化剂引起的DNA碱基对的改变 碱基类似物碱基类似物 某些碱基类似物可以某些碱基类似物可以取代碱基取代碱基而插入而插入DNA分子分子引起突变引起突变。化学因素化学

5、因素5-BU引起的DNA碱基对的改变5-BU与腺嘌呤与腺嘌呤（A）和鸟嘌呤和鸟嘌呤（G）均可配对。如果均可配对。如果5-BU取取代代T以后一直保持与以后一直保持与A配对，所产生的影响并不大；若与配对，所产生的影响并不大；若与G配配对，经一次复制后，就可以使原来的对，经一次复制后，就可以使原来的A-T对变换成对变换成G-C对对芳香族化合物芳香族化合物 吖啶类和焦宁类等扁平分子构型的芳香族化合吖啶类和焦宁类等扁平分子构型的芳香族化合物可以物可以嵌入嵌入DNA的核苷酸序列中的核苷酸序列中，导致碱基插导致碱基插入或丢失入或丢失的移码突变。的移码突变。化学因素化学因素基因突变的一般特性基因突变的一般特性

6、l 多向性多向性 同一基因座上的基因可独立发生多次不同的突变而形同一基因座上的基因可独立发生多次不同的突变而形成复等位基因成复等位基因l 可逆性可逆性 突变的方向可逆突变的方向可逆,可以是正突变，也可以是回复突变可以是正突变，也可以是回复突变l 有害性有害性 突变会导致人类许多疾病的发生突变会导致人类许多疾病的发生 l 稀有性稀有性 在自然状态下发生突变的频率很低在自然状态下发生突变的频率很低 l 随机性随机性l 可重复性可重复性基因突变的分子机制基因突变的分子机制一般分为两大类一般分为两大类静态突变和动态突变静态突变和动态突变。静态突变静态突变（static mutation）是在一定条件下

7、是在一定条件下生物各世代中以相对稳定的频率发生的基因突生物各世代中以相对稳定的频率发生的基因突变。可分为变。可分为点突变和片段突变点突变和片段突变 。点突变点突变（point mutation）点突变点突变:DNA链中一个或一对碱基发生的改变。链中一个或一对碱基发生的改变。它有两种形式：它有两种形式：碱基替换和移码突变碱基替换和移码突变。碱基替换碱基替换（base substitutionbase substitution）:DNA DNA链中碱基之间互相替换，从而使被替换部链中碱基之间互相替换，从而使被替换部位的三联体密码意义发生改变。位的三联体密码意义发生改变。转换转换（transitio

8、ntransition）:一种嘌呤一种嘌呤-嘧啶对被另一嘧啶对被另一种嘌呤种嘌呤-嘧啶对所替换嘧啶对所替换 颠换颠换（transvertiontransvertion）:一种嘌呤一种嘌呤-嘧啶对被另嘧啶对被另一种嘧啶一种嘧啶-嘌呤对所替换嘌呤对所替换 点突变点突变（point mutation）如果碱基替换影响的是密码子，则会产生如果碱基替换影响的是密码子，则会产生同义同义突变突变、无义突变无义突变、错义突变错义突变和和终止密码突变终止密码突变等等遗传学效应；遗传学效应；如果影响的是非密码子区域，则产生几种不同如果影响的是非密码子区域，则产生几种不同的遗传学效果：的遗传学效果：无明确的遗传学效

9、应无明确的遗传学效应、改变调改变调控序列从而影响基因表达的调控控序列从而影响基因表达的调控、改变外显子改变外显子-内含子接头处的序列从而影响外显子的加工内含子接头处的序列从而影响外显子的加工拼接拼接。点突变点突变（point mutation）同义突变同义突变（same sense mutation）碱基被替换之后，产生了新的密码子，但新旧碱基被替换之后，产生了新的密码子，但新旧密码子同义，所编码的氨基酸种类保持不变，密码子同义，所编码的氨基酸种类保持不变，因此同义突变并不产生突变效应因此同义突变并不产生突变效应。点突变点突变（point mutation）无义突变无义突变（non-sense

10、 mutation）碱基替换使编码氨基酸的密码变成终止密码碱基替换使编码氨基酸的密码变成终止密码UAA、UAG或或UGA。点突变点突变（point mutation）错义突变错义突变（missense mutation）碱基替换使编码某种氨基酸的密码子变成编码另一种碱基替换使编码某种氨基酸的密码子变成编码另一种氨基酸的密码子，从而使多肽链的氨基酸种类和序列氨基酸的密码子，从而使多肽链的氨基酸种类和序列发生改变。发生改变。点突变点突变（point mutation）终止密码突变终止密码突变（terminator codon mutation）DNA分子中的某一个终止密码突变为编码氨基分子中的某一

11、个终止密码突变为编码氨基酸的密码，从而使多肽链的合成至此仍继续下酸的密码，从而使多肽链的合成至此仍继续下去，直至下一个终止密码为止，形成超长的异去，直至下一个终止密码为止，形成超长的异常多肽链。常多肽链。点突变点突变（point mutation）影响非密码子区域的影响非密码子区域的突变突变调控序列突变调控序列突变：使蛋白质合成的速度或效率发：使蛋白质合成的速度或效率发生改变，进而影响着这些蛋白质的功能，并引生改变，进而影响着这些蛋白质的功能，并引起疾病。起疾病。内含子与外显子剪辑位点突变内含子与外显子剪辑位点突变：GT-AG中的任中的任一碱基发生置换而导致剪辑和加工异常，不能一碱基发生置换而

12、导致剪辑和加工异常，不能形成正确的形成正确的mRNA分子。分子。点突变点突变（point mutation）移码突变移码突变（frame-shift mutation）除碱基替换外，点突变的另一种形式就是移码除碱基替换外，点突变的另一种形式就是移码突变。突变。由于基因组由于基因组DNA链中插入或缺失链中插入或缺失1个或个或几个碱基对，从而使自插入或缺失的那一点以几个碱基对，从而使自插入或缺失的那一点以下的三联体密码的组合发生改变，进而使其编下的三联体密码的组合发生改变，进而使其编码的氨基酸种类和序列发生变化。码的氨基酸种类和序列发生变化。点突变点突变（point mutation）碱基对插入和

13、（或）缺失的数目和方式不同，碱基对插入和（或）缺失的数目和方式不同，对其后的密码组合的改变的影响程度不同。对其后的密码组合的改变的影响程度不同。移码突变引起的最小变化是在移码突变引起的最小变化是在DNA链上增加或链上增加或减少一个遗传密码导致合成的多肽链多或少一减少一个遗传密码导致合成的多肽链多或少一个氨基酸，若大范围改变密码组合则会引起整个氨基酸，若大范围改变密码组合则会引起整条多肽链的氨基酸种类及序列的变化。因而移条多肽链的氨基酸种类及序列的变化。因而移码突变的后果往往是严重的，通常是导致一条码突变的后果往往是严重的，通常是导致一条或几条多肽链丧失活性或根本不能合成，进而或几条多肽链丧失活

14、性或根本不能合成，进而严重影响细胞或机体的正常生命活动。严重影响细胞或机体的正常生命活动。点突变点突变（point mutation）移码突变移码突变（frame-shift mutation）片段突变片段突变片段突变是片段突变是DNA链中某些小片段的碱基链中某些小片段的碱基序列发生缺失、重复或重排。序列发生缺失、重复或重排。动态突变动态突变(dynamic mutation)串联重复的三核苷酸序列随着世代的传递而拷串联重复的三核苷酸序列随着世代的传递而拷贝数逐代累加的突变方式。贝数逐代累加的突变方式。脆性脆性X综合征综合征 正常人：正常人：CGG 重复重复6-60 次次 患患 者：者：CGG

15、 重复重复60-200次次DNA损伤的修复损伤的修复 生物体内存在着多种生物体内存在着多种DNA修复系统，当修复系统，当DNA受到损伤时，在一定条件下，这些受到损伤时，在一定条件下，这些修复系统可以部分地修正修复系统可以部分地修正DNA分子的损分子的损伤，从而大大降低突变所引起的有害效伤，从而大大降低突变所引起的有害效应，保持遗传物质的稳定性。应，保持遗传物质的稳定性。紫外线引起的紫外线引起的DNA损伤的修复损伤的修复光复活修复光复活修复（photoreactivation repair）细胞内存在着一种光复活酶。在可见光的照射细胞内存在着一种光复活酶。在可见光的照射下，光复活酶被激活，从而能

16、识别嘧啶二聚体下，光复活酶被激活，从而能识别嘧啶二聚体并与之结合，形成酶并与之结合，形成酶-DNA复合物，然后利用复合物，然后利用可见光提供的能量，解开二聚体，此后光复活可见光提供的能量，解开二聚体，此后光复活酶从复合物中释放出来，完成修复过程，这一酶从复合物中释放出来，完成修复过程，这一过程称为光复活修复。过程称为光复活修复。光复活修复的过程紫外线引起的紫外线引起的DNA损伤的修复损伤的修复切除修复切除修复（excision repair）也称为暗修复（也称为暗修复（dark repair）。）。光在这种修复光在这种修复过程中不起任何作用。切除修复发生在复制之过程中不起任何作用。切除修复发生

17、在复制之前，需要其它酶的参与。前，需要其它酶的参与。核酸内切酶先在嘧啶核酸内切酶先在嘧啶二聚体附近切开二聚体附近切开DNA单链，然后以另一条单链，然后以另一条正常链为模板，按碱正常链为模板，按碱基互补原则补齐需切基互补原则补齐需切除部分的碱基序列，除部分的碱基序列，最后由核酸内切酶切最后由核酸内切酶切去含嘧啶二聚体的片去含嘧啶二聚体的片段，并由连接酶将断段，并由连接酶将断口与新合成的口与新合成的DNA片片段连接起来。段连接起来。重组修复重组修复（recombination repair）含有嘧啶二聚体或其它结构损伤的含有嘧啶二聚体或其它结构损伤的DNA仍可进仍可进行复制，当复制到损伤部位时，行

18、复制，当复制到损伤部位时，DNA子链中与子链中与损伤部位相对应的部位出现缺口。复制结束后，损伤部位相对应的部位出现缺口。复制结束后，完整的母链与有缺口的子链重组，使缺口转移完整的母链与有缺口的子链重组，使缺口转移到母链上，母链上的缺口由到母链上，母链上的缺口由DNA聚合酶合成互聚合酶合成互补片段，再由连接酶连接完整，从而使复制出补片段，再由连接酶连接完整，从而使复制出来的来的DNA分子的结构恢复正常。该过程发生在分子的结构恢复正常。该过程发生在复制之后。复制之后。紫外线引起的紫外线引起的DNA损伤的修复损伤的修复 重组修复的过程电离辐射引起的电离辐射引起的DNA损伤的修复损伤的修复 超快修复超

19、快修复：修复速度极快，在适宜条件下，大：修复速度极快，在适宜条件下，大约约2分钟内即可完成修复。分钟内即可完成修复。快修复快修复：一般在一般在X X线照射后数分钟内，即可使线照射后数分钟内，即可使超快修复所剩下的断裂单链的超快修复所剩下的断裂单链的9090被修复。被修复。慢修复慢修复：是由重组修复系统对快修复所不能修是由重组修复系统对快修复所不能修复的单链断裂加以修复的过程。一般修复时间复的单链断裂加以修复的过程。一般修复时间较长。较长。修复缺陷引起的疾病修复缺陷引起的疾病 修复系统本身是由一系列基因所编码的酶所组修复系统本身是由一系列基因所编码的酶所组成的，修复系统的缺陷将使遗传物质的损伤不成的，修复系统的缺陷将使遗传物质的损伤不能得到尽快修复，突变将以各种形式存在并遗能得到尽快修复，突变将以各种形式存在并遗传下来，最终导致疾病的发生。传下来，最终导致疾病的发生。