解放军总医院陆菊明口服降糖精选课件.ppt

1、解放军总医院陆菊明口服降糖文档解放军总医院陆菊明口服降糖文档ppt胰岛素抵抗胰岛素抵抗肝脏葡萄糖肝脏葡萄糖胰岛素分泌胰岛素分泌餐后血糖餐后血糖空腹血糖空腹血糖 IGT Clinical Diabetes Volume 18,Number 2,2000Over diabetes微血管并发症微血管并发症大血管并发症大血管并发症 2 2型糖尿病发生、发展过程中各种病理生理异常型糖尿病发生、发展过程中各种病理生理异常的演变的演变糖尿病发生糖尿病发生NGT2型糖尿病型糖尿病DeFronzo RA.Diabetes 1988;37:667687.胰岛素抵抗胰岛素抵抗 肝糖生成肝糖生成 葡萄糖葡萄糖摄摄取取

2、b b-细细胞功能障碍胞功能障碍胰岛素分泌缺陷胰岛素分泌缺陷遗传易感性遗传易感性,肥胖肥胖,久坐生活方式久坐生活方式+Ralph A.DeFronzo，in 68thADA conference2008胰岛胰岛 a a-细胞细胞胰岛胰岛 b b-细胞细胞2型糖尿病的自然病程型糖尿病的自然病程Lebovitz H.Diabetes Review 1999b b-细胞功能细胞功能(%)餐后高血糖餐后高血糖IGT2型糖尿病型糖尿病2型糖尿病型糖尿病251007505012 10620261014诊断后时间诊断后时间(年年)血管并发症：糖尿病患者的沉重负担血管并发症：糖尿病患者的沉重负担视网膜病变视网

3、膜病变 导致劳动成年人失明的导致劳动成年人失明的主要原因主要原因1糖尿病肾病糖尿病肾病导致终末期肾病的主要原因导致终末期肾病的主要原因 2神经神经/血管病变血管病变/糖尿病足糖尿病足导致非创伤性截肢导致非创伤性截肢的主要原因的主要原因5 心血管事件心血管事件75糖尿病患者死于糖尿病患者死于 心血管疾病心血管疾病（如心衰，心梗等）（如心衰，心梗等）4脑血管事件脑血管事件糖尿病患者卒中风险糖尿病患者卒中风险增加增加1.2-1.8倍倍 31.Fong DS et al.,Diabetes Care 2003;26(Suppl.1):S99-S1022.Molitch ME et al.,Diabet

4、es Care 2003;26(Suppl.1):S94-S983.Kannel WB et al.,Am Heart J 1990;120:672-676 4.Gray RP&Yudkin JS.In Textbook of Diabetes 19975.Mayfield JA et al.,Diabetes Care 2003;26(Suppl.1):S78-S79微血管病变微血管病变 大血管病变大血管病变 2007;30:753-759;Nathan DM,et al.阿卡波糖可防止或延缓 IGT进展为2型糖尿病剂量 唐力(那格列奈)60 mg a.RosiglitazoneSaxagl

5、iptin至今无大型循证医学证据表明对糖尿病大血管或微血管病变有何作用Diabet Med 2008;25:43541.Lancet 1998;352:854-65.Acarbose has good efficacy and tolerability with the added benefit of reducing body weight*This effect is postulated to be mediated through the central nervous system.need to discontinue适用于碳水化合物为主要食物成分和餐后血糖升高的患者随机，安慰剂

6、对照试验，2x2 析因试验设计Diabet Med 2008;25:43541.1mg/Kg,N=7）GLP-1类似物与DPP-抑制剂改善胰岛素分泌和细胞功能的指标理想的是应该选用降糖作用最强，有保护胰岛功能优点，能长期控制血糖，失效率低，使用方便、价格便宜，副作用少，还能防治糖尿病慢性并发症的。Rosiglitazone早期治疗早期治疗长期控制长期控制UKPDS Group.Lancet 1998;352:83753/ACCORD Study Group.N Engl J Med.2008;358:2545-59./The ADVANCE Group.N Engl J Med.2008;35

7、8:2560-72./Abraira C.et al Diab Obes Metab 2008,July 29预后较晚期治疗好预后较晚期治疗好0.40.60.811.21.403691215182124糖尿病病程糖尿病病程(年年)CVD 危险比危险比Adapted from VADT data presented at ADA June 2008.CV:心血管心血管Adapted from:Nathan DM,et al.Diabetes Care.2007;30:753-759;Nathan DM,et al.Diabetes Care.2006;29:1963-1972;Nathan DM

8、,et al.Diabetes Care.2008;31:173-175.ADA.Diabetes Care.2008;31:S12-S54.WelChol PI.1/2008;Cylcoset PI 5/2009.治疗治疗2型糖尿病的各种降糖药物型糖尿病的各种降糖药物与格列本脲相比，罗格列酮 0.Int J Obes 2000;24(Suppl3):S38-44有阿卡波糖、伏格列波糖和米格列醇与胰岛素或促分泌剂联合使用可能增加低血糖的风险GLP-1类似物与DPP-抑制剂Sulfonylurea捷诺维在2型糖尿病患者中进行了大量的临床研究，无论是单药治疗还是联合治疗结果都显示：对血糖参数(Hb

9、A1c,FPG,PPG)的降低具有统计学和临床意义Diabet Med 2008;25:43541.1):A159(LEAD 5).糖尿病患病率急剧增加的原因IGTTime(years)被全球普遍接受为T2DM的一线用药剂量 唐力(那格列奈)60 mg a.由于其作用强，不引起低血糖，不增加体重等优点，成为2型糖尿病的主要用药入组时的HbA1c（%）降糖效力：HbA1c 下降 1%-2%艾塞那肽qw N=109,BL=7.*差异显著#总体人群中基线HbA1c变化(LEAD 4,5)饮食和治疗失败(LEAD 3);或单用近期使用的OAD(LEAD 2,1).能增加胰岛素敏感性、改善胰岛素抵抗，降

10、糖作用较强，在持久控制血糖方面具有优势。二甲双胍是目前全世界主要使用的双胍类药物，上市已50多年胰腺胰腺血糖血糖肠肠道道a a-糖苷糖苷酶酶抑制抑制剂剂肌肉、脂肪肌肉、脂肪肝肝脏脏TZDs双胍双胍类类双胍双胍类类格列奈类格列奈类TZDsGLP-1DPP4-抑制剂抑制剂选择的思考选择的思考强化治疗强化治疗(磺脲类磺脲类/胰岛素胰岛素)vs.常规治疗常规治疗HR(95%CI)常规组常规组强化组强化组强化治疗强化治疗 (磺脲类磺脲类/胰岛素胰岛素)vs.vs.常规治疗常规治疗HR(95%CI)常规组常规组强化组强化组0 6 12 18 24 30 36 42 48 54 60 66 25201510

11、50累计发生率（累计发生率（%）0 6 12 18 24 30 36 42 48 54 60 66 2520151050累计发生率（累计发生率（%）P=0.01P=0.32标准治疗标准治疗N=5569强化治疗强化治疗N=5571The ADVANCE Collaborative Group.N Engl J Med.2008;358:2560-72.微血管并发症微血管并发症大血管并发症大血管并发症随访时间（月）随访时间（月）Drucker DJ,et al.Insulin-secretagoguesThe ADVANCE Collaborative Group.#HbA1c改变(%)具有大型循

12、证医学证据的品种有格列本脲，氯磺丙脲和格列齐特。2005;90:5991-5997.代文(缬沙坦)160 mg o.DeFronzo，in 68thADA conference2008早期降糖，长期达标可改善患者预后依从性不好者可选择每日一次服用的药物但实际上是非常困难的，也就是说目前还没有那一个口服药能满足我们的理想要求。剂量 唐力(那格列奈)60 mg a.Semaglutide*差异显著#总体人群中基线HbA1c变化(LEAD 4,5)饮食和治疗失败(LEAD 3);或单用近期使用的OAD(LEAD 2,1).艾塞那肽qw N=39,BL=9.J Clin Endocrinol Meta

13、b.2006;29:1963-1972;有阿卡波糖、伏格列波糖和米格列醇对基线值高的患者，HbA1c的降幅更大Acarbose is as effective as vildagliptin for glycaemic control in type 2 diabetes patientsInsulin-secretagoguesSulfonylurea 肾功能不全：血肌酐水平男性肾功能不全：血肌酐水平男性133umol/L，女性，女性124umol/L 或肾小球滤过率或肾小球滤过率60ml.min-1-1.1.73m2)年数 终点事件患者百分比传统治疗传统治疗(C)时间（年）终点事件患者百分

14、比强化治疗强化治疗(I)二甲双胍二甲双胍(M)UK Prospective Diabetes Study(UKPDS)Group.Lancet.Lancet 1998;352:854-65.中位试验后随访中位试验后随访8.8年年后后 终点终点 19972007任何糖尿病相关终点任何糖尿病相关终点RRR:32%21%P:0.0023 0.013 微血管疾病微血管疾病RRR:29%16%P:0.190.31心肌梗死心肌梗死RRR:39%33%P:0.0100.005全因死亡全因死亡RRR:36%27%P:0.0110.002RRR=相对风险下降UKPDS 80.N Eng J Med 2008;3

15、59:1.过依等.中华内分泌代谢杂志2005;21(3):206-2102.Landgraf R,et al.Int J Obes 2000;24(Suppl3):S38-443.Marshall V,et al.Acta Diabetologia 2006;43:6-13瑞格列奈0.5 mg格列本脲2.5 mg格列吡嗪5 mg格列吡嗪控释片5 mg胰岛素(ng/ml)1510152025303540服药时间3060901201501800总人数总人数试验时试验时间间Landgraf 25985Marshall 357318.5月月低血糖低血糖发生次发生次数数4946天天82Dunning B

16、E.Dunning BE.DiabetesDiabetes 1999;48(Suppl 1):446.1999;48(Suppl 1):446.6060 3030 0 0 3030 6060 1 19090 120120 150150 180180 21021080806060404020200 02020时间时间 (分钟分钟)给药给药对照对照那格列奈那格列奈瑞格列奈瑞格列奈胰岛素变化胰岛素变化(U/ml)U/ml)18只成年雄性猕猴只成年雄性猕猴那格列奈组（那格列奈组（20mg/Kg,N=7）瑞格列奈组（瑞格列奈组（0.1mg/Kg,N=7）赋型剂（赋型剂（N=4）安慰剂安慰剂/安慰剂安慰剂

17、n=1,875唐力唐力/代文代文n=1,875安慰剂安慰剂/代文代文n=1,875唐力唐力/安慰剂安慰剂n=1,875正常的糖吸收模式正常的糖吸收模式十二指肠十二指肠时时 间间糖苷酶抑制剂对糖的消化和吸收的作用糖苷酶抑制剂对糖的消化和吸收的作用糖糖空空肠肠回回肠肠大大肠肠十二指肠十二指肠糖糖空空肠肠回回肠肠大大肠肠血血 糖糖时时 间间血血 糖糖后藤由夫后藤由夫(东北厚生年金医院东北厚生年金医院 内科内科)给予适量给予适量Lebovitz H.MetforminAdapted from VADT data presented at ADA June 2008.瑞格列奈、那格列奈、米格列奈2006

18、;8:436-447.N Engl J Med.终点 1997 2007降糖效力：HbA1c 下降 1%-1.N Eng J Med 2008;359:Lancet 1998;352:854-65.血管并发症：糖尿病患者的沉重负担百泌达的关键临床效应4因此，在临床工作中合理选用药物，使作用达到最大化，副作用最小化，是我们面临的一个挑战。Fong DS et al.Diabet Med 2008;25:43541.1mg/Kg,N=7）磺脲类/胰岛素强化治疗组显著降低心梗风险15%(致死性/非致死性心梗和猝死)Gray RP&Yudkin JS.随机，安慰剂对照试验，2x2 析因试验设计Diab

19、et Med 2008;25:43541.早期降糖，长期达标可改善患者预后Vildagliptin9.08.58.07.57.06.5Mean HbA1C standard error(%)Time(weeks)Vildagliptin 100mg dailyAcarbose up to 300mg daily404812162024Pan C,et al.Diabet Med 2008;25:43541.*p0.001 acarbose vs vildagliptinPan C,et al.Diabet Med 2008;25:43541.时间时间(年年)HbA1C(%)01234506.0

20、8.07.06.57.5罗格列酮罗格列酮格列本脲格列本脲二甲双胍二甲双胍与与二甲双胍相比，罗格列酮二甲双胍相比，罗格列酮 0.13(0.22 0.05)%,P=0.002与与格列本脲相比，罗格列酮格列本脲相比，罗格列酮 0.42(0.50 0.33)%,P 133umol/L，女性124umol/LDiabet Med 2008;25:43541.STOP-NIDDM研究显示阿卡波糖可预防IGT发展为糖尿病2008;372:1240-1250.早期降糖，长期达标可改善患者预后降糖效力：HbA1c 下降 1%-1.Saxagliptin中华内分泌代谢杂志2005;21(3):206-210口服降

21、糖药对血糖的影响0 6 12 18 24 30 36 42 48 54 60 66防止或延缓IGT向糖尿病的进展Blonde L,et al.RosiglitazoneVildagliptin2008;358:2545-59.Diabet Med 2008;25:43541.Marre et al.阿卡波糖可防止或延缓 IGT进展为2型糖尿病0 6 12 18 24 30 36 42 48 54 60 66二甲双胍是目前全世界主要使用的双胍类药物，上市已50多年但实际上是非常困难的，也就是说目前还没有那一个口服药能满足我们的理想要求。由于其作用强，不引起低血糖，不增加体重等优点，成为2型糖尿病

22、的主要用药RosiglitazoneSulfonylureaTime(years)012345 0Time(years)012345HbA1c time course:RECORD and ADOPTRosiglitazoneMetformin-0.2-0.4-0.6-1.0-0.8 0-0.2-0.4-0.6-1.0-0.8 0.2RECORDRECORD and ADOPT and ADOPTADOPTRECORD胃：胃：增强胃排空能力增强胃排空能力促进饱腹感促进饱腹感抑制食欲抑制食欲肝脏：肝脏：抑制胰高糖素抑制胰高糖素 抑制肝糖输出抑制肝糖输出b细胞：细胞：增强葡萄糖依赖性增强葡萄糖依赖

23、性胰岛素的释放胰岛素的释放a a细胞细胞：抑制餐后胰高糖素分泌抑制餐后胰高糖素分泌 摄食刺激肠降摄食刺激肠降血糖素的释放血糖素的释放Dungan K and Buse JB.Clinical Diabetes 23:56-62,2005.Drucker DJ and Nauck MA.Lancet 368:1696-1705,2006.Deacon CF.Diabetes,obesity and Metabolism 9(suppl.1):23-31,2007.Amori RE,et al.JAMA 298:194-206,2007胰岛素分泌胰岛素分泌胰高糖素分泌胰高糖素分泌细胞再生细胞再生细

24、胞凋亡细胞凋亡葡萄糖合成葡萄糖合成心脏心脏胃肠道胃肠道肝脏肝脏肌肉肌肉Drucker DJ,Cell Metabol 3:153-165,2006脑脑食欲食欲心脏保护作用心脏保护作用 心输出量心输出量GLP-1 胃胃胃排空胃排空神经保护作用神经保护作用葡萄糖葡萄糖摄取摄取GLP-1功能的多效性功能的多效性胰腺胰腺肠降血糖素的分泌与代谢肠降血糖素的分泌与代谢DPP-IV：二肽酰肽酶：二肽酰肽酶IVDeacon CF,et al.Diabetes.1995;44:1126-1131.肠降血糖素发挥作用肠降血糖素发挥作用混合餐混合餐活性肠降血糖素活性肠降血糖素血浆血浆肠降血糖素释放肠降血糖素释放肠降

25、血糖素失活肠降血糖素失活DPP-IV迅速灭活迅速灭活(80%)肾脏清除率肾脏清除率肠降血糖素效应评价肠降血糖素效应评价GLP-1受体激动剂与受体激动剂与DPP-4抑制剂抑制剂DPP-4 抑制剂抑制剂口服给药口服给药抑制抑制GLP-1降解，降解，维持维持GLP-1及及GIP的生理水平的生理水平GLP-1受体激动剂受体激动剂皮下给药，肽类皮下给药，肽类直接结合直接结合 GLP-1受体，受体，GLP-1受体激动剂的药理剂量水平受体激动剂的药理剂量水平GLP-1 主要药物主要药物Exendin-4 主要药物主要药物SitagliptinVildagliptinAlogliptinSaxagliptin

26、依克那肽依克那肽依克那肽依克那肽 QWAVE-0010CJC-1134-PC一周一次用药一周一次用药每日一次至两次用药每日一次至两次用药LiraglutideTaspoglutideLY2189265AlbiglutideCJC-1131一周一次用药一周一次用药每日一次用药每日一次用药目前已获临床应用批准目前已获临床应用批准正在申请审批过程中正在申请审批过程中仍处于研发阶段仍处于研发阶段SemaglutideWhen BYETTA is used with an SFU,there is an increased risk of hypoglycaemia1.Kolterman OG,et a

27、l.J Clin Endocrinol Metab.2003;88:3082-3089.2.Nielsen LL,et al.Regul Pept.2004;117:77-88.3.Fehse F,et al.J Clin Endocrinol Metab.2005;90:5991-5997.4.Blonde L,et al.Diabetes Obes Metab.2006;8:436-447.See accompanying Prescribing Information and safety information included in this presentation*This ef

28、fect is postulated to be mediated through the central nervous system.时间时间(周周)D A1C(%)06101418222630-2.5-2.0-1.5-1.0-0.50.0 艾塞那肽艾塞那肽qw，N=148,BL=8.3%N=147,BL=8.3%*-1.50.1%-1.90.1%数据为最小二乘均值数据为最小二乘均值(SE).*P.01,qw vs bid.Drucker DJ,et al.Lancet.2008;372:1240-1250.艾塞那肽艾塞那肽bid，时间时间(周周)D D A1C(%)时间时间(周周)A1C

29、 9%A1C 9%06101418222630-3.0-2.5-2.0-1.5-1.0-0.50.006101418222630-3.0-2.5-2.0-1.5-1.0-0.50.0艾塞那肽艾塞那肽qw N=109,BL=7.8%艾塞那肽艾塞那肽bid N=107,BL=7.8%艾塞那肽艾塞那肽qw N=39,BL=9.7%艾塞那肽艾塞那肽bid N=40,BL=9.7%*-1.1%-1.2%-1.8%-2.7%数据数据为为最小二乘均最小二乘均值值(SE).*P6.5%3个月后个月后HbA1c6.5%BMI24 AAA?降糖效力：HbA1c 下降 1%-1.Alpha-glucosidase

30、inhibitors2003;88:3082-3089.血管并发症：糖尿病患者的沉重负担百泌达的关键临床效应4Time(years)GLP-1类似物与DPP-抑制剂Adapted from VADT data presented at ADA June 2008.瑞格列奈、那格列奈、米格列奈生活方式改变：体力活动减少Diabetes 1988;37:667687.降糖效力：HbA1c 下降 1%-1.VildagliptinRRR=相对风险下降Diabetes 2008;57(Suppl.1):Poster 898(LEAD 4);Russell-Jones et al.N Engl J Me

31、d.肾功能轻度不全者可选用格列喹酮SitagliptinADOPT研究显示罗格列酮在长期控制血糖方面优于二甲双胍和格列本脲。DREAM和ACT-NOW研究显示噻唑烷二酮类在预防IGT发展为糖尿病方面的效果优于其他药物。ADVANCE研究中强化降糖组以格列齐特缓释片作为基础用药，结果显示该组的糖尿病肾病的发生或恶化明显低于对照组。UKPDS Group.代文(缬沙坦)160 mg o.Adapted from VADT data presented at ADA June 2008.肠降血糖素效应评价GLP-1受体激动剂与DPP-4抑制剂对血糖参数(HbA1c,FPG,PPG)的降低具有统计学和

32、临床意义When BYETTA is used with an SFU,there is an increased risk of hypoglycaemia1.降糖效力：HbA1c 下降 1%-1.口服降糖药对血糖的影响与二甲双胍合用时，低血糖风险低生活方式改变：体力活动减少0 6 12 18 24 30 36 42 48 54 60 66入组时的HbA1c（%）Diabetes Obes Metab.ADOPT研究显示罗格列酮在长期控制血糖方面优于二甲双胍和格列本脲。终点 1997 2007N Engl J Med 2006;355:24272443.1mg/Kg,N=7）尚无大型循证医学

33、研究结果。Lancet 1998;352:854-65.那格列奈组（20mg/Kg,N=7）T2DM发病的两个中心环节：胰岛素抵抗+细胞功能障碍N Eng J Med 2008;359:Gray RP&Yudkin JS.Acarbose is as effective as vildagliptin for glycaemic control in type 2 diabetes patients禁用于肾功能不全*、肝功能不全、严重感染、严重缺氧或接受大手术的患者WelChol PI.Time(years)N Engl J Med 2006;355:24272443.对基线值高的患者，HbA

34、1c的降幅更大1):A159(LEAD 5).J Clin Endocrinol Metab.由于其作用强，不引起低血糖，不增加体重等优点，成为2型糖尿病的主要用药,Diabetes Care 2003;26(Suppl.增强葡萄糖依赖的胰岛素分泌Gliptins or GLP-1 analogues艾塞那肽qw N=109,BL=7.后续观察显示有后遗作用。入组时的HbA1c（%）1mg/Kg,N=7）UKPDS研究强化降糖治疗组用格列本脲或氯磺丙脲后HbA1C水平低于对照组，其微血管并发症也明显降低。2006;8:436-447.Gray RP&Yudkin JS.Clinical Diabetes 23:56-62,2005.The ADVANCE Collaborative Group.