肝癌分子靶向治疗-肝癌研讨会幻灯课件.pptx

1、肝癌分子靶向治疗肝癌分子靶向治疗-艾坦病例分享艾坦病例分享郑郑 传传 胜胜 武汉协和医院介入科武汉协和医院介入科 肝肝 癌癌 癌中之王：癌中之王：高发病、高死亡率高发病、高死亡率：我国每年新发我国每年新发39.539.5万例，死亡万例，死亡38.338.3万例，均占全球一半。万例，均占全球一半。生存时间短生存时间短：平均自然生存期为平均自然生存期为 4.64.6月月,1,1年生存率仅为年生存率仅为 8%8%。攻关重点攻关重点：严重威胁人类健康，被我国列为重大疾病科技攻关目标。严重威胁人类健康，被我国列为重大疾病科技攻关目标。摘自中国肿瘤登记中心摘自中国肿瘤登记中心2013年年报年年报摘自摘自

2、世界卫生组织世界卫生组织 Globocan 2012全球肝癌全球肝癌 新发及死亡病例统计新发及死亡病例统计摘自摘自 中国肿瘤登记中心中国肿瘤登记中心 2013年年报年年报我国恶性肿瘤我国恶性肿瘤 发病率排名发病率排名我国恶性肿瘤我国恶性肿瘤 死亡率排名死亡率排名AP占全球发病率占全球发病率:66%，中国，中国/AP:82.3%HCC相关信号通路信号通路信号通路参与参与HCC发生、发展机制发生、发展机制VEGF/VEGFR/PDGFR/FGFR血管生成和成熟血管的维护EGFR/IGF/HGF e-MET细胞增殖、运动和凋亡抑制PI3K/AKT/mTOR 细胞生长、新陈代谢及抗细胞凋亡RAS/RA

3、F/MEK/ERK细胞生长、生存及调控分化JAK/STAT细胞分化、增殖、凋亡等沈艺南，等。肝细胞癌相关分子靶向治疗研究进展。临床肝胆病杂志，2015；31（1）：130-3VEGF/VEGFR是血管生成的重要通路Anna-Karin Olsson et al.Nature Reviews Molecular Cell Biology 7,359-371(May 2006)lVEGFR2 在血管内皮激活的下游效应包括细胞增殖，迁移，通透性和生存，在血管发生和血管生成中起首要作用首要作用。VEGFR1VEGFR3VEGFR2l VEGFR1 主要负责对单核细胞和巨噬体迁移的正调控。l VEGFR

4、3 主要与淋巴管的生成相关。TACE术后残余癌组织VEGF阳性细胞数显著增加对照组TACE组VEGF阳性肿瘤细胞通过褐染鉴别Wang B(1),Xu H,Gao ZQ,er al.Increased expression of vascular endothelial growth factor in hepatocellularcarcinoma after transcatheter arterial chemoembolization.Acta Radiol.2008 Jun;49(5):523-9.TACE术后HCC患者VEGF-A水平显著升高Rapid growth of HCC(+

5、)(n=25)Rapid growth of HCC(-)(n=15)Differences of data caused by TACE：VEGF-A(pg/mL)127.6 pg/mL,vs.46.1 pg/mL,p=0.057Hsieh MY,Lin ZY,Chuang WL.Serial serum VEGF-A,angiopoietin-2,and endostatin measurements in cirrhotic patients with hepatocellular carcinoma treated by transcatheter arterial chemoembo

6、lization.Kaohsiung J Med Sci.2011 Aug;27(8):314-22.肝癌靶向药物的研究进展数据来源 http:/www.clinicaltrials.gov.治疗药物治疗药物研发公司研发公司临床试验分期临床试验分期索拉非尼索拉非尼（Sorafenib）拜耳拜耳期期-阳性阳性厄罗替尼（厄罗替尼（Erlotinib）罗氏罗氏期期-已关闭已关闭西妥昔单抗（西妥昔单抗（Cetuximab）默克默克期期-已关闭已关闭拉帕替尼（拉帕替尼（Lapatinib）GSK 期期-已关闭已关闭舒尼替尼舒尼替尼（Sunitinib）辉瑞辉瑞期期-失败失败linifanib雅培雅培期期

7、-失败（未达到主要终点）失败（未达到主要终点）贝伐单抗（贝伐单抗（Bevacizumab）罗氏罗氏期期-已关闭已关闭布立尼布（布立尼布（Brivanib）一线、二线）一线、二线BMS期期-均失败（未达到主要终点）均失败（未达到主要终点）瑞格非尼（瑞格非尼（Regorafenib）二线）二线拜耳拜耳期期-正在进行中正在进行中雷莫芦单抗（雷莫芦单抗（ramucirumab）二）二线线礼来礼来III期期-失败（未达到主要终点）失败（未达到主要终点）Tivantinib 二线二线ArQule期期-正在进行中正在进行中Lenvatinib二线二线阿帕替尼二线阿帕替尼二线卫材卫材恒瑞恒瑞期期-正在进行中正

8、在进行中期期-阳性阳性期期-正在进行中正在进行中2121世纪临床医学世纪临床医学-循证医学时代循证医学时代 Evidence based medicineEvidence based medicine慎重、准确和明智地应用当前所能获得的最佳研究证据，制定正确的治疗措施。是临床医学的决策基础。遵循遵循5A5A步骤：步骤：AskAsk：提出问题 AcquireAcquire：获取证据 AppraiseAppraise：评价证据 ApplyApply：使用证据 AssessAssess：证据的再评价介入治疗规范化介入治疗规范化循证医学的证据循证医学的证据金字塔金字塔干预干预效果效果评价评价的临的临床

9、证床证据分据分级级IaIbIIaIIbIIIIVA强度强度B强度强度C强度强度索拉菲尼索拉菲尼治疗方案发起人/地点分期样本量主要终结点状态一个疗程中TACE+/-索拉菲尼Jp,KrIII458进展期完成2010阴性周期治疗DEB TACE+/-索拉菲尼(SPACE)北美，南美及亚洲国家随机 pII307进展期完成2011阴性一个疗程中TACE+/-索拉菲尼ECOGIII400无进展生存期进行中2018根据需要TACE+/-索拉菲尼(TACTICS)JLOG随机 pII228进展期进行中2016TACE+/-布立尼布(BRISK TA)台湾,日本,韩国,中国,泰国,美国和欧洲III870总体生存

10、率终止2013阴性TACE+/-TSU-68(ORIENTAL)ORIENTAL)日本,韩国,台湾III880总体生存率终止2014阴性Ia级没有证据证明TACE+索拉非尼有效11病例一1.患者，唐XX，男，55岁2.主诉：直肠癌根治术后近3年，3天前体检发现肝内巨 大占位。3.病史：患者于3年前行直肠癌外科根治术，术后病理检 查结果为直肠中低分化腺癌，术后定期复查，3 天前行肝脏B及CT检查发现肝右叶巨大占位，大小17 X 16cm.4.实验室检查结果：CA1991200 U/mlCA1991200 U/ml5.诊断：直肠癌术后、肝转移瘤直肠癌术后、肝转移瘤 (T T0 0N N0 0M M

11、1a1a)6.2015年10月31日开始口服艾坦治疗 病例资料：病例资料：122015年年7月月13日第一次日第一次TACE治疗（治疗（5-FU+碘油碘油15ml/ADM+明胶海绵颗粒）明胶海绵颗粒）2015年年8月月19日增强日增强CT示示肿瘤大肿瘤大小小17 X13 cm第二次第二次TACE治疗（方案同前），治疗（方案同前），CA199仍大于仍大于1200 U/ml。建议患。建议患者口服艾坦治疗，患者拒绝。者口服艾坦治疗，患者拒绝。2015年年10月月19日示肿瘤大小日示肿瘤大小15 X12cm2015年年10月月21日第三次日第三次TACE,DSA发现肿瘤发现肿瘤仍大范围染色。仍大范围染

12、色。CA199 1200U/ml。再次建议患者口服艾坦。再次建议患者口服艾坦治疗，治疗，患者于患者于10月月31日开始口服艾坦。日开始口服艾坦。口服艾坦口服艾坦1.5月后月后,增强增强CT检查示检查示肿肿瘤大范围坏死，缩小至瘤大范围坏死，缩小至12.5X9.6cm。第第4次次TACE，DSA肝内肿瘤无明显染肝内肿瘤无明显染色，原肿瘤供血动脉明显变少和变细色，原肿瘤供血动脉明显变少和变细.CA199降至降至349.6 U/ml.16病例二1.患者，潘XX，男，36岁2.病史：患者于2013年7月在我院肝胆外科行肝癌切除术，术后病理检查结果为中分化肝细胞癌中分化肝细胞癌，后行4次TACE治疗。20

13、14年11月发现腹腔包块，再次行外科手术切除术。术后定期复查，2015年8月25日再次发现腹腔转移瘤。3.实验室检查结果：全套肿瘤标志物为阴性4.诊断：肝癌伴腹腔转移肝癌伴腹腔转移 (BCLC,C(BCLC,C期期 ）5.2015年9月1日开始口服艾坦治疗 病例资料：病例资料：2015年年8月月25日日CT检查示腹腔转检查示腹腔转移瘤大小为移瘤大小为7.4 X 5.2 cm,随后随后TACE治疗发现肝内及腹腔有肿瘤染治疗发现肝内及腹腔有肿瘤染色。色。9月月1日开始口服艾坦治疗。日开始口服艾坦治疗。口服艾坦治疗口服艾坦治疗1个半月后复查个半月后复查CT示示肝内肝内肿瘤控制稳定肿瘤控制稳定，腹腔转

14、移肿瘤缩小至腹腔转移肿瘤缩小至5.8 X 4.8 cm.DSA造影检查示肝内及腹造影检查示肝内及腹腔腔原肿瘤染色消失原肿瘤染色消失继续口服艾坦治疗继续口服艾坦治疗1月余，月余，CT检查检查示肝内未见肿瘤复发，示肝内未见肿瘤复发，腹腔转移腹腔转移肿瘤明显坏死，大小缩小至肿瘤明显坏死，大小缩小至3.4 X3.2 cm。DSA示肝内及腹腔未见肿瘤示肝内及腹腔未见肿瘤染色。染色。20病例三1.患者，王XX，男，41岁2.病史：患者于2014年10月因右上腹胀痛就诊于上海仁济医院，行相关检查，诊断为：十二指肠恶性肿瘤伴肝内多发转移，之后在该院相继行5次TACE治疗，肿瘤进一步进展，肝内病灶呈弥漫性，患者

15、遂就诊我院。3.实验室检查结果：全套肿瘤标志物为阴性4.诊断：十二指肠恶性肿瘤伴肝内多发转移十二指肠恶性肿瘤伴肝内多发转移 (T(T3 3N N0 0M ML L)5.2015年7月25日开始口服艾坦治疗 病例资料：病例资料：2015年年7月月23日日CT艾坦治疗后艾坦治疗后1月月艾坦治疗后艾坦治疗后3月月艾坦治疗后半年艾坦治疗后半年,肿瘤坏死、无肿瘤坏死、无染色。染色。23病例四1.患者，阚XX，男，59岁2.病史：患者于2015年1月因右上腹胀痛就诊于我院，于当月 在我院肝胆外科行肝癌切除术，术后病理结果为中低 分化肝细胞癌。2015年8月再次出现右上腹疼痛,CT 检查示肝内肿瘤复发，伴有

16、肺部多发转移及腹腔淋巴 结转移，于当月在我科行TACE治疗。4.实验室检查结果：血AFP 8549.88549.8ug/L5.诊断：肝癌伴肺部转移、腹腔淋巴结转移肝癌伴肺部转移、腹腔淋巴结转移 (BCLC,C(BCLC,C期期 ）6.2015年9月25日开始口服艾坦治疗 病例资料：病例资料：2015年年9月月18日肝脏增强日肝脏增强CT（第一次（第一次TACE治疗后）治疗后）口服艾坦治疗口服艾坦治疗3个月后，增强个月后，增强CT：肝内肿瘤控制稳定，未见复发肝内肿瘤控制稳定，未见复发。2015年年9月月18日肺部日肺部CT示肺部多示肺部多发转移瘤发转移瘤口服艾坦治疗口服艾坦治疗3个月后，复查肺部

17、个月后，复查肺部CT：肺部转移瘤明显减少和变小肺部转移瘤明显减少和变小2015年年9月月18日增强日增强CT示腹腔淋巴示腹腔淋巴结转移结转移,大小为大小为4.53.2 cm口服艾坦治疗口服艾坦治疗3个月后，个月后，腹腔淋巴腹腔淋巴结明显缩小结明显缩小,大小为大小为2.3 2.0 cm 血血AFP:141.1ug/L极早期极早期(0)早期早期(A)PS 0中期中期(B)PS 0晚期晚期(C)PS 1-2终末期终末期(D)肝移植肝移植化疗栓塞化疗栓塞新药治疗新药治疗手术切除手术切除PEI/RF系统治疗系统治疗 治愈性疗法治愈性疗法(30%)姑息性治疗姑息性治疗(50%)门脉转移门脉转移,N1,M1

18、伴随疾病伴随疾病有有无无3 个瘤体个瘤体 3cm上升上升正常正常单个单个HCC,2cm肝门静脉压力肝门静脉压力/胆红素胆红素HCCBCLC 分期系统及治疗策略分期系统及治疗策略Sem Liv Dis 1999 to Hepatology 2005HCCPS 0-2PS 3-4血管侵犯血管侵犯Child-Pugh C无有全身状况全身状况肝功能肝功能肝外转移肝外转移Child-Pugh A/B无有肿瘤数目肿瘤数目支持对症治疗支持对症治疗肝移植 TACE放疗分子靶向治疗系统化疗TACE手术切除放疗分子靶向治疗系统化疗1个2、3个4个肿瘤大小肿瘤大小3cm3cm治疗选择治疗选择TACE手术切除局部消融局部消融肝移植手术切除局部消融局部消融3cm肝移植手术切除TACE+消融消融肝移植 5cm5cm卫生部卫生部 原发性肝癌诊疗规范（原发性肝癌诊疗规范（2011年）年）谢谢 谢！谢！武汉协和医院武汉协和医院