狼疮肾炎治疗(高肾)课件.ppt
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- 狼疮 肾炎 治疗 课件
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1、狼疮肾炎的诊断治疗狼疮肾炎的诊断治疗现状和进展现状和进展一、概述一、概述 SLE是一累及多脏器的自身免疫性疾病是一累及多脏器的自身免疫性疾病 多见于多见于1535岁育龄女性岁育龄女性 男女比例为男女比例为1:710 其患病率在中国约为其患病率在中国约为7/万,女性万,女性11.3/万万 每年新增速率为每年新增速率为1/4万万 在美国,黑人患病率是白人的在美国,黑人患病率是白人的3倍倍二、病因和发病机理二、病因和发病机理 环境因素环境因素遗传因素遗传因素 内分泌因素内分泌因素 机体免疫功能紊乱机体免疫功能紊乱 自身抗体形成自身抗体形成三、狼疮肾炎的基本概念三、狼疮肾炎的基本概念 SLE所致所致L
2、N已成为突出临床问题已成为突出临床问题 约占终末期肾脏病的约占终末期肾脏病的13%是是SLE的主要死亡原因的主要死亡原因 SLE患者约患者约70%有明显肾损害有明显肾损害 肾活检肾活检90%SLE有肾脏病变有肾脏病变 约约6%的病人有肾脏病变而无明确肾的病人有肾脏病变而无明确肾外表现外表现 (1)循环免疫复合物肾炎循环免疫复合物肾炎(2)DNA在肾小球基底膜原位种植在肾小球基底膜原位种植 单链或双链单链或双链DNA 核蛋白核蛋白自身抗体自身抗体 组蛋白组蛋白 细胞外基质细胞外基质 SLE的肾损害机制的肾损害机制(3)清除免疫复合物能力下降清除免疫复合物能力下降(4)凝血机制异常凝血机制异常(5
3、)细胞因子网络动态平衡失调细胞因子网络动态平衡失调 I L-1,I L-2,I L-6,T N F 、ET、MIF(6)淋巴细胞凋亡异常淋巴细胞凋亡异常 CD4 +T细胞和细胞和CD19B细胞凋亡率增加细胞凋亡率增加 四四.狼疮肾炎的病理特点狼疮肾炎的病理特点 (一)(一)主要特点主要特点 1、病理改变的多样性、病理改变的多样性 2、病理类型的多样性、病理类型的多样性(二)(二)病理特征病理特征 1、节段性毛细血管纤维素样坏死、节段性毛细血管纤维素样坏死 2、苏木素小体形成苏木素小体形成 3、白金耳样改变白金耳样改变(三)(三)LN病理分型病理分型 WHO 型:正常或轻微病变型:正常或轻微病变
4、 型:系膜病性肾小球肾炎型:系膜病性肾小球肾炎 型:局灶增生性肾小球肾炎型:局灶增生性肾小球肾炎 型:弥漫增生性肾炎型型:弥漫增生性肾炎型 型:膜性肾病型:膜性肾病 型:硬化性肾炎型:硬化性肾炎 LN几乎累及肾脏的所有部位几乎累及肾脏的所有部位(四)(四)临床和可能的病理联系临床和可能的病理联系 1、轻微病变型轻微病变型 (1)临床表现较轻临床表现较轻 (2)尿液检查可无明显改变)尿液检查可无明显改变 或仅有轻度异常或仅有轻度异常 2、系膜增生性肾小球肾炎、系膜增生性肾小球肾炎(1)隐匿性肾炎或慢性肾炎综合征隐匿性肾炎或慢性肾炎综合征 (2)多无肾功能损害多无肾功能损害3、弥漫和局灶增生性增生
5、性肾炎弥漫和局灶增生性增生性肾炎 多表现为慢性肾炎或肾病综合征多表现为慢性肾炎或肾病综合征 少数可表现为急性或急进性肾炎综少数可表现为急性或急进性肾炎综 合征合征4、膜性肾病膜性肾病 多表现为单纯肾综多表现为单纯肾综六、狼疮肾炎的诊断六、狼疮肾炎的诊断(一)(一)SLE的诊断的诊断 1、美国风湿病学会诊断标准(美国风湿病学会诊断标准(1982)凡符合凡符合11项中项中4项者可诊断项者可诊断 特异性特异性96.4%,敏感性,敏感性93%2、我国风湿病学术会议建议标准我国风湿病学术会议建议标准 14项符合项符合6项这可诊断项这可诊断 特异性特异性93.6%,敏感性,敏感性97.5%(二)(二)LN
6、的诊断的诊断 1、符合符合SLE诊断标准诊断标准2、持续性蛋白尿持续性蛋白尿500mg/d或定性或定性+3、管型尿管型尿 约约6%有肾脏病变而无明确的肾外有肾脏病变而无明确的肾外 表现确诊有赖于肾活检结果表现确诊有赖于肾活检结果七七 肾活检对治疗的指导作用肾活检对治疗的指导作用 1、肾小球结构正常或轻微病变、轻度系膜、肾小球结构正常或轻微病变、轻度系膜增生者,可用抗疟药,乙酰水杨酸或增生者,可用抗疟药,乙酰水杨酸或NSAIDs等治疗,可同时加用小剂量激素等治疗,可同时加用小剂量激素口服口服2、膜型、膜型LN,多用激素加细胞毒药物治疗,多用激素加细胞毒药物治疗3、WHO型和型和型,临床上多表现为
7、肾型,临床上多表现为肾病综合征或急进性肾炎,多主张激素加病综合征或急进性肾炎,多主张激素加细胞毒药物积极治疗细胞毒药物积极治疗LN的活动指数和慢性化指数的活动指数和慢性化指数*肾小球肾小球 活动性病变活动性病变球内细胞明显增多球内细胞明显增多节段性坏死节段性坏死细胞性新月体细胞性新月体铁丝圈样改变铁丝圈样改变核碎裂或苏木素小体核碎裂或苏木素小体透明血栓形成透明血栓形成*小管小管-间质间质 大量炎症细胞浸润大量炎症细胞浸润小动脉纤维坏死小动脉纤维坏死 慢性化病变慢性化病变肾小球硬化肾小球硬化纤维性新月体和粘连纤维性新月体和粘连肾间质纤维硬化肾间质纤维硬化肾小管萎缩肾小管萎缩肾小血管硬化肾小血管硬
8、化活动指数升高是积极给予激素免活动指数升高是积极给予激素免疫抑制药治疗的重要指征疫抑制药治疗的重要指征慢性指数与晚期肾脏病的程度呈慢性指数与晚期肾脏病的程度呈正相关正相关 八、八、LN治疗治疗1、抗疟药抗疟药具有抗光敏感,抗炎,抑制免疫等具有抗光敏感,抗炎,抑制免疫等作用,多用于作用,多用于SLE皮肤损害及病变较皮肤损害及病变较轻的狼疮肾炎轻的狼疮肾炎2、激素激素 标准疗程标准疗程首始:泼尼松首始:泼尼松11.5mg./kg.d,qd.8w减量:每周减原用量的减量:每周减原用量的10%,至小剂量,至小剂量 (0.5 mg./kg.d)改为隔日顿服,维)改为隔日顿服,维 持持36个月,继续减量个
9、月,继续减量维持:隔日维持:隔日0.4 mg./kg.,维持,维持46年或终生。年或终生。对爆发型狼疮或出现急进性肾功能衰竭者对爆发型狼疮或出现急进性肾功能衰竭者可先予可先予MP冲击治疗冲击治疗3天,再用标准疗程泼尼松天,再用标准疗程泼尼松。激素副作用激素副作用 脂代谢异常:向心性肥胖,满月脸等脂代谢异常:向心性肥胖,满月脸等 蛋白质代谢异常:蛋白质合成减少,分解增加,蛋白质代谢异常:蛋白质合成减少,分解增加,皮肤变薄,毛细血管脆性增加,紧收肌肉萎缩,皮肤变薄,毛细血管脆性增加,紧收肌肉萎缩,骨质疏松,儿童生长发育受抑制骨质疏松,儿童生长发育受抑制 糖代谢异常:血糖升高,类固醇性糖尿病糖代谢异
10、常:血糖升高,类固醇性糖尿病 电解质紊乱:水钠潴留,高血压电解质紊乱:水钠潴留,高血压 对感染抵抗能力减弱对感染抵抗能力减弱 造血系统:多血质,白细胞及中性粒细胞增多造血系统:多血质,白细胞及中性粒细胞增多 性功能障碍:月经减少,不规则或停经,多毛,性功能障碍:月经减少,不规则或停经,多毛,痤疮痤疮 神经,精神障碍神经,精神障碍3、细胞毒药物细胞毒药物 临床实践表明,激素与细胞毒药物临床实践表明,激素与细胞毒药物合用,疗效更佳。合用,疗效更佳。常用的细胞毒药物有常用的细胞毒药物有PREDCTD环磷酰胺(环磷酰胺(CTX)整个细胞周期均有作用,主要作用于增整个细胞周期均有作用,主要作用于增生生S
11、期,有抗体抑制效果,对期,有抗体抑制效果,对T细胞介导细胞介导免疫非特异性炎症反应有作用免疫非特异性炎症反应有作用 美国美国NIH总结(总结(1992):):CTX冲击治疗冲击治疗减少肾组织纤维化、稳定肾功能,防止减少肾组织纤维化、稳定肾功能,防止肾功能衰竭肾功能衰竭CTX副作用副作用 胃肠道反应:恶心、呕吐等胃肠道反应:恶心、呕吐等 脱发脱发 出血性膀胱炎出血性膀胱炎 诱发感染诱发感染 肝损害肝损害 骨髓抑制:白细胞减少骨髓抑制:白细胞减少 性腺抑制性腺抑制 远期肿瘤:皮肤癌,膀胱癌等远期肿瘤:皮肤癌,膀胱癌等 NIH方案方案 第第16个月,个月,CTX0.71.0g/m2每月一次每月一次
12、以后每以后每3个月一次,共两年个月一次,共两年 同时服用小剂量泼尼松同时服用小剂量泼尼松 副作用小,副作用小,10年年CRF发生率发生率10%CTX冲击治疗疗程观察冲击治疗疗程观察 Boumpas等的等的5年研究年研究 (The Lancet 1992;340:741)MP(25)CTX(20)CTX-L(20)肾功稳定肾功稳定 13(52%)13(65%)17(85%)Cr上升上升2倍倍 12(48%)7(35%)3(15%)ESRD 6(24%)5(25%)2(10%)Boumpas等的等的5年研究合并症发生情况年研究合并症发生情况 MP(25)CTX(20)CTX-L(20)感染感染 0
13、 1 1 带状疱疹带状疱疹 3 2 1 肿瘤肿瘤 0 0 1 出血性膀胱炎出血性膀胱炎 0 0 0 绝经提前绝经提前 0 3 5 骨病变骨病变 3 3 4 白内障白内障 6 5 3CTX冲击治疗追踪观察冲击治疗追踪观察 Combination therapy with pulse cyclophosphmide plus pulse MP improves long-term renal outcome without adding toxicity in patients with LNIllei GG.et al.Ann Intern Med.2001;135:248CTX冲击治疗追踪观察
14、冲击治疗追踪观察82例例LN患者分为患者分为3组:组:1.MP组(组(24例):每月一次例):每月一次MP1g/m2 12362.CYC组(组(27例):例):IV-CYC 1g/m26,后,后改为每改为每3个月一次,个月一次,2年。年。3.结合组:结合组:12所有患者口服泼尼松,所有患者口服泼尼松,0.5mg/kg/d4W,后后减量至维持减量至维持0.25mg/kg/qod.Illei GG.et al.Ann Intern Med.2001;135:248CTX冲击治疗追踪观察冲击治疗追踪观察长期追踪:长期追踪:平均平均11年年观察指标:观察指标:治疗失败率:增加治疗失败率:增加2倍肌酐,
15、需要重新诱导倍肌酐,需要重新诱导治疗,死亡治疗,死亡副作用:见后副作用:见后Illei GG.et al.Ann Intern Med.2001;135:248CYC+MP(circles),CYC(squares),MP(triangles)Kaplan-Meier analysis:*p=0.02 vs.MP;+p=0.24 vs.CYC;p=0.04 vs.MPCTX冲击治疗追踪观察冲击治疗追踪观察-副作用副作用CYC 组组结合组结合组MP 组组 骨病骨病232113绝经提前绝经提前605233感染感染(前、后)(前、后)26,032,08,19带状疱疹带状疱疹26327缺血性坏死缺血性
16、坏死 363130死亡死亡527528127不同剂量不同剂量CTX比较比较The Euro-Lupus Nephritis Trial,a Randomized Trial of Low-Dose Versus High-Dose Intravenous CYCHoussiau,FA.Et al.Arthritis and Rheumatism.2002 46:2121不同剂量不同剂量CTX比较比较分两组:分两组:HD组:组:每月每月1次,(开始次,(开始0.5g/m2,以后每以后每次增加次增加0.25(根据根据WBC),最大量为最大量为1.5g/次)次)共共6次,以后每次,以后每3月一次月一
17、次2次。次。LD组:组:每每2W一次,一次,0.5g/次,共次,共6次。次。两组均续以两组均续以AZA治疗治疗。随诊随诊41个月个月不同剂量不同剂量CTX比较比较结果:两组患者其血肌酐、尿蛋白排量、结果:两组患者其血肌酐、尿蛋白排量、ALB、C3、疾病活动指数均较治疗前明显疾病活动指数均较治疗前明显改善,两组间无显著差异。改善,两组间无显著差异。治疗失败率:治疗失败率:16(LD)20(HD)疾病复发率:疾病复发率:27(LD)29(HD)Kaplan-Meier analysis:p=0.64Kaplan-Meier analysis:p=0.36Kaplan-Meier analysis:
18、p=0.80Kaplan-Meier analysis:p=0.20预处理剂量预处理剂量CTX治疗治疗 大剂量大剂量CTX(50mg/kg/d)连续)连续4天治疗天治疗8例自例自身免疫性疾病患者,配合重组人类身免疫性疾病患者,配合重组人类G-CSF,无需干细胞移植,无需干细胞移植,4例获得成功例获得成功Brodsky Ann Intern Med.1998,129:1031 进一步,进一步,11例例LN用大剂量用大剂量CTX治疗,约一半治疗,约一半患者有效患者有效(Arthritis Rheum,1999,42:s170)不移植造血干细胞而能恢复造血功能的理论不移植造血干细胞而能恢复造血功能的
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