高血压药物治疗相关蛋白遗传多态性与个体化用药课件.ppt
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1、高血压药物治疗相关蛋白遗高血压药物治疗相关蛋白遗传多态性与个体化用药传多态性与个体化用药Pharmacogenomics and selection of antihypertensive drugs中南大学临床药理研究所一、背一、背 景景&高血压药物治疗中一个普遍的问题是药物的疗效及不良反应不稳定,存在明显个体差异;&受体阻断药和血管紧张素转换酶抑制药在治疗高血压病时分别有15-35%和10-30%的病人无明显疗效;&在剂量需求上,有效治疗剂量范围很大,如美托洛尔12.5-200mg,卡托普利6.25-25mg,维拉帕米80-480mg。Materson等人在一个大型随即双盲试验中,对129
2、6名DBP在95105mmHg的男性高血压患者单药降压疗效观察发现,DBP控制在90mmHg以下的患者比例均未超过60%Materson BJ,Reda DJ,Cushman,et al.Single-drug therapy for hypertension in men:A comparison of six antihypertensive agents with placebo.The Department of Veterans Affairs Cooperative-Study Group or Antihypertension Agents.N Engl J Med,1993,3
3、28(13):91421每种药物的疗效在不同群体中也不稳定每种药物的疗效在不同群体中也不稳定Hui KK等发现,亚裔比美国白人对降压药(钙拮抗剂、ACEI)更容易发生药物不良反应,治疗过程中减少药量更普遍%Rx +=Rx +=?Rx +=遗传因遗传因素素年龄年龄 性别性别 吸烟吸烟 饮酒饮酒妊娠妊娠药物药物肝脏功能肝脏功能肾脏功能肾脏功能&早在上个世纪50年代,Motulsky就提出遗传因素是导致这种差异的重要原因 Motulsky A.Drug reactions enzymes,and biochemical genetics.J Am Med.所有个体生下来就彼此不一样所有个体生下来就彼
4、此不一样 一个人的基因组有一个人的基因组有v34万基因v27.1亿 bpv142万单核苷酸多态性(single nucleotide polymorphism,SNP)v1.91kb/SNP 人类基因变异人类基因变异v插入或缺失v短串连片段重复v单核苷酸多态性相关大量研究证实,不同药物反应相关蛋白基相关大量研究证实,不同药物反应相关蛋白基因型导致抗高血压药物的不同疗效因型导致抗高血压药物的不同疗效相同的药物在某些人群中容易降解失效,相同的药物在某些人群中容易降解失效,疗效差,副作用也少;而在另一些人群中疗效差,副作用也少;而在另一些人群中的疗效较好,但不良反应也较多的疗效较好,但不良反应也较多
5、抗高血压药物分类 利尿药利尿药 Beta受体阻滞受体阻滞 钙通道阻滞剂钙通道阻滞剂(加钙通道变异加钙通道变异)血管紧张素转换酶抑制剂血管紧张素转换酶抑制剂 血管紧张素血管紧张素II受体阻滞剂受体阻滞剂药物代谢酶基因多态性药 物wt/wtwt/mm/mwt/wt wt/mm/mwt/wt wt/mm/mwt/wtwt/mm/m疗效与毒副作用药物作用靶蛋白基因多态性1、利尿剂、利尿剂Turner等发现等发现G蛋白蛋白3的的C825T多态性是双氢克脲噻降低舒张压多态性是双氢克脲噻降低舒张压和收缩压的有效预测因子:携带和收缩压的有效预测因子:携带TC和和TT基因型者治疗后收缩压基因型者治疗后收缩压和舒
6、张压降低明显高于和舒张压降低明显高于CC基因型者。基因型者。(Turner ST,Schwartz GL,Chapman AB,et al.Hypertension.2001,37(2 Part 2):739-43.)Cusi等人观察发现,在使用利尿剂治疗两个月后,-内收蛋白基因有Trp460突变(Gly/Trp)的患者的平均动脉压比野生型Gly/Gly者明显下降。(Cusi D,Barlassina C,Azzani T,et al.Lancet,1997,349(9062):1353-7.)Rau 等报道,等报道,-受体阻滞剂美托洛尔的代谢与受体阻滞剂美托洛尔的代谢与CYP2D6基因多态性
7、明显相基因多态性明显相关,低代谢型血药浓度可数倍于高代谢型者关,低代谢型血药浓度可数倍于高代谢型者体重剂量标准化后的体重剂量标准化后的美托洛尔血药浓度美托洛尔血药浓度每个基因组每个基因组0 0*等位基因数等位基因数基因型基因型(Rau T,Heide R,Bergmann K,et al.Effect of the CYP2D6 genotype on metoprolol metabolism persists during long-term treatment.Pharmacogenetics.2002,12(6):465-72.)2、-受体阻滞剂受体阻滞剂 pWuttke等人通过人群调
8、查发现,CYP2D6发生基因突变,在相同剂量条件下,其所介导代谢的-受体阻断药美托洛尔在突变型纯合子中的血药浓度比野生型纯合子高高2-32-3倍。p在突变型纯合子中发生严重不良反应的危险性比野生型要高高5.25.2倍。根根 据据 CYP2D6 基基 因因 型型 调调 整整 剂剂 量量Ser49 GlyGly389 ArgBeta1肾上腺素受体遗传多态性肾上腺素受体遗传多态性Arg389Gly389异丙肾上腺素对数浓度异丙肾上腺素对数浓度腺苷酸环化酶活性腺苷酸环化酶活性(pmol/min/mg)不同基因型受试者心率反应与不同基因型受试者心率反应与 1 1受体受体389389多态性相关多态性相关
9、P 0.001051015202530354045020406080100Plasma metoprolol(ng/mL)Reduction in exercise HR(b.p.m.)P=0.027 389R/R 399G/GHeart rate responses to varying dosages of metoprolol in the subjects with different 1-adrenergic receptor genotypes Reduction in BP0246810121416020406080100Plasma metoprolol(ng/mL)Reduc
10、tion in SBP(mmHg)P=0.013Reduction in DBP(mmHg)02468101214020406080100P=0.172Plasma metoprolol(ng/mL)Heart rate responses to varying dosages of metoprolol in the subjects with different 1-adrenergic receptor genotypes Blood pressure response to metoprolol monotherapy in hypertension patients stratifi
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