易善复在药物性肝损伤中的治疗课件讲义.ppt

1、恶性肿瘤治疗方法恶性肿瘤治疗方法手术治疗手术治疗局部治疗局部治疗 三大治疗手段三大治疗手段 放射治疗放射治疗 全身治疗全身治疗 生物治疗生物治疗 疗效有待研究疗效有待研究 中医药治疗中医药治疗 辅助、调节治疗辅助、调节治疗目前恶性肿瘤化疗的水平目前恶性肿瘤化疗的水平绒毛膜上皮癌、睾丸精原细胞瘤、恶性淋巴瘤、儿儿童急性白血病、横纹肌肉瘤、儿童神经母细胞瘤、肾母细胞瘤急性粒细胞白血病、成人急性淋巴细胞白血病、小细胞肺癌、骨肉瘤、多发性骨髓瘤、生殖细胞来源的卵巢肿瘤等UICC分期期以上的非小细胞肺癌、乳腺癌、大肠癌、胃癌、卵巢癌、骨肉瘤、软组织肉瘤等晚期乳腺癌、膀胱癌、前列腺癌、子宫内膜癌、肾癌、恶

2、性黑色素瘤、头颈部癌及慢性粒细胞或慢性淋巴细胞白血病等化疗的毒副作用化疗的毒副作用化疗毒副作用化疗毒副作用静脉静脉骨髓骨髓抑制抑制消化道消化道肾脏肾脏神经神经毒性毒性心脏心脏肝脏肝脏脱发脱发化疗引起的肝脏损害，一化疗引起的肝脏损害，一般表现为黄疸、肝肿大及般表现为黄疸、肝肿大及转氨酶增高；转氨酶增高；特别在应用抗代谢类药如特别在应用抗代谢类药如阿糖胞苷等化疗药品的过阿糖胞苷等化疗药品的过程中，应密切观察肝脏是程中，应密切观察肝脏是否有损害否有损害。化疗药物的肝毒性化疗药物的肝毒性 选择抗肿瘤药物时往往要根据毒性的程度决定是否继续治疗选择抗肿瘤药物时往往要根据毒性的程度决定是否继续治疗 抗肿瘤化

3、疗药物的种类很多，大多有一定程度的肝毒性抗肿瘤化疗药物的种类很多，大多有一定程度的肝毒性 判断肿瘤化疗药物的肝毒性标准和剂量调整方案有非常重判断肿瘤化疗药物的肝毒性标准和剂量调整方案有非常重要的临床意义要的临床意义烷化剂：氮芥（如环磷酰胺）；烷基硫化物；亚硝基脲抗代谢药：甲氨蝶呤、阿糖胞苷、5-氟尿嘧啶、6-巯基嘌呤、硫唑嘌呤、吉西他滨抗肿瘤抗生素：阿霉素、柔红霉素、放线菌素D铂类：顺铂、卡铂拓扑异构酶抑制剂：伊立替康、依托泊苷其他：紫杉醇、左旋门冬酰胺酶、干扰素易导致肝损伤的抗肿瘤药易导致肝损伤的抗肿瘤药联合化疗与药物性肝损伤联合化疗与药物性肝损伤 联合的药物引起肝毒性的机制不同联合的药物引

4、起肝毒性的机制不同 可能发生协同作用导致肝毒性增加可能发生协同作用导致肝毒性增加 特别要注意：特别要注意：免疫抑制剂可导致乙肝携带者出免疫抑制剂可导致乙肝携带者出现肝炎活动，甚至肝衰竭，对现肝炎活动，甚至肝衰竭，对HBsAg阳性者，阳性者，要用核苷类似物预防要用核苷类似物预防抗肿瘤药物与肝损伤抗肿瘤药物与肝损伤中华消化杂志 2007;27:439导致肝损伤的药物分类导致肝损伤的药物分类2826.6%12.1%急性肝损伤急性肝损伤重症肝损伤重症肝损伤抗肿瘤药物是导致重症肝抗肿瘤药物是导致重症肝损伤第四大诱因损伤第四大诱因恶性肿瘤化疗相关的急性肝损伤恶性肿瘤化疗相关的急性肝损伤1836例化疗前肝功

5、能正常的恶性肿瘤患者，接受化疗后，126例患者出现急性肝功能损害。化疗相关的急性肝损伤发生率6.86%。肝功能损害肝功能损害（按（按WHO肝脏毒性标准）肝脏毒性标准）例数例数 比例比例 度 61 48.4%度 45 35.7%度 13 10.32%度 7 5.6%钱科卿，实用肿瘤学杂志1999，Vol13，No1，P5659 126例患者停化疗、护肝、降酶等治疗后例患者停化疗、护肝、降酶等治疗后 96例(76.98%)肝功能恢复正常 26例(20.6%)肝功能持续异常、慢性肝炎 4例 (3.17%）死亡一旦出现严重肝损害时死亡率相当高一旦出现严重肝损害时死亡率相当高4/7(IV度度)：57.1

6、%张琪等张琪等.广东医学广东医学.2008;29(7):1102-3肿瘤药物肿瘤药物抗生素抗生素抗结核药物抗结核药物中草药中草药非甾体类解热镇痛药非甾体类解热镇痛药内分泌系统药物内分泌系统药物神经精神疾病药物神经精神疾病药物免疫抑制剂免疫抑制剂其它其它（如左旋门冬酰胺酶、卡莫司汀等（如左旋门冬酰胺酶、卡莫司汀等2）15%11%19%19%14%3%4%6%9%肿瘤化疗是导致药物性肝损伤的主要原因肿瘤化疗是导致药物性肝损伤的主要原因19%患者的药物性肝损伤由抗肿瘤药物所致患者的药物性肝损伤由抗肿瘤药物所致药物性肝损伤药物性肝损伤(drug induced liver injury，DILI)由药

7、物本身或其代谢产物而引起的肝脏损害，病程一般在3个月以内，胆汁淤积型肝损伤病程较长，可超过1年。为了避免报道药物导致肝脏损害所用名词不一致的问题，建议采用国际共识意见规定的统一术语“肝损伤”（liver injury）。药物性肝损伤及其类型（国际共识会议意见，（国际共识会议意见，1989）肝损伤肝损伤：ALT或或CB2ULN；或或AST、ALP、TB联合升高，其中至少一项联合升高，其中至少一项2ULN胆汁淤积性混合性（Mixed）：ALT和和ALP均均2ULN;或或2ALT/ALP3 ULN ALT10 ULN肯定为急性肝损伤，肯定为急性肝损伤，需要立即停药观察需要立即停药观察血清血清TB2U

8、LNTB2ULN，而，而ALPALP正正常，需要立即停药，并常，需要立即停药，并密切监测病情变化密切监测病情变化 对于未曾报道过有明显肝毒性的药物，一般不需要监测对于有肝毒性可能的药物，需要在用药过程中密切监测 ALT 25 ULN每每2 24 4周监测一次周监测一次肝功能药物性肝损伤初步诊断方法药物性肝损伤初步诊断方法(诊断标准诊断标准)初次用药：初次用药：5 59090天天(特异质反应特异质反应和慢代谢药物除外和慢代谢药物除外)停药后：停药后：HC 15HC 15天，天，CS/MIXED 30CS/MIXED 30天天符合以上诊断标准的，或前符合以上诊断标准的，或前3 3项中有项中有2 2

9、项符合，加上第项，项符合，加上第项，均可确诊为药物性肝损伤。均可确诊为药物性肝损伤。HC:8HC:8天内下降天内下降5050(高度提示高度提示)30 30天内下降天内下降5050(提示提示)CS/MIXED:180CS/MIXED:180天内下降天内下降5050 (提示提示)药物性肝损伤初步诊断方法药物性肝损伤初步诊断方法(排除标准排除标准)。有导致肝损伤的其它病因或疾病的临床证据有导致肝损伤的其它病因或疾病的临床证据不符合药物性肝损伤的常见潜伏期停药后肝脏生化异常升高的指标不能迅速恢复如果具备第项，且具备两项中的任何如果具备第项，且具备两项中的任何1 1项，项，则认为药物与肝损伤无相关性，可

10、临床排除药物性肝损伤则认为药物与肝损伤无相关性，可临床排除药物性肝损伤。用药前发生肝损伤用药前发生肝损伤停药后发生肝损伤停药后发生肝损伤:HC HC1515天，天，CS/MIXEDCS/MIXED3030天天HC:30HC:30天内下降天内下降50%50%；CS/MIXED:180CS/MIXED:180天内下降天内下降50%50%血液透析、腹腔透析、血液灌流、血液透析、腹腔透析、血液灌流、血浆置换血浆置换促进药物清除解毒剂和肝细胞保护剂肝功衰竭治疗非特异性：非特异性：易善复易善复、N-乙酰半胱氨酸、乙酰半胱氨酸、GSH、硫代、硫代硫酸纳、水飞蓟素等硫酸纳、水飞蓟素等特异解毒剂：螯合剂、二巯丙

11、醇、青霉胺、二巯丁特异解毒剂：螯合剂、二巯丙醇、青霉胺、二巯丁二酸、巯乙胺、喷替酸钙钠、依地酸钙钠二酸、巯乙胺、喷替酸钙钠、依地酸钙钠 支持疗法、人工肝、肝移植支持疗法、人工肝、肝移植 缺乏特异的治疗措施，关键是早发现，早停药缺乏特异的治疗措施，关键是早发现，早停药药物性肝损伤的治疗药物性肝损伤的治疗一般治疗一般治疗卧床休息卧床休息对症支持，维持内环境稳定对症支持，维持内环境稳定维护重要器官功能，促进肝细胞再生维护重要器官功能，促进肝细胞再生必要时应用白蛋白或新鲜冰冻血浆必要时应用白蛋白或新鲜冰冻血浆糖皮质激素的应用尚存在争议，糖皮质激素的应用尚存在争议，肝衰竭早期，若病肝衰竭早期，若病情发展

12、迅速且无严重感染、出血等并发症者，可酌情发展迅速且无严重感染、出血等并发症者，可酌情使用情使用;超敏反应者超敏反应者N Engl J Med 2003;349:474-85人工肝支持治疗人工肝支持治疗人工肝支持系统分为非生物型、生物型和混合型三种。人工肝支持系统分为非生物型、生物型和混合型三种。非生物型人工肝已在临床广泛应用并被证明确有一定疗非生物型人工肝已在临床广泛应用并被证明确有一定疗效效 适应症：适应症：以肝衰竭早、中期，PTA在2040%之间和血小板50109/L的患者为宜；晚期肝衰竭患者也可进行治疗，但并发症多见，应慎重；未达到肝衰竭诊断标准，但有肝衰竭倾向者，也可考虑早期干预；晚期

13、肝衰竭肝移植术前等待供体、肝移植术后排异反应、移植肝无功能期的患者治疗肝衰竭最有效的治疗手段在美国，因为肝衰竭而需要肝移植治疗的病例中，56%为药物性肝损伤患者适应证 肝衰竭，经积极内科和人工肝治疗疗效欠佳药物性肝损伤的保肝治疗药物性肝损伤的保肝治疗膜修复剂膜修复剂降酶保肝降酶保肝抗炎保肝抗炎保肝退黄退黄 腺苷蛋氨酸（思美泰）、UDCA还原性谷胱甘肽、N-乙酰半胱氨酸、硫普罗宁、Vit E、水飞蓟素五味子制剂（联苯双酯、五酯片、百赛诺、护肝片等）甘草甜素类（如美能、甘利欣、强力宁等）易善复（多烯磷脂酰易善复（多烯磷脂酰胆碱）胆碱）茵栀黄、苦黄、门冬氨酸钾镁利胆保肝利胆保肝抗氧化剂抗氧化剂修复生

14、物膜是保肝治疗的基础修复生物膜是保肝治疗的基础1234修复生物膜修复生物膜拮抗氧应激拮抗氧应激/脂质过氧化脂质过氧化抗炎、抗凋亡抗炎、抗凋亡抗纤维化抗纤维化肝细胞损伤的基本模式肝细胞损伤的基本模式两种类别两种类别 非致死性（Sublethal injury):变性、萎缩、肿胀 致死性：坏死、凋亡 肝病诱致细胞死亡的主要相关因素肝病诱致细胞死亡的主要相关因素 缺氧、ROS、胆汁酸、毒性化合物、TNF、Fas配体、穿孔素肝细胞损伤肝细胞损伤4个共同发病机制个共同发病机制 膜脂质双层结构膜脂质双层结构/细胞骨架蛋白改变细胞骨架蛋白改变 细胞内离子失衡/降解酶激活 线粒体功能不全 氧化应激Kaplow

15、itz N.J Hepatology 2000；32（suppl1）：39肝细胞损伤的主要机制肝细胞损伤的主要机制生物膜生物膜受损受损细胞膜受损胆管损伤氧自由增加转运系统功能障碍肝细胞凋亡线粒体功能障碍与蛋白或脂肪、核酸等共价结合亲电子基团 损伤肝细胞结构和功能Ca+-ATP自稳机制破坏线粒体受损细胞骨架破坏肝细胞损伤肝细胞凋亡耗竭GSH、诱导脂质过氧化生物膜和肝细胞损伤的机制生物膜和肝细胞损伤的机制释出酶类释出溶酶体酶其他自由基氧自由基（O2）生物膜破坏诱导免疫损伤药物药物代谢产物CYP450肝细胞膜损伤导致细胞功能受损肝细胞膜损伤导致细胞功能受损过多的自由基与细胞膜上的不饱和脂肪酸、蛋白质

16、分子结合细胞膜损害细胞功能受损体内氧化还原平衡被破坏氧化/应激自由基自由基GSH等抗等抗氧化剂氧化剂肝功能损伤肝功能损伤对有害物质的耐受性下降解毒功能受损膜结合的酶(脂代谢酶和解毒酶)活性下降代谢功能受损肝细胞中ALT/AST溢出ALTAST胞膜破裂胞膜破裂磷脂丢失磷脂丢失,脂质双层脂质双层结构破坏结构破坏血液中血液中ALT/AST升高升高肝细胞膜结构破坏与肝功能损伤肝细胞膜结构破坏与肝功能损伤恢复肝细胞膜的完整结构ALTAST血液中血液中ALT/ASTALT/AST降低降低阻止阻止ALT/AST溢出溢出恢复肝细胞膜屏障作用恢复肝细胞膜屏障作用抵御了肝细胞对有害物质抵御了肝细胞对有害物质的耐受

17、性的耐受性提高了营养物质和电解提高了营养物质和电解质跨膜交换质跨膜交换,增加了酶类活性增加了酶类活性解毒功能解毒功能改善改善代谢功能代谢功能改善改善有效恢复有效恢复肝功能肝功能保肝治疗降酶治疗保肝治疗降酶治疗降酶通常是指单纯降酶（ALT）不保肝，药物对酶或酶活性有直接抑制作用，而非通过肝脏损伤的修复使生化学指标改善保肝治疗意义在于通过修复生物膜、抗炎和抗纤维化改善肝组织病理，而肝组织病理的改善普遍滞后于生化学指标的改善易善复有效修复易善复有效修复肝细胞肝细胞膜膜易善复对已破坏的肝细胞膜进行生理性修复，使细胞膜的流动性增加，导致肝功能和酶活力由损伤回复正常11 刘梅等刘梅等.肝脏肝脏.2006;

18、11:43-5人体必需的磷脂人体必需的磷脂,肝细胞膜、细胞器膜的基本构架肝细胞膜、细胞器膜的基本构架易善复(多烯磷脂酰胆碱PPC)Lieber CS,et al.Alcohol 2004;34:919易善复进入肝脏易善复进入肝脏,补充丢失的磷脂补充丢失的磷脂易善复易善复胆碱和甲基的供体胆碱和甲基的供体多烯磷脂酰胆碱膜磷脂的甲基化维持Na+K+ATP酶活性3个个 CH3改善细胞膜的流动性促进脂肪、胆固醇代谢保证信息传递体内转甲基代谢胆碱易善复易善复抗氧化应激抗氧化应激/脂质过氧化损伤作用脂质过氧化损伤作用GSH GSH 谷胱甘肽；谷胱甘肽；AA AA 花生四烯酸花生四烯酸;CCLCCL4 4四氯

19、化碳；四氯化碳；CCLCCL3 3三氯甲基自由基三氯甲基自由基;SAM;SAM 腺苷蛋氨酸腺苷蛋氨酸;ROS;ROS 氧化应激氧化应激1.刘梅等刘梅等.肝脏肝脏.2006;11:43-5 2.Xu YQ,et al.Alcohol Alcohol.2005;40:172-1753.Aleynik SI,et al.Alcohol Alcohol.2003;38:208-212膜受损膜受损P4502E1CCL3内质网内质网磷脂分子磷脂分子脂质过氧化脂质过氧化HCCL4攻击攻击易善复易善复抑制抑制线粒体线粒体内内GSHP4502E1激活激活诱导诱导ROSROS有毒有毒物质物质氧自由基氧自由基(H2

20、O2、O2、OH等等)SAMGSH乙乙 醇醇乙乙 醇醇CCLCCL4 4AAAA易善复修复肝生物膜，有效恢复肝功能易善复修复肝生物膜，有效恢复肝功能药品名药品名抗氧化抗氧化转甲基转甲基膜稳定膜稳定膜修复膜修复抗炎抗炎改善改善血脂血脂蛋白合蛋白合成成解毒解毒多烯磷脂酰多烯磷脂酰胆碱胆碱甘草酸二胺甘草酸二胺水飞蓟素水飞蓟素谷胱甘肽谷胱甘肽 乙酰半胱氨乙酰半胱氨酸酸 硫普罗宁硫普罗宁 腺苷甲硫氨腺苷甲硫氨酸酸熊去氧胆酸熊去氧胆酸牛磺酸牛磺酸百赛诺百赛诺常用保肝药物的作用机制常用保肝药物的作用机制腺苷蛋氨酸的代谢途径腺苷蛋氨酸的代谢途径ATP腺苷蛋氨酸腺苷蛋氨酸蛋氨酸PPi去羧基腺苷蛋氨酸腐胺亚精胺精

21、胺亚精胺转丙氨基转丙氨基5甲硫腺苷CH3磷脂、神经递质磷脂、神经递质DNA、蛋白质、蛋白质、转甲基转甲基B-12THFMTHFS腺苷同型半胱氨酸半胱氨酸转硫基转硫基胱硫醚半胱氨酸谷胱甘肽Sufate(so4)Teodoro Bottiglieri.Ame J Clin Nutri,2002;76(suppl):1151s-7s.各类保肝药物作用机制各类保肝药物作用机制膜保护剂是基础膜保护剂是基础 解毒、抗氧自由基解毒、抗氧自由基 增加膜的流动性增加膜的流动性 抗炎症介质、细胞因子抗炎症介质、细胞因子 保护细胞骨架保护细胞骨架 提高提高Na+-K+ATP酶活性酶活性还原型谷胱甘肽还原型谷胱甘肽磷

22、脂酰胆碱磷脂酰胆碱茵栀黄、苦黄茵栀黄、苦黄？机制不详？机制不详甘草甜素制剂甘草甜素制剂易善复能减少抗结核易善复能减少抗结核药物肝损伤的发生药物肝损伤的发生易善复明显改善抗结核药物致肝损患者的肝功能易善复明显改善抗结核药物致肝损患者的肝功能Marpaung BP,et al.Therapiewoche.1988;38:734-74038.5%16.3%05101520253035404550安慰剂安慰剂易善复易善复ASTAST（n=52）（n=48）5101520253035404550安慰剂安慰剂易善复易善复25.0%8.2%ASTAST上升上升%（n=52）（n=48）治疗组：400-600

23、mg利福平+250mg盐酸乙胺丁醇+100mg异烟肼+6mg维生素B6+多烯磷脂酰胆碱胶囊对照组：400-600mg利福平+250mg盐酸乙胺丁醇+100mg异烟肼+6mg维生素B6+安慰剂疗 程：2粒/次 3次/日；12周吴梅娜吴梅娜.刘叙仪刘叙仪.中国肿瘤临床中国肿瘤临床.1998;25(9):663-5易善复能减少易善复能减少肿瘤化疗患者药物性肝损伤的发生肿瘤化疗患者药物性肝损伤的发生16.83%2.50%2.97%44.16%13.85%17.75%0%10%20%30%40%50%ALT升高升高/肝功损伤肝功损伤影响化疗影响化疗易善复组易善复组单纯化疗组单纯化疗组各类肝功能损伤比例各

24、类肝功能损伤比例(n70)(n55)易善复组：化疗多烯磷脂酰胆碱胶囊 2粒/次 3次/日 化疗202次 单纯化疗组：化疗 化疗231次 易善复能有效保护老年肿瘤化疗患者肝功能易善复能有效保护老年肿瘤化疗患者肝功能自身对照，自身对照，N=28 化疗例次化疗例次=67易善复保肝组：多烯磷脂酰胆碱胶囊易善复保肝组：多烯磷脂酰胆碱胶囊 20 mLd、甘利欣、甘利欣150 mgd+化疗平均用药化疗平均用药13 d对照组：单纯化疗对照组：单纯化疗殷铁军殷铁军,等等.肿瘤防治杂志肿瘤防治杂志.2004;11(3):315-31664.2926.86减少药物性肝损伤的发生，保证化疗的进行减少药物性肝损伤的发生，保证化疗的进行*p40kg 2粒/次,体重40kg 2支/天,体重治疗治疗药物药物治病治病致病致病肝细胞保护和修复肝细胞保护和修复的基础用药的基础用药 保护肝细胞的膜结构保护肝细胞的膜结构和正常的生理功能和正常的生理功能