医院常用抗真菌药物详解课件.ppt

1、抗真菌药物2Page 23青霉青霉曲霉曲霉大大 型型 真真 菌菌4真菌（真菌（fungusfungus）真核细胞组成 有细胞壁，不具有叶绿素 从外界获取碳源，行腐生或寄生生活 基本结构为菌丝和孢子Page 4566b1,6葡聚糖 磷脂双分子层几丁质麦角固醇b1,3葡聚糖合成酶甘露聚糖1,3葡聚糖真菌细胞膜、壁结构真菌细胞膜、壁结构7真菌感染常见病原菌常见感染部位念珠菌念珠菌曲霉菌曲霉菌隐球菌隐球菌毛霉菌等毛霉菌等手癣、足癣手癣、足癣甲癣甲癣体癣体癣真菌感染的类型真菌感染的类型8浅表层真菌感染1.甲癣、手、足、体、股癣 常见病 表现在皮肤、黏膜、皮下组织由于环境差、气候潮湿卫生习惯、生活质量低下

2、的人群易患9深部真菌感染2.抗生素的大量使用或滥用 菌群失调免疫抑制剂的大量使用 皮质激素 器官移植白血病、艾滋病等严重疾病摧毁免疫力发生在黏膜深处、内脏、泌尿系统、脑和骨骼10深部真菌感染的常见病原菌深部真菌感染的常见病原菌曲霉菌属毛霉菌念珠菌属隐球菌属11 双相型真菌酵母型真菌丝状型真菌假丝酵母菌属 新型隐球酵母菌 曲霉菌属 毛霉菌属 组织胞浆菌属 球霉菌属球孢子菌属 青霉菌属 12抗真菌药物的研发速度抗真菌药物的研发速度1950 1960 1980 2000 AmBisomefluconazoleAmphocilAbelcetitraconazoleketoconazolemiconaz

3、ole5-flucytosineterbinafineAmphotericin BNystatinGriseofulvin isavuconazole caspofungin anidulafungin micafunginvoriconazoleposaconazole13抗真菌药物 灰黄霉素水杨酸，龙胆紫等咪唑类抗真菌药物50年代末60年代末50年代初抗真菌药物的发展 80年代初氟康唑，伊曲康唑等三唑类药物抗真菌药物分类抗真菌药物分类15抗真菌药物分类抗真菌药物分类按作用机理分类按作用机理分类作用机理分类作用机理分类代表类别代表类别代表品种代表品种杀菌性抗真菌药物作用于细胞膜麦角固醇结合剂

4、多烯类两性霉素B作用于细胞壁-1,3葡聚糖合成酶抑制剂棘白菌素类卡泊芬净米卡芬净阿尼芬净抑菌性抗真菌药物作用于细胞膜P450-14-去甲基酶抑制剂唑类氟康唑伏立康唑伊曲康唑作用于细胞核抑制RNA、DNA合成氟胞嘧啶类5-氟胞嘧啶真菌细胞壁真菌细胞膜磷脂双分子层b-(1,3)-葡聚糖合成酶棘白菌素类棘白菌素类(卡泊芬净卡泊芬净)P450酶氮唑类氮唑类（氟康唑）（氟康唑）多烯类多烯类（两性霉素（两性霉素B）真菌结构和抗真菌药物作用部位示意图真菌结构和抗真菌药物作用部位示意图麦角固醇细胞色素P450依赖性的14-去甲基酶17抗真菌药作用机制抗真菌药作用机制角鲨烯环氧化酶角鲨烯环氧化酶 细胞色素细胞色

5、素P450依赖依赖性的性的14-去甲基酶去甲基酶烯丙胺类烯丙胺类氮唑类氮唑类 P P450450酶酶1414位还原酶和位还原酶和7-87-8位异构酶位异构酶18两性霉素两性霉素B B多烯类多烯类19多烯类药物作用机制多烯类药物作用机制（两性霉素（两性霉素B B）麦角固醇麦角固醇细胞膜细胞膜两性霉素两性霉素B B与麦角固醇结合与麦角固醇结合作用于细胞膜作用于细胞膜细胞膜穿孔细胞膜穿孔细胞内阳离子漏出细胞内阳离子漏出药物作用后药物作用后药物作用前药物作用前20两性霉素两性霉素B B两性霉素两性霉素B B还可作为孕妇抗真菌治疗的首选药物还可作为孕妇抗真菌治疗的首选药物21两性霉素两性霉素B B抗菌谱

6、广抗菌谱广：念珠菌、隐球菌、组织胞浆菌、酵母菌、皮炎芽生菌、球 孢子菌属等有效；部分土曲霉天然耐药；皮肤和毛发癣菌通常耐药。作用强，耐药相对较低，是侵袭性真菌感染的标准治疗药物22临床应用两性霉素B目前仍是治疗严重系统真菌病的首选药物之一对某些真菌效差或无作用(土曲菌、毛霉菌、皮肤、毛发癣菌)23药代动力学特点药代动力学特点p几乎不被肠道吸收，肌内注射吸收不规则，静脉给药较为理想。p药物分布：药物组织浓度最高者为肾，其余依次递减为肝、脾、肾上腺、肺、甲状腺、心、骨骼肌、胰腺、脑和骨。在胸水、腹水和滑膜液中药物浓度为同期血药浓度的1/2p蛋白结合率91-95%，双相消除（血浆半衰期24h，组织半

7、衰期长达15天）p不易被透析清除。24用法与用量 1 15mg 5mg 根据全身反应根据全身反应 0.50.50.7 0.7（0.020.020.1 mg/kg 0.1 mg/kg）mg/kgmg/kg 每日或隔日增加每日或隔日增加5mg5mg 最高单次剂量不超过最高单次剂量不超过1mg/kg1mg/kg。2525两性霉素两性霉素B-B-不良反应不良反应肾脏肾脏 低钾血症低钾血症恶性高热、寒战头痛等恶性高热、寒战头痛等胃肠道胃肠道肝脏肝脏血液系统血液系统心血管系统心血管系统神经系统神经系统过敏性休克、皮疹等变态反应偶有发生过敏性休克、皮疹等变态反应偶有发生注射部位可发生血栓性静脉炎，外用可有局

8、部刺激注射部位可发生血栓性静脉炎，外用可有局部刺激2626两性霉素两性霉素B B用药须知用药须知当血尿素氮和肌酐值升高血尿素氮和肌酐值升高具有临床意义时，要考具有临床意义时，要考虑虑停药或减少剂量。停药或减少剂量。当一个疗程的当一个疗程的总剂量大于总剂量大于5g5g时可引起时可引起永久性的肾永久性的肾功能损害。功能损害。27两性霉素两性霉素BB用药须知用药须知 5%GS溶解，避光输注，输注时间6-8h 避免与其他肾毒性药物合用 与洋地黄类药物合用时警惕洋地黄毒性反应 静脉滴注前或静脉滴注时可给予小剂量（2至5mg）肾上腺皮质激素以减轻反应。静脉滴注时可在输液内加入肝素或间隔1至2日给药一次，以

9、减少局部血栓性静脉炎的发生；同时应避免药液外漏导致局部刺激。28肝肾功能不全患者的药物调肝肾功能不全患者的药物调整整肝功能不全患者慎用，严重肝病患者禁用肾功能不全时的剂量调整肌酐清除率（mL/min）给药间隔502410-50241024-36实验室监测指标实验室监测指标1、肾功能 剂量递增时隔日测定，疗程中至少每周2次2、周围血常规 每周1次3、肝功能检查4、血钾 每周至少2次两性霉素两性霉素B B剂型改进剂型改进两性霉素B脂质体L-AmB两性霉素B脂质复合物ABLC两性霉素B胶体分散体-ABCD31优点优点 （1 1）减低了两性霉素）减低了两性霉素B B的静脉滴注时的的静脉滴注时的局部刺局

10、部刺激和毒副作用激和毒副作用，可增加每天用量达普通两性霉可增加每天用量达普通两性霉素素B B的的1010倍。倍。（2 2）提高单核吞噬器官如肝、脾、肺组织的药）提高单核吞噬器官如肝、脾、肺组织的药物浓度。物浓度。32药代动力学特点分布容积大，组织浓度高药物吸收后在肝、脾、肺中的药物浓度明显高于应用相同剂量传统两性霉素B制剂，而肾脏药物浓度则明显低于传统制剂。33不良反应两性霉素B脂质体治疗时，寒战、发热等即刻不良反应的发生率较传统制剂明显低，肾损亦少见。脂质体两性霉素B（L-AmB）可引起肺部不良反应，表现为特征性的三联征：肺部损害（胸痛、呼吸困难和缺氧）；腹痛、腰痛或腿痛；皮肤潮红或荨麻疹（

11、20%）34 用法用量用法用量：1mg/kg 1mg/kg/d 3-5mg/kg/d 注意事项注意事项：（1 1）清除半衰期为）清除半衰期为100100150h150h （2 2）L-AmB急性输液反应常见（20-40%）（患者表现为用药后胸痛、呼吸困难、低氧血症；腹痛、肢体痛、（患者表现为用药后胸痛、呼吸困难、低氧血症；腹痛、肢体痛、面部潮红、发作荨麻疹等）面部潮红、发作荨麻疹等）35两性两性B含量含量每日剂量每日剂量两性霉素两性霉素B去氧胆酸盐去氧胆酸盐 AmB Fungizone270.5-1mg/kg两性霉素两性霉素B脂质复合体脂质复合体 ABLC335mg/kg(用用5糖水糖水)两性

12、霉素两性霉素B胶样分散体胶样分散体 ABCD Amphotec503-6mg/kg脂质体两性霉素脂质体两性霉素B L-AmB AmBisome101mg/kg开始开始4mg/kg(3-5)(总总1-2g)两性霉素两性霉素B B及三种含脂类制剂及三种含脂类制剂三唑类药物三唑类药物氟康唑 伊曲康唑伊曲康唑伏立康唑泊沙康唑第一个三唑类抗真菌药物 第一个对曲霉有效地三唑类抗真菌药物 抗菌活性进一步增强 对接合菌（毛霉）有效37唑类药物作用机制唑类药物作用机制（氟康唑、伏立康唑、伊曲康唑）（氟康唑、伏立康唑、伊曲康唑）细胞膜细胞膜唑类药物唑类药物麦角固醇麦角固醇麦角固醇合成途径角鲨烯毒性固醇毒性固醇抑制

13、麦角固醇合成14-固醇去甲基酶羊毛固醇麦角固醇唑类药物抑制CYP3A依赖性酶14-固醇去甲基化酶作用，从而抑制真菌细胞膜麦角固醇的生物合成，使得麦角固醇缺乏，而毒性中间产物14-甲基固醇蓄积，导致细胞膜通透性增强和生长抑制唑类药物唑类药物药物作用后药物作用后药物作用前药物作用前38三唑类药物抗菌活性比较三唑类药物抗菌活性比较菌种氟康唑伊曲康唑伏立康唑泊沙康唑白色念珠菌SSSS热带念珠菌SSSS近平滑念珠菌SSSS光滑念珠菌S-DD to RS-DD to RS-DD to RS-DD to R克柔念珠菌RS-DD to RSS葡萄牙念珠菌SSSS烟曲霉RSSS黄曲霉RSSS土曲霉RSSS隐球菌

14、SSSS毛霉RRRS三唑类药物药代动力学比较三唑类药物药代动力学比较药物氟康唑伊曲康唑伏立康唑口服生物利用度90%胶囊：20%左右口服溶液：50-60%96%蛋白结合率11-12%99.8%58%血脑屏障54-85%不可透过透过良好半衰期（h）27-3720-306-9代谢少量于肝脏绝大部分绝大部分排泄肾脏（原型80%）粪便（54%）肾脏（35%）多途径排泄肾脏（2%）血液透析可被清除不可被清除可被清除FDA妊娠分级C级C级C级40氟康唑氟康唑NNNH ONNNFF临床应用1 全身性和粘膜念珠菌病（也可用于受到易致念珠菌感染因素作用的患者：预防作用）隐球菌病（主要用于巩固治疗）接受化疗或放疗而

15、容易发生真菌感染的白血病病人及其他恶性肿瘤病人的预防治疗相对安全、低价42药代动力学特点口服可吸收给药量80-90%，不受胃酸的影响（与伊曲康唑、酮康唑不同）。氟康唑与血浆蛋白结合率低（1112%）。脑脊液中药物浓度可达到血药浓度的50-94%，对正常和炎症脑膜均具强大穿透力。与其它唑类药物不同，氟康唑很少在体内代谢，80%以上经肾脏以原形的形式排泄。Scr下降时需调整剂量。可经透析除去43氟康唑氟康唑用法用量用法用量负荷剂量：800mg/d（12mg/Kg/d）维持剂量：400mg/d（6mg/Kg/d）预防性用药：200-400mg/d不良反应不良反应轻微，主要为轻微肠胃道症状、皮疹、头痛

16、、头昏、剥脱性皮炎等。20%AST升高，12-20%毛发脱落（可逆性）。45氟康唑氟康唑注意事项注意事项长期使用注意监测肝功能警惕罕见肝毒性和剥脱性皮炎的发生肾功能不全时的剂量调整肾功能不全时的剂量调整 肌酐清除率（mL/min）推荐剂量的百分比50100%50（未透析）50%定期透析患者每次透析后应用100%推荐剂量伊曲康唑伊曲康唑NNNOOHONNNNNH3CCH3OClCl48口服吸收不完全（口服吸收不完全（胶囊：20%左右，口服溶液：50-60%）抑酸药影响吸收抑酸药影响吸收本药血浆蛋白结合率高达本药血浆蛋白结合率高达9999，半衰期为，半衰期为202030h30h。在肺、肾、肝脏等中

17、的药物浓度要比相应的血药浓在肺、肾、肝脏等中的药物浓度要比相应的血药浓度高两到三倍度高两到三倍,脑脊液中药物浓度低。停药后药物脑脊液中药物浓度低。停药后药物在皮肤、黏膜组织中保留在皮肤、黏膜组织中保留1 14 4周。周。本药主要在肝脏代谢，参与整个代谢的酶类为本药主要在肝脏代谢，参与整个代谢的酶类为CYP3A4CYP3A4。不易被透析清除。不易被透析清除。药代动力学药代动力学49临床应用曲霉病念珠菌病隐球菌病（非脑膜炎）组织胞浆菌、孢子丝菌病等双相真菌-一线用药对发热伴中性粒细胞减少的患者疑为系统性真菌感染时的经验性治疗尚在审批中。皮肤癣菌病、花斑癣、糠秕孢子菌毛囊炎、皮肤粘膜念珠菌病50 血

18、液 偶见一过性血小板、中性粒细胞减少 精神神经系统 可见头痛、头昏、感觉异常 胃肠道 可见恶心、呕吐、腹痛或腹泻等 肝脏 肝炎、肝衰竭 泌尿体统 部分患者可能出现尿频、尿失禁 过敏反应 皮疹、剥脱性皮炎等 心脏 充血性心力衰竭 内分泌 大剂量（600mg/d）可引起可逆性肾上腺功能不全及严重低血钾伊曲康唑伊曲康唑不良反应不良反应2001年FDA报告中指出A 使用伊曲康唑治疗肝移植患者出现严重肝衰竭，包括死亡B 伊曲康唑可导致患者发生充血性心力衰竭（CHF）5151伊曲康唑-用法用量IPFIIPFI的确诊、拟诊和经验治疗的确诊、拟诊和经验治疗:第第1212天天:200mg,Bid;:200mg,

19、Bid;第第314314天天:200mg,Qd;:200mg,Qd;输注时间不得少于输注时间不得少于1h;1h;序贯使用口服液序贯使用口服液:200mg,Bid,200mg,Bid,IPFIIPFI的预防治疗的预防治疗:每天每天5mg/kg,5mg/kg,疗程一般为疗程一般为2424周。周。52伊曲康唑给药说明伊曲康唑给药说明1、避免与抑酸药联用2、用药后出现有关肝炎的症状和体征（如食欲减退、恶心、呕吐、疲劳、腹痛或尿色加深）、CHF的症状和体征，应立即停药3、与多种药物存在相互作用肝肾功能不全患者的用药肝肾功能不全患者的用药肝功能不全 有肝脏基础疾病的患者应当尽量避免使用伊曲康唑。肾功能不全

20、 肌酐清除率30mL/min的患者避免静脉给药。伏立康唑伏立康唑药代动力学特点口服给药后迅速吸收，生物利用度达96。食物可影响药物的吸收（生物利用度约下降20%），因此应在进食后 12小时服药。血浆蛋白结合率约58%；药物在脑脊液中的浓度接近血浆。药物通过肝脏代谢（80%）为无活性代谢产物，由肾脏排出，尿中原形药物不到5。轻到中度肝硬化患者需调整剂量。肾功能不全患者口服伏立康唑无需调整剂量。56临床应用主要用于治疗免疫缺陷患者中进行性的、可能威胁生命的感染 1.侵袭性曲霉菌病（优于两性霉素B）2.对氟康唑耐药的念珠菌引起的严重感染 3.由足放线菌属和镰刀菌引起的严重感染57伏立康唑不良反应视觉

21、异常（1545）转氨酶升高、腹痛、恶心、呕吐、腹泻的发生率大于10。头痛的发生率大于10，偶可发生幻觉。外周皮疹、水肿发生率大于10。偶可发生过敏反应及表现为发热和低血压的类过敏反应。长期治疗的患者可出现光敏反应5858伏立康唑-用法用量负荷剂量负荷剂量:静脉给予静脉给予6mg/kg,Q12h,6mg/kg,Q12h,连用连用2 2次。次。维持剂量维持剂量:静脉给予静脉给予4mg/kg,Q12h4mg/kg,Q12h。治疗不耐受者治疗不耐受者:将维持剂量降至将维持剂量降至3mg/kg,Q12h3mg/kg,Q12h。5959伏立康唑用药须知 口服药物应至少在餐前口服药物应至少在餐前1 1小时或

22、餐后小时或餐后2 2小时服用小时服用 伏立康唑可引起视觉障碍，用药期间应避免驾驶 与机器操作 用药期间应避免强烈的、直接的阳光照射用药期间应避免强烈的、直接的阳光照射60肝肾功能不全患者的用药肝肾功能不全患者的用药肝功能不全患者 轻到中度肝硬化（Child-Pugh A或B）负荷剂量不变，维持剂量减半。肾功能不全患者 肌酐清除率50mL/min不宜使用静脉制剂。三唑类药物代谢酶三唑类药物代谢酶磺胺异恶唑、利托那韦、红霉素、奥美拉唑等肝药酶抑制剂血药浓度上升三唑类药物相互作用三唑类药物相互作用Page 62利福平、利福布丁、苯妥英、卡马西平、苯巴比妥等肝药酶诱导剂血药浓度下降其他需要注意的药物其

23、他需要注意的药物64唑类药物水溶性低，赋形剂可提高水溶唑类药物水溶性低，赋形剂可提高水溶性，改善药物生物利用性，改善药物生物利用唑类药物：唑类药物：低水溶性低水溶性低生物利用度低生物利用度对疗效产生负面影响对疗效产生负面影响增加副作用发生增加副作用发生患者个体内与个体间药代动力患者个体内与个体间药代动力学参数的变异学参数的变异唑类药物应用唑类药物应用Charles M.Buchanan,et al Cellulose,2007 14:36 赋形剂提高水溶性赋形剂提高水溶性改善药物生物利用改善药物生物利用产生负面产生负面影响影响65常见唑类药物赋形剂常见唑类药物赋形剂药物药物 赋形剂赋形剂简写简

24、写结构结构分子量分子量备注备注伏立康唑伏立康唑（威凡（威凡）磺丁基磺丁基-环糊环糊精精SBECDSBECD21632163另有另有3 3种已批准药种已批准药物应用，物应用，2020多种新多种新药处于审批中药处于审批中伏立康唑伏立康唑（国产）（国产）丙二醇丙二醇C C3 3H H8 8O O2 27676仅中国应用仅中国应用丙二醇广泛应用于作吸湿剂、抗冻剂、润滑剂、化妆品的溶剂和软化剂、制药行业作为一种廉价的增溶剂伊曲康唑伊曲康唑（斯皮仁诺（斯皮仁诺）羟丙基羟丙基-环糊环糊精精HPCDHPCD14311431目前FDA仅批准该药物应用伏立康唑和伊曲康唑是部分水溶性药物，赋形剂可增加其水溶性和在体

25、内的稳定性66环糊精的结构及作用机制环糊精的结构及作用机制环糊精（Cyclodextrin,CD）是环形葡萄糖低聚体，通常包含6、7或8个葡萄糖单元，并通过-(1,4)-糖苷键连接；这些低聚体通常分别被称为-环糊精、-环糊精和-环糊精David R.Luke et al J.Pharm.Science 2010,99(8):3291-3301Charles M.Buchanan et al Cellulose 2007 14:35-47Thorsteinn Loftsson&Dominique Duchene International J Phama 2007 329:1-11亲水外缘亲水外

26、缘疏水内腔疏水内腔客体（客体（GuestGuest）药物置于内腔形成）药物置于内腔形成复合体，并通过其亲水外缘与含复合体，并通过其亲水外缘与含水溶剂结合水溶剂结合药用磺丁基药用磺丁基-环糊精钠（环糊精钠（SBECDSBECD）结构）结构67SBECD SBECD 与与HPCDHPCD的比较的比较磺丁基磺丁基-环糊精环糊精(Sulphobutylether beta cyclodextrin，SBECD)羟丙基羟丙基-环糊精环糊精(hydroxypropyl beta cyclodextrin，HPCD)(1)溶血性：-CDSBE-1-CDHPCDSBE4-CDSBE7-CD（未观察到溶血性）(

27、2)肾毒性：HPCD 与SBECD均很低(3)刺激性：对鼻粘膜的刺激性HPCDSBECD(4)对包含药物的增溶性和稳定性：SBECDHPCDSBE7-CDSBE7-CD作为一种新型药用辅料，具有其他作为一种新型药用辅料，具有其他CDCD衍生物无可比拟的优点。与衍生物无可比拟的优点。与HPCDHPCD相比，它具有相比，它具有更好的安全性更好的安全性，更强的，更强的增溶与包合能力增溶与包合能力及及更优的稳定性更优的稳定性潘雪梅.羟丙基-环糊精和磺丁基醚-环糊精应用进展.天津药学 2005年第17卷第5期685-5-氟胞嘧啶氟胞嘧啶p抗菌谱 对念珠菌、球拟酵母菌、隐球菌及地丝菌具有较高的抗菌活性，对

28、部分曲菌、着色真菌、芽生菌、分枝芽孢菌等也有一定抗菌活性。对其它真菌和细菌作用较差。p阻断核酸合成，低浓度抑菌，高浓度杀菌。p单用易耐药，通常与其他药物联合使用。与两性霉素B具有协同作用pFDA妊娠分级：C级69作用机制5-氟胞嘧啶进入人体内后，能选择性地进入真菌细胞内，在真菌细胞的胞嘧啶脱氨酶的作用下转化为一种抗代谢产物氟尿嘧啶取代RNA中的尿嘧啶，从而干扰了真菌正常蛋白的合成。从而达到抗真菌的作用。70临床应用5-氟胞嘧啶单独使用易产生耐药性，宜与两性霉素B同时使用。两者联合应用治疗念珠菌及隐球菌感染可起协同作用，尤以白念珠菌感染时这种协同作用更为明显。71药代动力学特点口服吸收迅速、完全

29、蛋白结合率为2.9%-4%，广泛分布在肝、肾、脾、心和肺组织中，其浓度与血药浓度大致相仿。脑脊液中药物浓度约为血药浓度的60%-90%。T1/2 3-6h，90%以原型经肾排泄透析可清除725-5-氟胞嘧啶氟胞嘧啶不良反应不良反应骨髓抑制 可见白细胞或血小板减少肝损害 可见AST、ALT升高肾损害胃肠道反应 恶心、呕吐等中枢神经系统 可见一过性神经、精神异常73用法用量用法用量常规用量50-150mg/kg/d 分3-4次给药肾功能不全时的药物调整肾功能不全时的药物调整肌酐清除率（mL/min）一日剂量给药间隔40150620-40751210-2037.52410参照血药浓度测定结果24规律

30、透析患者透析后一次性补给37.5mg/kg真菌细胞壁的主要组分为-葡聚糖、几丁质和甘露聚糖蛋白复合物，通过抑制或干扰这些成分的合成可以有效地抑制和杀灭真菌。由于哺乳动物没有细胞壁，因此，这类药物可选择性作用于真菌。作 用 于 真 菌 细 胞 壁 的 药 物76根据其作用机制不同根据其作用机制不同,该类药物可分为三大类：该类药物可分为三大类：-(1,3)葡聚糖合成酶抑制剂（如睫状真菌素cilofungin、卡泊芬净caspofungin、棘球白素echinocandins、penumocandins等）几 丁 质 合 成 酶 抑 制 剂（尼 可 霉 素 Z、X nikkomycin Z、X、多氧

31、霉素 polyoxiins等）作用于甘露聚糖和甘露聚糖蛋白复合物（普那米星pradimicin、benanomicin A等）的药物。棘白菌素类棘白菌素类20012001年年FDAFDA批准批准20052005年年FDAFDA批准批准20062006年年FDAFDA批准批准棘白菌素类棘白菌素类指南推荐指南推荐棘白菌素类药物作用机制棘白菌素类药物作用机制（卡泊芬净、米卡芬净、阿尼芬净）（卡泊芬净、米卡芬净、阿尼芬净）甘露聚糖蛋白-(1,6)-葡聚糖-(1,3)-葡聚糖几丁质（壳多糖）细胞膜磷脂双分子层-(1,3)-葡聚糖合成酶棘白菌素类药物抑制-(1,3)-葡聚糖合成酶细胞壁-(1,3)-葡聚糖

32、耗损药物作用后药物作用后药物作用前药物作用前80药动学比较药动学比较卡泊芬净米卡芬净阿尼芬净口服吸收较差仅有静脉剂型较差仅有静脉剂型较差仅有静脉剂型蛋白结合率97%99%以上99%以上半衰期9-11h14-15h24h代谢肝中缓慢代谢（水解和N-乙酰化）肝脏代谢（不经CYP450酶系）血浆中进行生物转化排泄肾脏：41%粪便：35%肾脏：15%粪便:71%肾脏：1%粪便：30%FDA妊娠分级C级C级C级81棘白菌素类抗菌谱棘白菌素类抗菌谱对念珠菌、曲霉菌表现出良好抗菌活性，对新型隐球菌无效，对接合菌无效82是一种-(1,3)葡聚糖合成酶抑制剂，是第一个被美国FDA 批准上市的作用于真菌细胞壁的药

33、物。卡泊芬净卡泊芬净药代动力学口服疗效降低300倍，静脉给药，血浆蛋白结合率97%。主要在肝脏中代谢；在严重肝脏疾病时推荐调整剂量；肾功能不全或轻中度肝功能不全时无需调整剂量。在用药24h内，主要是原形尿，之后主要为无活性代谢产物形式排出。不通过透析84临床应用发热、中性粒细胞减少患者的经验性治疗念珠菌病侵袭性曲霉菌病对其他抗真菌药耐药或不耐受者几乎没有不良反应，主要不良反应为组胺介导的输注反应。可出现暂时性的ALP和转氨酶的升高（一般不超过3倍），不影响治疗。不良反应卡泊芬净卡泊芬净用法用量用法用量常规剂量：首剂：70mg/d 维持：50mg/d肝功能不全时的用药调整：轻度：无需调整 中度：

34、调整维持剂量为35mg/d 重度：尚无临床用药经验肾功能不全时的用药调整：无需调整米卡芬净米卡芬净用法用量用法用量常规用量 念珠菌感染：50-100mg/d 曲霉菌感染：100-150mg/d肝功能不全时的用药调整 轻-中度肝功能不全患者：无需调整 重度肝功能不全患者：缺乏研究资料肾功能不全时的用药调整：无需调整阿尼芬净阿尼芬净用法用量用法用量常规用量 首剂：200mg/d 维持：100mg/d肝肾功能不全时无需进行药物剂量调整棘白菌素类药物棘白菌素类药物不良反应不良反应相对安全，不良反应较轻微1、静脉炎 最常见不良反应（最常见不良反应（10%10%）2、中枢神经系统 可见头晕、头痛（可见头晕

35、、头痛（10%10%）3、代谢/内分泌 可见低钾、低钙、低镁可见低钾、低钙、低镁4、呼吸系统 有罕见肺水肿、肺栓塞的报道有罕见肺水肿、肺栓塞的报道5、胃肠道6、肝脏7、皮疹等棘白菌素类棘白菌素类用药须知用药须知脑脊液和尿液中没有药物卡泊芬净与环孢素合用时，卡泊芬净药物浓度升高，曲线下面积增加约35%卡泊芬净与他克莫司合用时，卡泊芬净血药浓度下降26%与卡马西平、地塞米松、奈非那韦、苯妥英、利福平合用时，增加卡泊芬净维持剂量至70mg/d91抗生素类抗生素类l代表药物：灰黄霉素，作用机制：渗入皮肤角质层与角蛋白结合，干扰真菌有丝分裂与核酸合成，阻止真菌继续侵入l其他：尼可霉素Z，可抑制真菌细胞壁

36、上的几丁质合成酶常用抗真菌药物作用位点与安全性总结常用抗真菌药物作用位点与安全性总结抗真菌药物抗真菌药物 作用位点作用位点结论结论两性霉素两性霉素B细胞膜细胞膜：麦角固醇麦角固醇人体细胞膜上有胆固醇，两性霉素人体细胞膜上有胆固醇，两性霉素B对真菌固醇和胆固醇的鉴别力较差，对真菌固醇和胆固醇的鉴别力较差，抗真菌机制抗真菌机制存在一定安全性问题存在一定安全性问题伏立康唑伏立康唑氟康唑氟康唑伊曲康唑伊曲康唑细胞内细胞内：细胞膜重要成分麦角固醇合成细胞膜重要成分麦角固醇合成路径上的路径上的14-固醇去甲基酶固醇去甲基酶人体无人体无14-固醇去甲基酶，固醇去甲基酶，抗真菌抗真菌机制本身无安全性问题机制本身无安全性问题卡泊芬净卡泊芬净米卡芬净米卡芬净细胞膜细胞膜：(1,3)葡聚糖合成酶（合成细葡聚糖合成酶（合成细胞壁重要成分胞壁重要成分(1,3)葡聚糖）葡聚糖）人体无人体无(1,3)葡聚糖合成酶葡聚糖合成酶，抗，抗真真菌机制本身无安全性问题菌机制本身无安全性问题