2糖尿病口服药物治疗课件.ppt

1、2型糖尿病的口服药物治疗 安徽医科大学第一附属医院内分泌科王长江 DeFronzo RA.Med Clin N Am 2004;88:787835.预防预防治疗治疗1010年年诊断诊断大血管并发症大血管并发症微血管并发症微血管并发症0 IGT/IFG2型糖尿病型糖尿病T2DM进展的自然病程血糖血糖b b-细胞功能细胞功能 胰岛素抵抗胰岛素抵抗3Polonsky KS et.al N.Engl.J.Med.1988 T2DM(n=16)8006am时 间 10am2pm6pm10pm2am6am700600500400300200100 健康对照(n=14)胰岛素分泌速率pmol/minT T2

2、 2D DM M患者的胰岛素分泌模式患者的胰岛素分泌模式4Coates PA et al.Diabetes Res Clin Pract 1994;26:177FPG 8-12 mmol/LFPG 1215 mmol/LFPG 18 mmol/L正常人正常人T2DM0.401.000.800.60胰胰岛岛素素平平均均浓浓度度0.200300306090120150180210240时间时间(分钟分钟)nmol/LT2DMT2DM餐时胰岛素分泌不足餐时胰岛素分泌不足T T2 2D DM M胰岛胰岛b b细胞功能衰竭细胞功能衰竭b b细胞功能细胞功能(%)(%)Adapted from UKPDS

3、 16:Diabetes 1995:44:1249-1258Adapted from UKPDS 16:Diabetes 1995:44:1249-12580 02020404060608080100100-12-12-10-10-8-8-6-6-4-4-2-20 02 24 46 6诊断后年数诊断后年数UKPDSUKPDS口服抗糖尿病药物（口服抗糖尿病药物（OAD）的分类）的分类7OAD的分类的分类 胰岛素促泌剂：磺脲类（胰岛素促泌剂：磺脲类（SUsSUs）、格列奈类、格列奈类 双胍类（二甲双胍）双胍类（二甲双胍）糖苷酶抑制剂糖苷酶抑制剂 噻唑烷二酮类（噻唑烷二酮类（TZDsTZDs）二肽基

4、肽酶二肽基肽酶（DDP-4DDP-4）抑制剂）抑制剂 b b细胞胰岛素分泌细胞胰岛素分泌Ca2+KATP channel subunits:SUR 1=regulatory subunit;Kir 6.2=inward rectifying channel胰岛素促泌剂胰岛素促泌剂葡萄糖进入葡萄糖进入葡萄糖激酶葡萄糖激酶ADP/ATP钾离子钾离子(KATP)通道通道K+Ca2+钙离子通道钙离子通道 SUR 1葡萄糖代谢葡萄糖代谢ADP/ATPK+K+Ca2+Ca2+Kir 6.2胰岛素分泌颗粒胰岛素分泌颗粒开放开放Ca2+胰岛素分泌胰岛素分泌K+关闭关闭GLUT2 双胍类降糖药作用机制?糖苷酶抑

5、制剂作用机制糖苷酶抑制剂作用机制竞争性抑制小肠中的竞争性抑制小肠中的-糖苷酶糖苷酶CH2OHHOOHOHO HNCH2HOHOOCH2OHOHOOHOOCH2OHOHOHOOH阿卡波糖阿卡波糖阿卡波糖阿卡波糖葡萄糖葡萄糖微绒毛运动微绒毛运动寡寡 糖糖来自淀粉的寡糖来自淀粉的寡糖微绒毛微绒毛肠细胞肠细胞CH2OHHOOHOOHCH2HOOHOCH2OHOOHOHOOCH2OHOHOOHO噻唑烷二酮类的作用机制噻唑烷二酮类的作用机制噻唑烷噻唑烷二酮类二酮类脂肪细胞脂肪细胞u 胰岛素敏感性胰岛素敏感性=葡萄糖转化葡萄糖转化 脂肪合成脂肪合成u 脂肪分解和脂肪分解和FFA排出排出u 脂肪细胞数目脂肪细

6、胞数目u leptin 和和 TNF-a a 分泌分泌 血浆血浆 FFAMuscleb b-细胞细胞 葡萄糖摄葡萄糖摄取取 肝糖产生肝糖产生 胰岛素分泌胰岛素分泌?12二肽基肽酶二肽基肽酶（DDP-4DDP-4）抑制剂）抑制剂常用常用OAD作用机制（作用机制（1）药物药物剂量剂量作用部位作用部位作用机制作用机制胰岛素促泌剂胰岛素促泌剂格列本脲格列本脲1.25-15mg/d 胰岛B细胞通过关闭胰岛B细胞膜上KATP通道，刺激胰岛素释放（作用慢、（作用慢、持久）持久）格列比嗪格列比嗪 2.5-25mg/d 格列奇特格列奇特40-320mg/d 格列美脲格列美脲1-8mg/d瑞格列奈瑞格列奈0.5-

7、4mg with each meal胰岛B细胞通过关闭胰岛B细胞膜上KATP通道，刺激胰岛素释放（作用迅速、（作用迅速、短）短）那格列奈那格列奈60-120mg with each meal常用常用OAD作用机制（作用机制（2）药物药物剂量剂量作用部位作用部位作用机制作用机制糖苷酶抑制剂糖苷酶抑制剂阿卡波糖阿卡波糖25-100mg/餐小肠抑制寡糖分解 伏格列波糖伏格列波糖0.2-0.3mg/餐Miglitol 50-100mg/餐二甲双胍二甲双胍500-1000mg，bid肝增加胰岛素介导的葡萄糖摄取噻唑烷二酮噻唑烷二酮罗格列酮罗格列酮4-8mg/d脂肪肌肉增加脂肪合成、增加胰岛素介导的葡萄糖

8、摄取吡格列酮吡格列酮15-45mg/d口服抗糖尿病药物的副作用口服抗糖尿病药物的副作用16 见于胰岛素促泌剂见于胰岛素促泌剂低血糖低血糖DCCT5.56.06.57.07.58.08.59.09.510.0ComplicationsHypoglycaemiaHbA1c(%)10.5DCCT,N Engl J Med 1993;329:97786.18低血糖是血糖控制达标的最大障碍1.DCCT Research Group.Diabetes 1997;46:271-286.2.UKPDS Group(33).Lancet 1998;352:837-853.19The immediate fear

9、 of hypoglycemia exceeds the fear of the long-term complications of diabetesAsleep UnawareAwake UnawareAwake AwareHypoglycemia in the DCCT未达标的患者，强制达标会增加严重低血糖的风险未达标的患者，强制达标会增加严重低血糖的风险DCCTEDIC强化（n=588）常规（556）强化（n=588）常规（556）1次2241111231321-5次1901041191275次34745总次数653205243254DCCT/EDIC严重低血糖统计结果由于EDIC研究

10、将DCCT研究中原来并没有达标的常规治疗组也进行强化达标，结果表明严重低血糖明显增加，甚至超过了强化组N Engl J Med.2007 May 3;356(18):1842-5低血糖是心血管事件的独立危险因素低血糖是心血管事件的独立危险因素Risk ratioP valueRRP值对心血管有益对心血管有害VADT研究心血管事件独立危险因素logistic回归分析结果N Engl J Med.2009 Jan 8;360(2):129-39.22 刺激进餐相关的胰岛素早期分泌愈明显低血刺激进餐相关的胰岛素早期分泌愈明显低血糖发生愈少。相反，低血糖愈多。糖发生愈少。相反，低血糖愈多。使用格列本脲

11、，每人每年低血糖发生率使用格列本脲，每人每年低血糖发生率1.4%1.4%1.6%1.6%，常常有严重低血糖事件发生。，常常有严重低血糖事件发生。其他磺脲类药物，如格列比嗪、格列美脲等其他磺脲类药物，如格列比嗪、格列美脲等发生严重低血糖几率为格列本脲的一半。发生严重低血糖几率为格列本脲的一半。格列奈类引起低血糖事件较少。格列奈类引起低血糖事件较少。23 使用胰岛素促泌剂发生严重低血糖通常在患使用胰岛素促泌剂发生严重低血糖通常在患T2DMT2DM的最初几年，以及老年患者，有心血管的最初几年，以及老年患者，有心血管疾病、肾脏疾病等情况。疾病、肾脏疾病等情况。使用中等剂量胰岛素促泌剂发生严重低血糖使用

12、中等剂量胰岛素促泌剂发生严重低血糖事件，常常提示病人有一定自身胰岛功能。事件，常常提示病人有一定自身胰岛功能。24体重增加体重增加尿液中葡萄糖减少；尿液中葡萄糖减少；胰岛素促泌剂引起的低血糖可伴饥饿感，进胰岛素促泌剂引起的低血糖可伴饥饿感，进食，反复发生可以使体重增加。食，反复发生可以使体重增加。对体重的影响对体重的影响UKPDS中不同治疗方法对体重的影响中不同治疗方法对体重的影响 UKPDS 34.Lancet 1998;352:854-65平均剂量：2 550mg/d（n181）26格列本脲治疗格列本脲治疗1-21-2年后病人体重平均会增加年后病人体重平均会增加2-42-4kgkg。多数体

13、重增加发生在第一年，之后多数体重增加发生在第一年，之后体重通常会稳定数年。体重通常会稳定数年。在有比较的研究中，瑞格列奈治疗第一年，在有比较的研究中，瑞格列奈治疗第一年，病人体重也可显著增加，但稍低于格列本脲病人体重也可显著增加，但稍低于格列本脲治疗者。治疗者。对体重的影响对体重的影响27体重增加体重增加TZDsTZDs体重增加体重增加体脂重新分布（外周脂肪增加，内脏脂肪减体脂重新分布（外周脂肪增加，内脏脂肪减少）、钠水潴留少）、钠水潴留对体重的影响对体重的影响28体重减轻体重减轻双胍类药物，内脏脂肪、皮下脂肪均减少双胍类药物，内脏脂肪、皮下脂肪均减少糖苷酶抑制剂，可使部分患者体重轻度下降糖苷

14、酶抑制剂，可使部分患者体重轻度下降对体重的影响对体重的影响29消化道反应消化道反应n包括腹胀、腹痛、腹泻等不良反应包括腹胀、腹痛、腹泻等不良反应n常见于使用双胍类和糖苷酶抑制剂后常见于使用双胍类和糖苷酶抑制剂后n这两类药物从小剂量开始使用可能会减轻这些这两类药物从小剂量开始使用可能会减轻这些副作用副作用30与血浆容量增加有关的副作用与血浆容量增加有关的副作用nTZDsTZDs可使钠水潴留，血浆容量可稍增加可使钠水潴留，血浆容量可稍增加n表现为血红蛋白和红细胞压积轻度降低，浮肿表现为血红蛋白和红细胞压积轻度降低，浮肿n这些现象多发生于用药这些现象多发生于用药4-124-12周，以后即保持相周，以

15、后即保持相对稳定对稳定nTZDsTZDs有加重心衰的可能。有加重心衰的可能。31其他其他n乳酸性酸中毒乳酸性酸中毒n是双胍类药物最需要注意的副作用，一般见于是双胍类药物最需要注意的副作用，一般见于使用苯乙双胍后，二甲双胍引起的乳酸性酸中使用苯乙双胍后，二甲双胍引起的乳酸性酸中毒罕见。毒罕见。n所有与二甲双胍使用相关的乳酸性酸中毒均发所有与二甲双胍使用相关的乳酸性酸中毒均发生在二甲双胍排泄减少或有酸中毒倾向时。生在二甲双胍排泄减少或有酸中毒倾向时。32其他其他nTZDsTZDs与骨质疏松与骨质疏松nDPP-4DPP-4抑制剂可能对外周血淋巴细胞和血小抑制剂可能对外周血淋巴细胞和血小板有一定影响板

16、有一定影响 2型糖尿病口服药物的选择型糖尿病口服药物的选择34个体化选择治疗目标和达标的治疗药物个体化选择治疗目标和达标的治疗药物n有效有效n安全安全n可耐受可耐受n依从好依从好n价格因素价格因素n降糖以外的作用降糖以外的作用35n20072007版版中国中国2 2型糖尿病防治指南型糖尿病防治指南将将HbA1cHbA1c控控制目标定为制目标定为6.5%6.5%，n20102010版版中国中国2 2型糖尿病防治指南型糖尿病防治指南（讨论稿）（讨论稿）将将HbA1cHbA1c控制目标定为控制目标定为7.0%6.5%3个月后HbA1c6.5%BMI24 2007中国2型糖尿病防治指南饮食、运动、控制

17、体重+以下药物中的一种或多种：二甲双胍、噻唑烷二酮类、磺脲类或格列奈类（两者之一）、-糖苷酶抑制剂加用胰岛素非超重患者3个月后HbA1c6.5%BMI24 2007中国2型糖尿病防治指南39中国2型糖尿病防治指南2010，CDS不同干预措施和不同干预措施和HbA1c下降幅度下降幅度干预措施干预措施HbA1c下降幅度（）下降幅度（）磺脲类药物磺脲类药物1.5-2.0双胍类药物双胍类药物1.5-2.0格列酮类药物格列酮类药物1.0-1.5格列奈类药物格列奈类药物0.5-1.5糖苷酶抑制剂糖苷酶抑制剂0.5-1.0胰岛素胰岛素不等不等SMBGSMUG0.17SMBG0.4MNT(饮食治疗饮食治疗)1

18、.0-2.0运动（不影响体重）运动（不影响体重）0.6641n口服抗糖尿病药物（除那格列奈和糖苷酶抑制口服抗糖尿病药物（除那格列奈和糖苷酶抑制剂外）一般可以将剂外）一般可以将HbA1cHbA1c降低降低1.5%-2.0%1.5%-2.0%n如果患者用药前如果患者用药前HbA1c9.0%HbA1c9%9%），应予以口服药物联），应予以口服药物联合治疗或胰岛素强化治疗，合治疗或胰岛素强化治疗，至少选择一个作用较强者（如双胍类或胰岛素至少选择一个作用较强者（如双胍类或胰岛素促泌剂）促泌剂）43n如果以餐后血糖升高为主，除二甲双胍作为基如果以餐后血糖升高为主，除二甲双胍作为基础选择外，可优先选择以降低

19、餐后血糖为主的础选择外，可优先选择以降低餐后血糖为主的药物如糖苷酶抑制剂或格列奈类药物药物如糖苷酶抑制剂或格列奈类药物 口服抗糖尿病药物的联合口服抗糖尿病药物的联合45UKPDS提示：提示：长期长期血糖控制失控血糖控制失控 Lancet.1998;352:837-853同龄组同龄组中数值中数值 6789246810HbA1c(%)入选年数入选年数传统传统格列格列本脲本脲氯磺丙脲氯磺丙脲二甲双胍二甲双胍胰岛素胰岛素0UKPDS:单一药物长期疗效单一药物长期疗效(磺酰脲类、胰岛素、饮食控制磺酰脲类、胰岛素、饮食控制)0 0101020203030404050506060HbAHbA1 1c8%c

20、8.0%以及更改治疗方案、联合治疗的时间以及更改治疗方案、联合治疗的时间Brown,JB et al.Diabetes Care 2004;27:15351540.48多数情况下，单药治疗很难达到目标血糖控制最多数情况下，单药治疗很难达到目标血糖控制最低线低线小剂量多种作用机制不同的药物联合治疗，常可小剂量多种作用机制不同的药物联合治疗，常可获更佳血糖控制获更佳血糖控制联合最好在一种药物使用达到中等剂量，且血糖联合最好在一种药物使用达到中等剂量，且血糖仍未达到设计的控制目标时开始仍未达到设计的控制目标时开始一种药物不理想时，联合用药可以使空腹血糖再一种药物不理想时，联合用药可以使空腹血糖再降低

21、降低50-7050-70mg/dlmg/dl，HbAHbA1C1C再降低再降低1.0-1.5%1.0-1.5%49 联合治疗联合治疗强化治疗以使患者在诊断后强化治疗以使患者在诊断后6个月内达到个月内达到 HbA1 6.5%*的目标的目标如果诊断后如果诊断后3个月还未达到个月还未达到HbA1 6.5%,*就应就应考虑联合治疗考虑联合治疗Del Prato S,et al.Int J Clin Pract 2005;59:13451355.磺脲类磺脲类格列酮类格列酮类二甲双胍二甲双胍糖苷酶抑制剂糖苷酶抑制剂格列奈类格列奈类7698HbA1(%)10单一口服单一口服降塘药降塘药*治疗治疗饮食和饮食和

22、锻炼锻炼口服降糖药口服降糖药 联合治疗联合治疗口服降糖药口服降糖药+基础胰岛素基础胰岛素单一口服降糖药单一口服降糖药治疗剂量递增治疗剂量递增糖尿病病程糖尿病病程 口服降糖药口服降糖药+每日多次胰岛素注射每日多次胰岛素注射保守的降糖治疗：保守的降糖治疗：传统的阶梯式治疗传统的阶梯式治疗HbA1=6.5%Campbell IW.Br J Cardiol 2000;7:625631.HbA1=7%*OAD=口服降糖药口服降糖药口服降糖药+基础胰岛素基础胰岛素口服降糖药口服降糖药+每日多次胰岛素注射每日多次胰岛素注射饮食和饮食和锻炼锻炼单一口服单一口服降塘药降塘药*治疗治疗单一口服降糖药单一口服降糖药

23、治疗剂量递增治疗剂量递增口服降糖药口服降糖药 联合治疗联合治疗糖尿病病程糖尿病病程 7698HbA1(%)10起效点起效点:HbA1=7%HbA1=6.5%积极血糖控制：早期联合治疗积极血糖控制：早期联合治疗*OAD=口服降糖药OAD联合治疗联合治疗口服抗高血糖药物联合治疗的注册试验口服抗高血糖药物联合治疗的注册试验(1)DrugDose(mg/day)Baseline mean HbA1c(%)Additional decrease in HbA1c(%)Percentage attaining HbA1c7%Metformin2000mg/day+Glyburide208.81.3(1.7

24、)NA Repaglinide128.31.1(1.4)60 Nateglinide3608.40.7(1.9)NA Acarbose6007.8 0.8 NA Rosiglitazone 88.91.2(0.8)28 Pioglitazone309.9 0.8(0.64)NADrugDose(mg/day)Baseline mean HbA1c(%)Additional decrease in HbA1c(%)Percentage attaining HbA1c7%Rosiglitazone8mg/day+Repaglinide129.21.15(1.45)NA Sulfonylurea1.

25、4(1.4)NAPioglitazone30mg/day+Repaglinide129.62.2(1.9)NA Sulfonylurea10.01.3(1.2)NA口服抗高血糖药物联合治疗的注册试验口服抗高血糖药物联合治疗的注册试验(2)DrugDose(mg/day)Baseline mean HbA1c(%)Additional decrease in HbA1c(%)Percentage attaining HbA1c7%*Insulin+Metformin20009.00.54(2.1)NA Sulfonylurea8.91.0(1.8)NA Rosiglitazone89.01.3(

26、1.2)NA Pioglitazone309.91.0(1.3)NA*加用口服降糖药药后胰岛素剂量通常可以减少15%-25%口服抗高血糖药物联合治疗的注册试验口服抗高血糖药物联合治疗的注册试验(3)特殊人群的处理特殊人群的处理57n老年人群老年人群n选择药物时宜优先考虑选择无低血糖副作用选择药物时宜优先考虑选择无低血糖副作用的药物，或以控制餐后血糖为主的药物的药物，或以控制餐后血糖为主的药物n避免使用降糖作用过强的药物，如格列本脲，避免使用降糖作用过强的药物，如格列本脲，避免低血糖的发生避免低血糖的发生n老年人群各脏器功能均低于其他人群，需考老年人群各脏器功能均低于其他人群，需考虑药物代谢中存

27、在的潜在问题。虑药物代谢中存在的潜在问题。58n儿童儿童2 2型糖尿病患者，型糖尿病患者，n美国食品药品管理局（美国食品药品管理局（FDAFDA）仅批准口服抗）仅批准口服抗糖尿病药物中的二甲双胍可用于糖尿病药物中的二甲双胍可用于1010岁以上岁以上2 2型糖尿病儿童型糖尿病儿童59n孕妇孕妇n原则上在生活方式干预同时使用胰岛素治疗原则上在生活方式干预同时使用胰岛素治疗n虽然国外有资料显示虽然国外有资料显示2 2型糖尿病患者妊娠时型糖尿病患者妊娠时使用格列本脲或二甲双胍是安全的，但使用格列本脲或二甲双胍是安全的，但中中国国2 2型糖尿病防治指南型糖尿病防治指南没有推荐没有推荐60n肾功能不全患者肾功能不全患者n瑞格列奈在肾功能不全时使用是安全的瑞格列奈在肾功能不全时使用是安全的n格列喹酮在轻中度肾功能损害时允许使用格列喹酮在轻中度肾功能损害时允许使用n但肾功能不全时最好以胰岛素治疗为主要选但肾功能不全时最好以胰岛素治疗为主要选择。择。61n有明显心脏疾患者有明显心脏疾患者n在使用胰岛素促泌剂时治疗目标适度放宽，避在使用胰岛素促泌剂时治疗目标适度放宽，避免低血糖发生免低血糖发生n心功能衰竭时避免使用心功能衰竭时避免使用TZDsTZDs，心功能，心功能III-IVIII-IV级级时禁用时禁用62