2型糖尿病的胰岛素治疗进展与规范课件.ppt

1、早期强化降糖早期强化降糖VS 晚期强化治疗晚期强化治疗胰岛素方案选择和更生理化胰岛素制剂的使用胰岛素方案选择和更生理化胰岛素制剂的使用早期胰岛素强化降糖治疗的益处早期胰岛素强化降糖治疗的益处内容内容急性心肌梗死后的血糖控制急性心肌梗死后的血糖控制早期控糖的收益：代谢记忆早期控糖的收益：代谢记忆心血管事件发生风险比随病程延长显著增高心血管事件发生风险比随病程延长显著增高VADT研究中强化组糖尿病病程与心血管事件风险比关系UKPDS:控制血糖则可减少并发症控制血糖则可减少并发症UKPDS 35 BMJ 2000;321:405-412 危险下降（危险下降（%）-40-35-30-25-20-15-

2、10-50任一糖尿病任一糖尿病相关终点相关终点微血管病变微血管病变心肌梗死心肌梗死白内障白内障摘除术摘除术心衰心衰周围血管病变周围血管病变21%37%14%19%16%43%10年代谢记忆：代谢记忆：UKPDS 30年随访年随访2019#in survivor cohort20192019#with final year data2,118磺脲类/胰岛素ClinicQuestionaire1,010磺脲类/胰岛素880常规治疗ClinicQuestionaire379常规治疗2,79二甲双胍ClinicQuestionaire136二甲双胍Mean age 62 8 yearsMortalit

3、y 44%(1,852)Lost-to-follow-up 3.5%(146)UKPDS 80.N Eng J Med 2019;359.代谢记忆：代谢记忆：UKPDS后续随访后续随访在随访1年后，强化治疗组和常规治疗组两者之间血糖已无统计学差异。N Engl J Med,2019;359:1577-89终点事件：对强化血糖控制的终点事件：对强化血糖控制的“记忆记忆”After median 8.5 years post-trial follow-up主要终点主要终点20192019任何糖尿病相关终点RRR:P:12%0.0299%0.040微血管病变RRR:P:25%0.009924%0.0

4、01心肌梗死RRR:P:16%0.05215%0.014全因死亡率RRR:P:6%0.4413%0.007RRR=Relative Risk Reduction P=log RankUKPDS 80.N Eng J Med 2019;359.降压治疗无记忆效应降压治疗无记忆效应 The benefits of previously improved blood-pressure control were not sustained when between-group differences in blood pressure were lost.UKPDS 80.N Eng J Med 20

5、19;359.晚期强化血糖控制未显示心血管获益晚期强化血糖控制未显示心血管获益研究名称平均年龄基线HbA1c（%）病史（年）强化降糖组 vs.常规降糖组ACCORD (n=10,251)（3.5年）628.110强化降糖治疗组全因死亡率和心血管死亡率显著增加，非致死性卒中和CHF均无显著性变化，仅非致死性心梗显著下降ADVANCE(n=11,140)（5年）667.27复合主要终点显著下降，主要大血管事件仅有下降趋势，但无显著性降低，主要微血管事件有显著下降VADT (n=1,791)（6.3年）609.411强化降糖组大血管事件发生风险无显著差异，甚至部分微血管病变亦无显著差异干预时间短？治

6、疗策略？低血糖、体重增加影响TIME（years since diagnosis）1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16HbA1c（%）9.59.08.58.07.57.06.56.0并发症的推动力量建立代谢记忆效应血糖血糖“记忆效应记忆效应”的累积的累积早期强化降糖早期强化降糖VS 晚期强化治疗晚期强化治疗胰岛素方案选择和更生理化胰岛素制剂的使用胰岛素方案选择和更生理化胰岛素制剂的使用早期胰岛素强化降糖治疗的益处早期胰岛素强化降糖治疗的益处内容内容急性心肌梗死后的血糖控制急性心肌梗死后的血糖控制2型糖尿病阶梯治疗模式型糖尿病阶梯治疗模式细胞功能与糖尿病病

7、程细胞功能与糖尿病病程UKPDSGroup.Diabetes.2019;44:1249-1258Diabetes 57:1638-1644,2019HOMA-B%年二甲双胍二甲双胍饮食治疗饮食治疗格列苯脲格列苯脲新诊断新诊断T2DM患者患者细胞功能细胞功能李延兵李延兵,翁建平等。中华医学杂志翁建平等。中华医学杂志 2019,86(36)：2537-2541 Progressive loss of b-cell function is multifactorial b b-cell dysfunctionHyperglycemia(“glucose toxicity”)Elevated Lipi

8、ds (“lipotoxicity”)Amyloid fibrillisationand depositionPro-inflammatory cytokines and oxidative stressIncreasedb b-cell apoptosisReducedb b-cell massImpairedInsulin secretionImpairedProinsulin processing新诊断新诊断2型糖尿病患者胰岛素强化治疗型糖尿病患者胰岛素强化治疗研究者研究者例数例数年龄年龄（岁）（岁）体重指数体重指数（kg/m2)基线基线HbA1c(%)治疗治疗方式方式治疗治疗时间时间（

9、d)半年血糖半年血糖缓解患者缓解患者比例（比例（%）1年血糖年血糖缓解比缓解比例（例（%）Ilkova 135026.911.0CSII1469Ryan165230.811.8MDI142144Li（李延兵）（李延兵）138492510.1CSII146747.1翁建平翁建平3649259.9CSII14祝方祝方 22462610.3CSII1468.2ILKOVA H,et al.Diabetes Care,2019;20(9):1353-1356.RYAN E A,et al.Diabetes Care,2019;27(5):1028-1032.LI Y,et al.Diabetes Ca

10、re,2019;27(11):25972602.翁建平等.中国糖尿病杂志,2019;11(1):10-15.祝方等.中国糖尿病杂志,2019;11(1):5-9.短程短程CSIICSII对新诊断对新诊断2 2型糖尿病患者的作用型糖尿病患者的作用 改善改善 细胞功能和胰岛素抵抗细胞功能和胰岛素抵抗,改善糖尿病的自然病程改善糖尿病的自然病程李延兵 翁建平等 Diabetes Care 2019;27:25972602 n138例新诊断的2型糖尿病患者n12例原发失效,126例 完成试验n男性78例,女性48例,年龄 48.611.7 岁,BMI 25.13.7 Kg/m2 nFBG13.3 4.4

11、mmol/L,PBG18.7 6.1mmol/L GHbA1C10.0 2.2%n胰岛素泵治疗2周，控制标准FBG6.1mmol/l，PBG(2h)8.0mmol/ln随后停用胰岛素，仅采用饮食控制和运动治疗nIVGTT测定胰岛B细胞功能李延兵 翁建平等 Diabetes Care 2019;27:25972602 短程短程CSIICSII对新诊断对新诊断2 2型糖尿病患者的作用型糖尿病患者的作用 改善改善 细胞功能和胰岛素抵抗细胞功能和胰岛素抵抗,改善糖尿病的自然病程改善糖尿病的自然病程短程短程CSIICSII对新诊断对新诊断T2DMT2DM短期效果短期效果 控制代谢，改善控制代谢，改善细胞

12、功能细胞功能李延兵 翁建平等.中山大学学报（医学科学版）,2019;25:359-363t/分胰岛素(pmol/L)CSII之前CSII之后（%）李延兵 翁建平等 Diabetes Care 2019;27:25972602 82/11361/9132/6811/26短程短程CSIICSII对新诊断对新诊断T2DMT2DM短期效果短期效果 诱导血糖长期缓解诱导血糖长期缓解 翁建平翁建平&李延兵等李延兵等.Lancet 2019,371:1753-1760短程不同方式强化血糖控制对新诊断短程不同方式强化血糖控制对新诊断2 2型糖尿病胰型糖尿病胰岛岛 细胞功能和长期血糖控制的作用细胞功能和长期血糖

13、控制的作用多中心随机对照研究试验流程试验流程1 yearRemission rate cell functionRemission rate cell functionEndpoints cell functionCSIIn=137OHAn=121n=410MDIn=124 cell functioncell function1 yearRemission rate cell function研究设计研究设计-多中心、随机对照研究多中心、随机对照研究血糖控制目标：血糖控制目标：FBG6.1mmol/L,PBG8.0mmol/L 维持维持2周周翁建平&李延兵等.Lancet,2019,371:1

14、753-1760血糖达标率和达标时间差异血糖达标率和达标时间差异97.1%5.69.3达标定义为FPG7mmol/L2hPG10mmol/L翁建平&李延兵等.Lancet,2019,371:1753-1760p9.0%强化降糖的疑虑强化降糖的疑虑血糖良好控制血糖良好控制低血糖依从性不佳体重增加疗效的争议胰岛素及其类似物的药代动力学胰岛素及其类似物的药代动力学起效时间（起效时间（min）达峰时间（达峰时间（h）持续时间（持续时间（h）短效胰岛素常规人胰岛素30-602-46-8速效胰岛素类似物15-300.5-1.53-5中长效胰岛素NPH60-1806-1216-24长效类似物60-120-U

15、p to 24预混胰岛素预混人胰岛素30-602-518-24预混类似物10-301-418-24使用胰岛素类似物是将来的趋势。选用合适的胰岛素制剂选用合适的胰岛素制剂HbA1c指标指标终点（速效终点（速效vs 常常规）规）早餐后血糖（mmol/L）-0.7（-0.4-0.9）晚餐后血糖（mmol/L）-0.6（-0.3-0.8）中餐后血糖Ns严重低血糖（OR）0.61(0.25-1.45)速效胰岛素：更好的血糖控制速效胰岛素：更好的血糖控制 Cochrane Database Syst Rev2019;(2):CD003287长效胰岛素低血糖事件低于长效胰岛素低血糖事件低于NPH0250.5

16、0.2Eliaschewitz2019Fritsche 2019Rosenstock 2019overallFavors GlargineFavors NPH0250.50.2Haak 2019Hermansen 2019OverallFavors DetemirFavors NPHCochrane Database Syst Rev 2019;(2):CD005613.2型糖尿病中的研究 体重变化体重变化 (kg)(kg)地特胰岛素减少体重增加的风险地特胰岛素减少体重增加的风险地特胰岛素 NPH*-1-0.500.511.52*p0.052.53*甘精胰岛素*StandlVagueDe Le

17、euwPieberPieberHomeHomeRussell-JonesHermansenRalovHaakHermansenStudy 1373预混类似物能更好降低餐后血糖波动预混类似物能更好降低餐后血糖波动：P0.05低血糖事件两组间无统计学差异。Diabetes medicine 2019 19：393-9一日一日4次类似物组合优于常规胰岛素组合次类似物组合优于常规胰岛素组合胰岛素方案胰岛素方案HbA1c 减少减少低血糖减少低血糖减少K.Hermansen等Detemir/ASPVs NPH/RI0.22%21%S.G.Ashwell等Glargine/lisproVs NPH/RI0.

18、5%44%NUALA P.MURPHY等Glargine/lisproVs NPH/RI0.4%（NS）43%Diabetologia 2019;47:622-629.Diabetes Care 2019;26:799-804.Diabet Med 2019;23:285-292.简便的强化手段：一日三次预混类似物简便的强化手段：一日三次预混类似物 Exp Clin Endocrinol Diabetes2019，114：511-9Diabetes Care 31:20-25,2019方案方案与预混比较与预混比较HbA1c减少减少低血糖低血糖Julio Rosenstock等glargine/

19、lispro vs BIlispro 0.22%NSR.J.Ligthelm等NPH/ASP vs BIAsp0.05%NS一日三次预混类似物可达到接近基础一日三次预混类似物可达到接近基础-餐时胰岛素强化治疗的效果。餐时胰岛素强化治疗的效果。模拟生理胰岛素分泌：模拟生理胰岛素分泌：CSII胰岛素泵释放生理分泌胰岛素泵能精细调节基础胰岛素和餐后大剂量的释放，胰岛素泵能精细调节基础胰岛素和餐后大剂量的释放，最大限度模拟生理胰岛素反应。最大限度模拟生理胰岛素反应。CSII：更少低血糖，更佳血糖控制严重低血糖HbA1c差别MDI更优CSII更优 Diabetic Medicine2019,25,765

20、774早期强化降糖早期强化降糖VS 晚期强化治疗晚期强化治疗胰岛素方案选择和更生理化胰岛素制剂的使用胰岛素方案选择和更生理化胰岛素制剂的使用早期胰岛素强化降糖治疗的益处早期胰岛素强化降糖治疗的益处内容内容急性心肌梗死后的血糖控制急性心肌梗死后的血糖控制急性心肌梗死后糖代谢异常概况急性心肌梗死后糖代谢异常概况l急性心肌梗死病人合并血糖升高的比例高急性心肌梗死病人合并血糖升高的比例高lMeta分析结果显示：分析结果显示：无论在糖尿病还是非糖尿病病人中，急性心肌梗无论在糖尿病还是非糖尿病病人中，急性心肌梗死后血糖升高者住院死亡的风险均高于血糖正常死后血糖升高者住院死亡的风险均高于血糖正常者。者。Ca

21、pes SE et al,Lancet 2000;355:773-8急性心肌梗死后糖代谢异常的分类急性心肌梗死后糖代谢异常的分类应激性高血糖很可能反映了受累心肌的范围。应激性高血糖很可能反映了受累心肌的范围。糖尿病病人应激性高血糖往往难以与糖尿病所致血糖升糖尿病病人应激性高血糖往往难以与糖尿病所致血糖升高鉴别，而且对其阈值也尚无定论高鉴别，而且对其阈值也尚无定论。糖尿病性高血糖糖尿病性高血糖应激性高血糖应激性高血糖糖尿病病人糖尿病病人非糖尿病病人非糖尿病病人？低血糖使心肌梗死患者死亡率增加低血糖使心肌梗死患者死亡率增加0.80.70.60.50.40.30.20.10糖尿病死亡率（%）7070

22、-8080-9090-100100-110300290-300280-290270-280260-270250-260240-250230-240220-230210-220200-210190-200180-190170-180160-170150-160140-150130-140120-130110-120Kosiborod et al.Circulation 2019;117:1018-1027 Circulation 2019;117:1018-1027 n=16,871平均血糖（mg/dl）急性心肌梗死后平均住院血糖和院内死亡率的关系无糖尿病全部患者6.7mmol/L3.9mmol

23、/L心肌梗死心肌梗死 血糖的血糖的“J”J”形相关性形相关性胰岛素干预方式胰岛素干预方式Insulin focus:胰岛素、葡萄糖与氯化钾以固定比例配置的溶液胰岛素、葡萄糖与氯化钾以固定比例配置的溶液（葡萄糖（葡萄糖-胰岛素胰岛素-氯化钾溶液氯化钾溶液 GIK），以恒定的，以恒定的速度静脉注入，除非出现低血糖，否则一般不因血速度静脉注入，除非出现低血糖，否则一般不因血糖变化而调整药物比例或输入速度。糖变化而调整药物比例或输入速度。Glucose focus：胰岛素的用量不断调整以维持血糖在既定目标范围。胰岛素的用量不断调整以维持血糖在既定目标范围。胰岛素应用方法及设想机制胰岛素应用方法及设想机

24、制GIK：葡萄糖：葡萄糖-胰岛素胰岛素-氯化钾溶液氯化钾溶液 glucose-insulin-potassium fusionGI ：葡萄糖：葡萄糖-胰岛素溶液胰岛素溶液insulin：静脉或皮下用胰岛素，溶液中不含葡萄糖：静脉或皮下用胰岛素，溶液中不含葡萄糖GIK or GIinsulin氧化应激氧化应激细胞内糖代谢细胞内糖代谢心肌收缩力心肌收缩力游离脂肪酸游离脂肪酸心肌氧耗心肌氧耗再灌注损伤再灌注损伤心肌细胞钾再摄取心肌细胞钾再摄取临床研究临床研究-GIK/GI干预干预研研 究究例例 数数干预方式干预方式干预组干预组主要终点结果主要终点结果评价评价DIGAMI620住院时：住院时：GI出院

25、：皮下胰出院：皮下胰岛素共岛素共3个月个月1年相对死亡率年相对死亡率下降下降29%死亡率下降可能是后续死亡率下降可能是后续胰岛素治疗的结果胰岛素治疗的结果ECLA407GIK再灌注亚组住院死亡率再灌注亚组住院死亡率下下降降66%；高剂量亚组；高剂量亚组1年年死亡率死亡率下降下降63%样本量少，其他治疗措样本量少，其他治疗措施异质性高；无法解释施异质性高；无法解释无灌注组结果无灌注组结果POL-GIK954GIK随机化后随机化后35天心血管事件天心血管事件无差异，无差异，死亡率增加死亡率增加后续胰岛素用量小；干后续胰岛素用量小；干预组低血糖发生率较高预组低血糖发生率较高CREAT-ECLA202

26、10GIK随机化后随机化后30天时死亡率、天时死亡率、心脏停搏及心源性休克等心脏停搏及心源性休克等终点事件均终点事件均无差异无差异宣告对于宣告对于AMI，完全无，完全无视降糖的视降糖的GIK治疗是失治疗是失败的败的AMI：急性心肌梗死：急性心肌梗死 GIK：葡萄糖：葡萄糖-胰岛素胰岛素-氯化钾溶液氯化钾溶液 GI：葡萄糖：葡萄糖-胰岛素溶胰岛素溶液液 临床研究临床研究-glucose focuslDIGAMI 2019lDIGAMI-2 2019 lHI-5 2019血糖控制目标血糖控制目标-ADADAGAMI研究系列的设计研究系列的设计研究设计研究设计例数例数血糖目标血糖目标620静脉用胰岛

27、素控制血糖7-10 mmol/L后续皮下胰岛素控制目标原文未提供1181静脉用胰岛素控制血糖7-10 mmol/L皮下胰岛素控制空腹血糖5-7 mmol/L，餐后血糖7-10mmol/L随机化controlInsulin-Glucose ivInsulin s.cDIGAMITwo arms随机化Insulin-Glucose ivInsulin-Glucose ivStandard glycemic controlcontrolDIGAMI-2Insulin s.cThree armsDAGAMI研究系列的结果比较研究系列的结果比较研究研究血糖目标血糖目标mmol/L实际控制水平实际控制水平

28、 mmol/L主要终点结果主要终点结果评价评价DIGAMI7-10随机化后24小时对照组：11.74.1干预组：9.63.3P0.0001出院时对照组：9.03.0干预组：8.23.1P0.01一年相对死亡率下降29%不能排除死亡率的下降是由后续胰岛素治疗所贡献的。DIGAMI-2静脉胰岛素：7-10皮下胰岛素：空腹 5-7餐后 7-10随机化后24小时胰岛素 iv+s.c 组9.13.0胰岛素 iv 组9.12.8对照：10.03.6P=0.0001三组间3年死亡率无统计学差异提示：急性期和长期血糖控制不能改善AMI生存率。研究仍然提示空腹血糖是糖尿病病人AMI的预后因素。短期强化控制血糖能

29、否改善短期强化控制血糖能否改善AMI的预后的预后?HI-5The Hyperglycemia:Intensive Insulin Infusion In Infarcton Study随机化随机化干预组干预组n=126对照组对照组N=114胰岛素胰岛素+葡萄糖葡萄糖 iv血糖目标：血糖目标：4-10mmol/L既往降糖治疗既往降糖治疗如血糖如血糖16mmol/L可加用胰岛素可加用胰岛素实际控制水平实际控制水平8.32.2mmol/L实际控制水平实际控制水平9.02.8mmol/LP0.05一级终点：住院及一级终点：住院及3、6个月时的死亡率个月时的死亡率两组在两组在3个时间点的一级个时间点的一

30、级终点事件均终点事件均无统计学差异无统计学差异结论：胰岛素治疗本身结论：胰岛素治疗本身不减少不减少AMI死亡率死亡率Insulin or not？l目前尚无令人信服的证据支持对目前尚无令人信服的证据支持对AMI病人采取更为严格的血病人采取更为严格的血糖控制。糖控制。l尽管多数研究获得阴性结果，却不能因此认为尽管多数研究获得阴性结果，却不能因此认为AMI的治疗措的治疗措施中已经没有胰岛素的一席之位。施中已经没有胰岛素的一席之位。lHI-5研究的领导者研究的领导者N.W.Cheung在在2019年对这些研究年对这些研究结果进行回顾时指出：结果进行回顾时指出：The question remains

31、 not so much whether we should treat hyperglycaemia following AMI,but what the appropriate glucose targets should be.Tighter or Looser？小结小结lUKPDS十年随访研究显示：早期强化血糖控制可维持减十年随访研究显示：早期强化血糖控制可维持减轻微血管并发症的益处，还显著减少心肌梗塞发生，降低轻微血管并发症的益处，还显著减少心肌梗塞发生，降低全因死亡全因死亡l在疾病早期使用短期胰岛素强化干预，可休整在疾病早期使用短期胰岛素强化干预，可休整细胞功能，细胞功能，延缓病程

32、进展；使用延缓病程进展；使用CSII疗效优于疗效优于OHA，且不显著增加，且不显著增加低血糖及体重增加的风险低血糖及体重增加的风险l对病程长、伴多重心血管危险因素者进一步强化血糖控制对病程长、伴多重心血管危险因素者进一步强化血糖控制并未证实有心血管获益（需更长时间？）并未证实有心血管获益（需更长时间？）l结合患者具体病情、意愿、和生活方式，制定个体化强化结合患者具体病情、意愿、和生活方式，制定个体化强化治疗目标和方案治疗目标和方案l应注意选择更生理化的胰岛素制剂和合适的胰岛素治疗方应注意选择更生理化的胰岛素制剂和合适的胰岛素治疗方案，减少强化治疗伴随的低血糖和体重增加案，减少强化治疗伴随的低血糖和体重增加