慢性乙型肝炎基础知识与治疗简介课件.ppt

1、慢性乙型肝炎基础知识与治疗简介慢性乙型肝炎基础知识与治疗简介（优选）慢性乙型肝炎基础知识与治疗简介肝脏疾病的类型和病因肝脏疾病的类型和病因各种各样的疾病都可能会影响到肝脏。这些疾病各种各样的疾病都可能会影响到肝脏。这些疾病大致分为两类：大致分为两类：肝细胞性肝细胞性 非肝细胞性非肝细胞性 胆汁淤积性 血管性 代谢性重点关注肝细胞性疾病，尤其是病毒性肝炎重点关注肝细胞性疾病，尤其是病毒性肝炎 肝细胞性肝脏疾病肝细胞性肝脏疾病肝细胞性肝脏疾病是由于肝细胞自身功能障碍所致，典型临床表现为肝炎。引起肝炎的不同原因包括：中毒性肝炎中毒性肝炎酗酒和/或过量服用对乙酰氨基酚是引起中毒性肝炎的常见原因。脂肪变

2、性-酒精性肝炎-肝硬化 对乙酰氨基酚是常见的被过量服用的药物，是在美国引起急性肝功能衰竭的最常见原因 自身免疫性肝炎自身免疫性肝炎 是自身免疫调节异常所导致的肝细胞破坏 病毒性肝炎病毒性肝炎病毒性肝炎概述病毒性肝炎概述病毒性感染是引起肝炎的最常见原因：许多种不同的病毒都能够引起肝脏疾病，但并不主要影响肝脏：巨细胞病毒 单纯疱疹病毒 EB病毒 特异地以肝脏为损伤的目标：甲、乙、丙、丁、戊型肝炎病毒和庚型肝炎病毒甲、乙、丙、丁、戊型肝炎病毒和庚型肝炎病毒肝病的症状、体征和临床并发症肝病的症状、体征和临床并发症 非特异性但常见的症状非特异性但常见的症状 60%的患者出现的患者出现 乏力、虚弱、食欲减

3、退、全身不适等乏力、虚弱、食欲减退、全身不适等 特异性的症状：特异性的症状：黄疸黄疸 门脉高压（可导致食道静脉破裂出血）门脉高压（可导致食道静脉破裂出血）腹水腹水 肝性脑病肝性脑病4种症状均常见于慢性乙肝进展期的患者。种症状均常见于慢性乙肝进展期的患者。肝病的特异性症状肝病的特异性症状症状描述原因备注黄疸皮肤、巩膜、粘膜黄染，尿深褐色高胆红素血症（血中胆红素浓度高于正常水平）门脉高压门静脉压力 增高肝纤维化/肝硬化导致血管受压和变形可导致腹水、食道静脉破裂出血、肝性脑病腹水腹腔积液原因复杂，尚不清楚失代偿肝病的首发体征，预示预后不良肝性脑病脑功能障碍门脉高压导致血流绕行，神经毒性物质不能从体内

4、清除，到达脑部晚期出现神志混乱、谵妄、昏迷(二)时间顺序应答慢性乙型肝炎的治疗方法增强细胞毒性T细胞活性HBeAg阴性乙型肝炎所占比率逐渐上升，将成为我国慢性乙型肝炎防治的主要挑战。疗程：完成1年基本疗程后进行评价，如达到完全应答进入巩固阶段作是疾病的第四期。HBeAg 可作为HBV复制和传染性高的指标慢性HBV携带者：血清HBsAg和HBV DNA阳性，HBeAg或抗-HBe阳性，但1年内连续随访3次以上，血清ALT和AST均在正常范围，肝组织学检查一般无明显异常。当患者感染HBV后，潜伏期一般为45160天（平均EASL International Consensus Conference

5、 on Hepatitis B.EASL International Consensus Conference on Hepatitis B.Philadelphia,Pa:Lippincott Williams&Wilkins;2003:770-774;HBeAg阴性乙型肝炎所占比率逐渐上升，将成为我国慢性乙型肝炎防治的主要挑战。但没有抗-HBe抗体。根据病情需要检测血常规，磷酸肌酸激酶、血清肌酐等中华肝脏病杂志,2005,13:881-891.本品治疗慢性乙型肝炎的推荐剂量为600mg，对于ALT升高者或肝组织学明显炎症坏死者，在抗病毒治疗的基础上可适当选用抗炎保肝药物。日常工作或生活接触

6、，如同一办公室工作(包括用计算机等办公用品)、握手、拥抱、同住一宿舍、同一餐厅用餐和共用厕所等无血液暴露的接触，一般不会传染HBV。Hepatitis B virus infectionnatural history and clinical consequences.慢性慢性乙型肝炎乙型肝炎(CHB)的概念的概念肝炎是由肝炎病毒感染所致的感染性疾病肝炎是由肝炎病毒感染所致的感染性疾病,由于病由于病毒的不同分为毒的不同分为:甲型肝炎、乙型肝炎、丙型肝炎、甲型肝炎、乙型肝炎、丙型肝炎、丁型肝炎、戊型肝炎和庚型肝炎。丁型肝炎、戊型肝炎和庚型肝炎。乙型肝炎分为急性和慢性两种乙型肝炎分为急性和慢性两种

7、临床诊断临床诊断1：乙型肝炎或：乙型肝炎或 HBsAg阳性史超过阳性史超过 6个月，现个月，现HBsAg和（或）和（或）HBV DNA仍为阳性者，可诊断为慢性仍为阳性者，可诊断为慢性 HBV感染感染1 中华医学会肝病学分会、感染病学分会.慢性乙型肝炎防治指南.中华肝脏病杂志,2005,13:881-891.急、慢性乙型肝炎的症状急、慢性乙型肝炎的症状 当患者感染当患者感染HBV后，潜伏期一般为后，潜伏期一般为45160天（平均天（平均 120天）天）1 潜伏期的定义是初次感染病毒后到出现临床症状潜伏期的定义是初次感染病毒后到出现临床症状前的时间段前的时间段 尽管大多数急性尽管大多数急性HBV感

8、染患者是无症状的，患者感染感染患者是无症状的，患者感染 的年龄可以影响症状是否出现的年龄可以影响症状是否出现2 有症状的急性乙型肝炎在新生儿中很少见有症状的急性乙型肝炎在新生儿中很少见 4岁以下儿童中约岁以下儿童中约10%成人中约成人中约30%1 Fung SK,Lok AS.Hepatitis B virus genotypes:do they play a role in the outcome of HBV infection?Hepatology.2004;40:790-792;2 Schiff E,Sorrell MF,Maddrey WC.Viral hepatitis:Hepat

9、itis B:clinical manifestations.Schiffs Diseases of the Liver.9th ed.Philadelphia,Pa:Lippincott Williams&Wilkins;2003:770-774.急性乙型肝炎的症状急性乙型肝炎的症状 始发症状包括食欲减退、不适、恶心呕吐和发热等始发症状包括食欲减退、不适、恶心呕吐和发热等1 其它的症状包括皮肤风团（也称风疹）、肌肉关节其它的症状包括皮肤风团（也称风疹）、肌肉关节 疼痛和右上腹肝区疼痛等疼痛和右上腹肝区疼痛等1,2。在这些症状出现在这些症状出现10日以内，患者可以出现黄疸（皮日以内，患者可以出

10、现黄疸（皮 肤、白眼球黄染）伴深棕色尿。肤、白眼球黄染）伴深棕色尿。黄疸是肝脏疾病的一种特异性表现黄疸是肝脏疾病的一种特异性表现1,2 有症状的急性乙型肝炎整个病程持续约有症状的急性乙型肝炎整个病程持续约13个月个月1。急性乙型肝炎一般很少导致肝功能衰竭急性乙型肝炎一般很少导致肝功能衰竭 1 Schiff E,Sorrell MF,Maddrey WC.Viral hepatitis:Hepatitis B:clinical manifestations.Schiffs Diseases of the Liver.9th ed.Philadelphia,Pa:Lippincott Willia

11、ms&Wilkins;2003:770-774;2 Lin KW,Kirchner JT.Hepatitis B.Am Fam Physician.2004;69:75-82.慢性乙型肝炎慢性乙型肝炎 大约大约5%到到10%的急性乙型肝炎患者进展至的急性乙型肝炎患者进展至CHB1 象急性乙型肝炎一样，象急性乙型肝炎一样，CHB 也经常是无症状的也经常是无症状的2 然而然而，也有一些也有一些CHB患者出现疲劳、食欲减退、患者出现疲劳、食欲减退、上腹部不适、发热和黄疸的症状上腹部不适、发热和黄疸的症状2 1 Aggarwal R,Ranjan P.Preventing and treating h

12、epatitis B infection.BMJ.2004;329(7474):1080-1086.2 Schiff E,Sorrell MF,Maddrey WC.Viral hepatitis:Hepatitis B:clinical manifestations.Schiffs Diseases of the Liver.9th ed.Philadelphia,Pa:Lippincott Williams&Wilkins;2003:770-774.乙肝病毒的传播乙肝病毒的传播血液、精液和唾液血液、精液和唾液是是HBV在人群中传播的最主要途径，在人群中传播的最主要途径，HBV 可以通过垂直

13、或水平方式传播可以通过垂直或水平方式传播1：垂直传播是指母亲将病毒直接传染给新生儿（又称围产垂直传播是指母亲将病毒直接传染给新生儿（又称围产期传播）期传播）患有患有CHB的母亲，如果乙肝病毒的母亲，如果乙肝病毒e抗原（抗原（HBeAg）阳性，其婴儿感染阳性，其婴儿感染HBV的几率可高达的几率可高达95%如果母亲为如果母亲为HBeAg阴性的阴性的CHB，其婴儿感染，其婴儿感染HBV的的几率为几率为1040%水平传播是指通过暴露于患者的血液或其它体液而发生水平传播是指通过暴露于患者的血液或其它体液而发生的病毒传播的病毒传播,如输血如输血注射等注射等.1 Tran TT,Martin P.Hepat

14、itis B:epidemiology and natural history.Clin Liver Dis.2004;8:255-266中华肝脏病杂志中华肝脏病杂志,2005,13:881-891指南指南指出：指出：乙型肝炎疫苗预防乙型肝炎疫苗预防 传播途径预防传播途径预防 意外暴露意外暴露HBV后预防后预防 对患者和携带者的管理对患者和携带者的管理中华肝脏病杂志中华肝脏病杂志,2005,13:881-891中华肝脏病杂志中华肝脏病杂志,2005,13:881-891目前常采用酶免疫法（目前常采用酶免疫法（EIA）、放射免疫法（）、放射免疫法（RIA）、微粒子酶免分析法（）、微粒子酶免分析法

15、（MEIA）或化学发光法等检测。或化学发光法等检测。为了解有无为了解有无HBV与丁型肝炎病毒（与丁型肝炎病毒（HDV）同时或重叠感染，可测定）同时或重叠感染，可测定HDAg、抗、抗-HDV、抗抗-HDV IgM和和HDV RNA。慢性乙型肝炎的临床标志慢性乙型肝炎的临床标志 血清学标志血清学标志 乙肝病毒乙肝病毒e抗原抗原(HBeAg)和抗和抗-HBe 抗体抗体(anti-HBeAb)乙肝病毒表面抗原乙肝病毒表面抗原(HBsAg)和抗和抗-HBs 抗体抗体(anti-HBsAb)病毒学标志病毒学标志血清血清 HBV DNA水平水平 生化学标志生化学标志血清丙氨酸转氨酶血清丙氨酸转氨酶(ALT)

16、水平水平 肝组织学肝组织学 纤维化和炎症坏死纤维化和炎症坏死AST）持续升高或肝组织活动性病变证据的慢性适应症：用于有病毒复制证据以及有血清转氨酶（ALT或非特异性但常见的症状FDA在1990年代早期批准IFN用于CHB治疗1Liaw YF et al.J Med Virol 2004J Hepatol.每天一次，口服，餐前或餐后均可，不受进食HBV DNA 1105当患者感染HBV后，潜伏期一般为45160天（平均月或12个月以上，疗效维持不变，无复发36个月内每两个月检测1次2 Thomas H,Foster G,Platis D.Yang HI et al.非活动性HBsAg携带者终止，

17、因为其它的核苷酸分子不能连接到核苷类似物分子上（链终止作用）Lok AS,McMahon BJ.长期应用可产生耐药变异6 21 0.尽管大多数急性HBV感染患者是无症状的，患者感染慢性乙型肝炎的分期慢性乙型肝炎的分期通过评估通过评估HBV感染者体内临床标志的水平，可将感染者体内临床标志的水平，可将病程分为三个阶段病程分为三个阶段1：免疫耐受期免疫耐受期 儿童和青春期时的长期免疫功能耐受阶段 免疫清除期免疫清除期(也称免疫活动期或慢性乙肝期也称免疫活动期或慢性乙肝期)表面抗原携带期表面抗原携带期(也称非复制期或低复制期也称非复制期或低复制期)如果患者是在成人期感染的，则这一过程将直接如果患者是在

18、成人期感染的，则这一过程将直接从第二阶段开始从第二阶段开始 Fattovich G.Natural history of hepatitis B.J Hepatol.2003;39(suppl 1):S50-S58.CHB不同分期的定义不同分期的定义 分期HBeAg/ALT HBV DNA肝脏组织学Anti-HBe 状态免疫耐受期HBeAg正常105 copies/ml(5 log10 copies/ml)轻微炎症免疫清除期HBeAg or 抗HBe升高105 copies/ml(5 log10 copies/ml)慢性炎症表面抗原 携带期抗HBe正常105 copies/ml(105 拷贝拷

19、贝/mL)1 持续的肝脏坏死性炎症持续的肝脏坏死性炎症1 这类患者的血清中没有这类患者的血清中没有HBeAg是因为是因为HBV基因组基因组 发生了突变（前发生了突变（前-C区和区和BCP区的突变），不再产区的突变），不再产 生这种抗原，但并不影响病毒复制。生这种抗原，但并不影响病毒复制。Lok AS,McMahon BJ.Practice Guidelines:Chronic hepatitis B.AASLD.2003.Available at:要特别重视要特别重视HBeAg阴性慢性乙型肝炎阴性慢性乙型肝炎因为：因为：1.HBeAg阴性慢性乙型肝炎在慢性乙型肝炎患者的阴性慢性乙型肝炎在慢性乙

20、型肝炎患者的 相对比例逐年增加；相对比例逐年增加；2.HBeAg阴性慢性乙型肝炎临床预后较差；阴性慢性乙型肝炎临床预后较差；3.HBeAg阴性慢性乙型肝炎抗病毒治疗的持续应答阴性慢性乙型肝炎抗病毒治疗的持续应答率较低；率较低；4.核苷（酸）类似物抗病毒治疗的耐药比例较高。核苷（酸）类似物抗病毒治疗的耐药比例较高。?中华肝脏病杂志,2005,13:881-891.HBV DNA检测亚洲HBeAg阴性乙型肝炎自然史的资料还较少Preventing and treating hepatitis B infection.HBeAg阴性CHBChin Med J 2003亚洲HBeAg阴性乙型肝炎自然史

21、的资料还较少慢性乙型肝炎防治指南.当患者感染HBV后，潜伏期一般为45160天（平均对患者和携带者的管理HBeAg转阴或HBeAg血清学转换N Engl J Med.中华医学会肝病学分会、感染病学分会.用法用量：成人和青少年（16岁）如果在延长过程中一个核苷类似物分子代替了自然存在的核苷酸，就会使链延长2002,347:168-174.炎症坏死或纤维化程度改善达到某一规定值诊断需排除其他病毒及非病毒因素引起的肝损伤。Schiffs DiseasesLok AS,McMahon BJ.乙肝病毒e抗原(HBeAg)和抗-HBe 抗体(anti-HBeAb)Practice Guidelines:C

22、hronic hepatitis B.亚洲HBeAg阴性乙型肝炎自然史的资料还较少4种症状均常见于慢性乙肝进展期的患者。2003;39:S93-S98.HBV DNA水平与肝癌的相关性亚洲HBeAg阴性乙型肝炎自然史的资料还较少肝炎是由肝炎病毒感染所致的感染性疾病,由于病毒的不同分为:甲型肝炎、乙型肝炎、丙型肝炎、丁型肝炎、戊型肝炎和庚型肝炎。中华医学会肝病学分会、感染病学分会.患有CHB的母亲，如果乙肝病毒e抗原（HBeAg）阳性，其婴儿感染HBV的几率可高达95%中华肝脏病杂志,2005,13:881-891.Hepatology.急性乙型肝炎一般很少导致肝功能衰竭免疫调节特性IFN增强细

23、胞毒性T淋巴细胞和NK细胞的活性，对病毒感染细胞产生免疫应答，破坏受感染细胞。HBeAg阴性慢性乙型肝炎临床预后较差；项目 意义表面抗原 携带期(台湾队列研究:3851例HBsAg阳性者经13年隨访)隐匿性慢性乙型肝炎的诊断条件HBeAg+:ALT复常+PCR检测不到+HBeAg血清转换慢性HBV携带者的诊断条件病毒学标志血清 HBV DNA水平 HBeAg阴性乙型肝炎阴性乙型肝炎所占比率逐渐上升，将成为所占比率逐渐上升，将成为我国慢性乙型肝炎防治的主要挑战。我国慢性乙型肝炎防治的主要挑战。意大利、西班牙、希腊的资料表明，意大利、西班牙、希腊的资料表明，HBeAg-慢性慢性乙型肝炎占乙型肝炎占

24、90%左右；左右；国内资料显示目前国内资料显示目前HBeAg阴性乙型肝炎比例为阴性乙型肝炎比例为37%-54%1.Du Heng,et al.J Med Virol 2004 2.Hou JL et al.Chin Med J 20033.Hadziyannis.Hepatology 2001HBeAg阴性乙型肝炎所占阴性乙型肝炎所占比率逐年提高比率逐年提高HBeAg阴性乙型肝炎阴性乙型肝炎的临床预后较差的临床预后较差 一项意大利的研究发现，一项意大利的研究发现，HBeAg阴性乙型肝炎阴性乙型肝炎随访随访6年，年，1/3的患者发生肝硬化的患者发生肝硬化 一项希腊的研究发现，一项希腊的研究发现，

25、HBeAg阴性乙型肝炎阴性乙型肝炎4年内病死率和肝癌发生率为年内病死率和肝癌发生率为29和和14 亚洲亚洲HBeAg阴性乙型肝炎自然史的资料还较少阴性乙型肝炎自然史的资料还较少1.Du Heng,et al.J Med Virol 2004 2.Hou JL et al.Chin Med J 20033.Hadziyannis.Hepatology 2001慢性慢性HBV携带者的诊断条件携带者的诊断条件慢性慢性HBV携带者：血清携带者：血清HBsAg和和HBV DNA阳性，阳性，HBeAg或抗或抗-HBe阳性，但阳性，但1年内连续随年内连续随访访3次以上，血清次以上，血清ALT和和AST均在正

26、常范围，肝均在正常范围，肝组织学检查一般无明显异常。组织学检查一般无明显异常。对血清对血清HBV DNA阳性者，应动员其做肝穿刺阳性者，应动员其做肝穿刺检查，以便进一步确诊和进行相应治疗。检查，以便进一步确诊和进行相应治疗。非活动性非活动性HBsAg携带者诊断条件携带者诊断条件非活动性非活动性HBsAg携带者：血清携带者：血清HBsAg阳性、阳性、HBeAg阴性、抗阴性、抗-HBe阳性或阴性，阳性或阴性，HBV DNA低于低于最低检测限最低检测限(PCR法法)，1年内连续随访年内连续随访3次以上，次以上，ALT均在正常范围。肝组织学检查显示：均在正常范围。肝组织学检查显示：Knodell 肝炎

27、活动指数肝炎活动指数(HAI)4或其他的半定量计分系统病变或其他的半定量计分系统病变轻微。轻微。隐匿性慢性乙型肝炎的诊断条件隐匿性慢性乙型肝炎的诊断条件 隐匿性慢性乙型肝炎：血清隐匿性慢性乙型肝炎：血清HBsAg阴性，但阴性，但血清和（或）肝组织中血清和（或）肝组织中HBV DNA阳性，并有慢性阳性，并有慢性乙型肝炎的临床表现。患者可伴有血清抗乙型肝炎的临床表现。患者可伴有血清抗-HBs、抗抗-HBe和（或）抗和（或）抗-HBc阳性。阳性。另约另约20%隐匿性慢性乙型肝炎患者除隐匿性慢性乙型肝炎患者除HBV DNA阳性外，其余阳性外，其余HBV血清学标志均为阴性。诊血清学标志均为阴性。诊断需排

28、除其他病毒及非病毒因素引起的肝损伤。断需排除其他病毒及非病毒因素引起的肝损伤。携带者携带者慢性乙肝慢性乙肝HBeAg-乙肝乙肝乙肝乙肝肝硬化肝硬化乙肝相关肝乙肝相关肝癌癌隐匿性慢性乙隐匿性慢性乙肝肝HBV携带携带者者(HBV DNA+)非活动性非活动性HBsAg携带者携带者(HBV DNA)轻、中、重轻、中、重活动期和静止期活动期和静止期代偿期代偿期失代偿期失代偿期HBeAg+乙肝乙肝CHB的并发症的并发症1 HBeAg-阳性阳性 CHB肝硬化肝硬化 肝功能失代偿肝功能失代偿 腹水腹水:50%黄疸黄疸:10%食管静脉曲张破裂出血食管静脉曲张破裂出血:10%两项或更多并发症：两项或更多并发症：3

29、0%每每 年年 每每 年年 每每 年年 HBeAg-阴性阴性 CHB1 de Franchis R,Hadengue A,Lau G,et al.EASL International Consensus Conference on Hepatitis B.13-14 September,2002 Geneva,Switzerland.Consensus statement(long version).J Hepatol.2003;39(suppl 1);S3-25HBV和肝癌和肝癌 HBsAg阳性的阳性的CHB患者发生肝癌的几率比一般人群患者发生肝癌的几率比一般人群 至少高至少高100倍倍1，

30、其中又以，其中又以CHB和肝硬化同时存在的患和肝硬化同时存在的患 者最高者最高2。CHB伴肝硬化的患者中每年有伴肝硬化的患者中每年有2%发生肝癌，病程超发生肝癌，病程超 过过5年者肝癌发生率为年者肝癌发生率为15%20%2。肝癌的死亡率极高，在肝癌的死亡率极高，在CHB高发区，是一种常见的致高发区，是一种常见的致 死性病因死性病因3 1 Ganem D,Prince AM.Hepatitis B virus infectionnatural history and clinical consequences.N Engl J Med.2004;350:1118-1129;2 de Franch

31、is R,Hadengue A,Lau G,et al.EASL International Consensus Conference on Hepatitis B.13-14 September,2002 Geneva,Switzerland.Consensus statement(long version).J Hepatol.2003;39(suppl 1);S3-253 Lavanchy D.Hepatitis B virus epidemiology,disease burden,treatment,and current and emerging prevention and co

32、ntrol measures.J Viral Hepat.2004;11:97-107.内 容慢性乙型肝炎基础知识慢乙肝治疗概述慢乙肝治疗概述素比伏基本信息 HBV 复制复制时间时间检测水平检测水平(60 Iu/mL)APASL guideline 2008.短期治疗目标短期治疗目标:初始应答初始应答-HBV DNA 抑制抑制-HBeAg 血清转换血清转换-ALT 正常正常长期治疗目标长期治疗目标持续应答持续应答-预防肝失代偿预防肝失代偿-减少或预防肝硬化进展和减少或预防肝硬化进展和(或或)HCC-延长生存期延长生存期慢性乙型肝炎治疗的短期和长期目标慢性乙型肝炎治疗的短期和长期目标 慢性乙肝的

33、治疗慢性乙肝的治疗:HBV DNA下降是第一步下降是第一步,对对HBeAg阳性患者而言阳性患者而言实现实现HBeAg血清转换血清转换更为重要更为重要标志物标志物HBeAg阳性的慢性乙肝阳性的慢性乙肝开开始始治治疗疗Anti-HBe出现出现HBV DNA下降下降ALT复常复常HBeAg 消失消失PCR检测不到检测不到HBsAg消失消失HBeAg阴性的慢性乙肝阴性的慢性乙肝开开始始治治疗疗HBV DNA下降下降PCR检测不到检测不到HBsAg消失消失肝脏炎症反应和纤维化肝脏炎症反应和纤维化治疗目标治疗目标a)预防肝硬化，预防肝硬化，肝衰竭和肝肝衰竭和肝癌癌b)提高生存率提高生存率ALT复常复常慢性

34、乙型肝炎的治疗方法慢性乙型肝炎的治疗方法抗病毒抗病毒免疫调节免疫调节抗炎保肝抗炎保肝抗纤维化抗纤维化对症治疗对症治疗抗病毒治疗是关键，只要有适应证，且条件允许，抗病毒治疗是关键，只要有适应证，且条件允许，就应进行规范的抗病毒治疗就应进行规范的抗病毒治疗 中华医学会肝病学分会、感染病学分会.慢性乙型肝炎防治指南.中华肝脏病杂志,2005,13:881-891.持续病毒复制是慢性乙肝持续病毒复制是慢性乙肝病情进展的主要病因病情进展的主要病因HBV DNA水平与肝癌的相关性水平与肝癌的相关性 Chen CJ.J Hepatol 2005,42:16(A35)test of trend p 0.01(

35、台湾队列研究台湾队列研究:3851例例HBsAg阳性者经阳性者经13年隨访年隨访)1.000.960.920.880.840.800123456789101112生存分布函数生存分布函数生存时间生存时间(年年)HBV DNA 103 copies/ml 肝癌病死率与基线肝癌病死率与基线HBV病毒载量关系病毒载量关系低水平低水平HBV DNA1.6 x 103-105 copies/mlRR=9.9(3.2-31.0)Chen G et al,55th AASLD,November 2004,Boston,MA Poster 1362失代偿肝病的首发体征，预示预后不良乙肝病毒表面抗原(HBsAg

36、)和抗-HBs 抗体(anti-HBsAb)但没有抗-HBe抗体。2003;39(suppl 1);8 1.非活动性HBsAg携带者(HBV DNA)血清HBsAg、HBeAg阴性，抗-HBe阳性这些疾病大致分为两类：急、慢性乙型肝炎的症状各种各样的疾病都可能会影响到肝脏。a)预防肝硬化，肝衰竭和肝癌105 copies/ml(5 log10 copies/ml)HBeAg阴性乙型肝炎所占比率逐年提高中华医学会肝病学分会、感染病学分会.诊断需排除其他病毒及非病毒因素引起的肝损伤。Hadziyannis.HBeAg阴性慢性乙型肝炎临床预后较差；1 Aggarwal R,Ranjan P.互补的D

37、NA新链正在延长如果患者是在成人期感染的，则这一过程将直接1 中华医学会肝病学分会、感染病学分会.生化学：ALT,AST，胆红素、白蛋白Yang HI et al.N Engl J Med.2002,347:168-174.肝癌累积发生率肝癌累积发生率(%)0HBsAg+HBeAg+HBsAg+,HBeAg-HBsAg-,HBeAg-1243567810 年年9024681210台湾对台湾对11,893例乙肝病人的长期随访例乙肝病人的长期随访,研究研究HBeAg和肝癌的关系和肝癌的关系HBeAg和肝癌的关系和肝癌的关系肝硬化肝硬化例数例数%/年年Liaw YF et al.Hepatology

38、 1988;2.Liaw YF et al.2005;3.Hsu et al.Hepatology 2002;HBeAg(+)1 509 3 35 2.4 (+)(+)2 134 6.8 3.5 (+)(-)2 74 6.8 1.5HBeAg 血清转换血清转换3 269 8.6 21 0.9状态状态例数例数随访随访(年年)HBeAg转换可以有效减少肝硬化的发生率转换可以有效减少肝硬化的发生率抗病毒治疗的一般适应证抗病毒治疗的一般适应证HBV DNA105 拷贝拷贝/ml (HBeAg阴性者为阴性者为104 拷贝拷贝/ml)；ALT 2ULN 如如用干扰素治疗，用干扰素治疗，ALT应应10ULN

39、，血血总胆红素水平应总胆红素水平应2ULN；ALT 2ULN 肝组织学：肝组织学：Knodell HAI 4，或或G2炎症坏死炎症坏死 具有具有(1)并有并有(2)或或(3)的患者应进行抗病毒治疗的患者应进行抗病毒治疗中华医学会肝病学分会、感染病学分会.慢性乙型肝炎防治指南.中华肝脏病杂志,2005,13:881-891.对达不到上述治疗标准者，应监测病情变化，如对达不到上述治疗标准者，应监测病情变化，如持续持续HBV DNA阳性，且阳性，且ALT异常，也应考虑抗病异常，也应考虑抗病毒治疗毒治疗(III)应注意排除由药物、酒精和其他因素所致的应注意排除由药物、酒精和其他因素所致的ALT升高升高

40、也应排除因应用降酶药物后也应排除因应用降酶药物后ALT暂时性正常暂时性正常抗病毒治疗的一般适应证抗病毒治疗的一般适应证抗病毒治疗应答抗病毒治疗应答（一）单项应答（一）单项应答 1病毒学应答病毒学应答(virological response)：指血清指血清HBV DNA检测不到检测不到(PCR法法)或低于检测或低于检测下限下限或较基线下降或较基线下降2 log102血清学应答血清学应答(serological response)：HBeAg转阴或转阴或HBeAg血清学转换血清学转换HBsAg转阴或转阴或HBsAg血清学转换血清学转换3生化学应答生化学应答(biochemical respons

41、e)：指血清：指血清ALT 和和AST恢复正常恢复正常4组织学应答组织学应答(histological response)：指肝脏组织学：指肝脏组织学 炎症坏死或纤维化程度改善达到某一规定值炎症坏死或纤维化程度改善达到某一规定值1 中华医学会肝病学分会、感染病学分会.慢性乙型肝炎防治指南.中华肝脏病杂志,2005,13:881-891.(二二)时间顺序应答时间顺序应答 初始或早期应答初始或早期应答:治疗治疗12周时的应答周时的应答2.治疗结束时应答治疗结束时应答(end-of-treatment response):治疗治疗 结束时应答。结束时应答。3.持久应答持久应答(sustained r

42、esponse):治疗结束后随访治疗结束后随访6个个 月或月或12个月以上，疗效维持不变，无复发个月以上，疗效维持不变，无复发4.维持应答维持应答(maintained response):在抗病毒治疗期间在抗病毒治疗期间 表现为表现为HBV DNA检测不到检测不到(PCR法法)或低于检测下限，或低于检测下限，或或ALT正常正常抗病毒治疗应答抗病毒治疗应答 (二二)时间顺序应答时间顺序应答5反弹反弹(breakthrough):达到了初始应答，但在未更改治疗的情况下，达到了初始应答，但在未更改治疗的情况下，HBV DNA水平重新升高，或一度转阴后又转为阳性，可有水平重新升高，或一度转阴后又转为

43、阳性，可有或无或无ALT升高升高 有时也指有时也指ALT和和AST复常后，在未更改治疗的情况下复常后，在未更改治疗的情况下再度升高再度升高 但应排除由其他因素引起的但应排除由其他因素引起的ALT和和AST升高升高6复发复发(relapse):达到了治疗结束时应答，但停药后达到了治疗结束时应答，但停药后HBV DNA重新升高重新升高或阳转或阳转 有时亦指有时亦指ALT和和AST在停药后的再度升高在停药后的再度升高 但应排除由其他因素引起的但应排除由其他因素引起的ALT和和AST升高升高抗病毒治疗应答抗病毒治疗应答（三）联合应答（三）联合应答(combined response)1完全应答完全应答

44、(complete response,CR):HBeAg阳性慢性乙型肝炎患者，治疗后阳性慢性乙型肝炎患者，治疗后ALT恢复恢复正常，正常，HBV DNA检测不出（检测不出（PCR法）和法）和HBeAg血清学转换血清学转换 HBeAg阴性慢性乙型肝炎患者，治疗后阴性慢性乙型肝炎患者，治疗后ALT恢复恢复正常，正常，HBV DNA检测不出检测不出(PCR法法)2部分应答部分应答(partial response,PR):介于完全应答与介于完全应答与 无应答之间。如无应答之间。如HBeAg阳性慢性乙型肝炎患者，治疗阳性慢性乙型肝炎患者，治疗后后ALT恢复正常，恢复正常，HBV DNA 105 拷贝拷

45、贝/ml，但无，但无HBeAg血清学转换血清学转换3无应答无应答(non-response,NR):未达到以上应答者未达到以上应答者抗病毒治疗应答抗病毒治疗应答恩替卡韦已已批准的主要治疗批准的主要治疗干扰素类干扰素类 干扰素干扰素-2b (Intron A，甘乐能甘乐能)等等 聚乙二醇干扰素聚乙二醇干扰素-2a (Pegasys，派罗欣派罗欣)核苷核苷/核苷酸类似物核苷酸类似物 拉米夫定拉米夫定(Heptodin，贺普丁贺普丁)阿德福韦酯阿德福韦酯(Hepsera，贺维力贺维力)(代丁代丁)恩替卡韦恩替卡韦(Baraclude，博路定博路定)替比夫定替比夫定(Sebivo ，素比伏，素比伏)核

46、苷核苷/核苷酸类似物的主要作用机制核苷酸类似物的主要作用机制DNA聚合酶以母链作为模板，将核苷酸按顺序连接起来，合成互补的聚合酶以母链作为模板，将核苷酸按顺序连接起来，合成互补的DNA链链互补的互补的DNA新链正在延长新链正在延长互补的互补的DNA新链合成完毕新链合成完毕如果在延长过程中一个核苷类似物分子代替了自然存在的核苷酸，就会使链延长如果在延长过程中一个核苷类似物分子代替了自然存在的核苷酸，就会使链延长终止，因为其它的核苷酸分子不能连接到核苷类似物分子上（链终止作用终止，因为其它的核苷酸分子不能连接到核苷类似物分子上（链终止作用）3912151821242730（月）（月）6基本疗程基本

47、疗程1年年评价疗效评价疗效（至完全应答）（至完全应答）巩固阶段巩固阶段HBeAg阳性阳性CHBHBeAg阴性阴性CHBHBeAg阳性者至少阳性者至少12月月HBeAg阴性者至少阴性者至少18月月 监测（化学、血清学标志、监测（化学、血清学标志、HBV DNA）：前）：前3月每月查，此后每月每月查，此后每3月查月查 疗程：完成疗程：完成1年基本疗程后进行评价，如达到完全应答进入巩固阶段年基本疗程后进行评价，如达到完全应答进入巩固阶段 完全应答最低疗程：完全应答最低疗程：HBeAg阳性阳性CHB者者24月月,HBeAg阴性阴性CHB者者30月月核苷核苷(酸酸)类似物治疗慢性乙型肝炎的疗程类似物治疗

48、慢性乙型肝炎的疗程治疗前治疗期间治疗结束后生化学：ALT,AST，胆红素、白蛋白前3个月每月一次，以后可根据病情每3月一次36个月内每两个月检测1次病毒学：血清学HBV DNA治疗3个月时测定乙肝五项和HBV DNA每6个月检测HBV DNA及五项根据病情需要检测血常规，磷酸肌酸激酶、血清肌酐等根据病情需要检测血常规，磷酸肌酸激酶、血清肌酐等 肝组织学检查肝组织学检查肝组织学检查肝组织学检查 应用核苷应用核苷(酸酸)类似物治疗时的监测和随访类似物治疗时的监测和随访 无论治疗前无论治疗前HBeAg阳性或阴性，治疗阳性或阴性，治疗1年时年时HBV DNA仍未转阴者可停药观察，或改用其他有效抗仍未转

49、阴者可停药观察，或改用其他有效抗病毒药治疗病毒药治疗(可先重叠用药可先重叠用药13个月个月)肝硬化或肝功能失代偿病人，不可轻易停药肝硬化或肝功能失代偿病人，不可轻易停药 应用核苷应用核苷(酸酸)类似物治疗时的监测和随访类似物治疗时的监测和随访3912151821242730（月）（月）6疗程至少疗程至少1 年年评估应答评估应答(达到完全应答达到完全应答)维持治疗维持治疗HBeAg阳性阳性慢性乙肝慢性乙肝HBeAg阴性阴性慢性乙肝慢性乙肝HBeAg+继续治疗至少继续治疗至少1年年HBeAg-继续治疗至少继续治疗至少18个月个月 完全应答完全应答:HBeAg+:ALT复常复常+PCR检测不到检测不

50、到+HBeAg血清转换血清转换HBeAg-:ALT复常复常+PCR 检测不到检测不到中国乙肝防治指南指出对中国乙肝防治指南指出对HBeAg阳性患者，只有完阳性患者，只有完全应答的患者才可以考虑终止治疗全应答的患者才可以考虑终止治疗中华医学会肝病学分会、感染病学分会.慢性乙型肝炎防治指南.中华肝脏病杂志,2005,13:881-891.干扰素类干扰素类 CHB患者从患者从IFN治疗中获益的报道首次发表于在治疗中获益的报道首次发表于在1970 年代中期年代中期 FDA在在1990年代早期批准年代早期批准IFN用于用于CHB治疗治疗1 IFN可以用于治疗可以用于治疗CHB，是基于几个重要特性，是基于