慢性乙型肝炎基础知识与治疗简介优选课件.ppt

1、慢性乙型肝炎基础知识与治疗简介慢性乙型肝炎基础知识与治疗简介（优选）慢性乙型肝炎基础知识与治疗简介肝脏疾病的类型和病因肝脏疾病的类型和病因各种各样的疾病都可能会影响到肝脏。这些疾病各种各样的疾病都可能会影响到肝脏。这些疾病大致分为两类：大致分为两类：肝细胞性肝细胞性 非肝细胞性非肝细胞性 胆汁淤积性 血管性 代谢性重点关注肝细胞性疾病，尤其是病毒性肝炎重点关注肝细胞性疾病，尤其是病毒性肝炎 肝细胞性肝脏疾病肝细胞性肝脏疾病肝细胞性肝脏疾病是由于肝细胞自身功能障碍所致，典型临床表现为肝炎。引起肝炎的不同原因包括：中毒性肝炎中毒性肝炎酗酒和/或过量服用对乙酰氨基酚是引起中毒性肝炎的常见原因。脂肪变

2、性-酒精性肝炎-肝硬化 对乙酰氨基酚是常见的被过量服用的药物，是在美国引起急性肝功能衰竭的最常见原因 自身免疫性肝炎自身免疫性肝炎 是自身免疫调节异常所导致的肝细胞破坏 病毒性肝炎病毒性肝炎病毒性肝炎概述病毒性肝炎概述病毒性感染是引起肝炎的最常见原因：许多种不同的病毒都能够引起肝脏疾病，但并不主要影响肝脏：巨细胞病毒 单纯疱疹病毒 EB病毒 特异地以肝脏为损伤的目标：甲、乙、丙、丁、戊型肝炎病毒和庚型肝炎病毒甲、乙、丙、丁、戊型肝炎病毒和庚型肝炎病毒肝病的症状、体征和临床并发症肝病的症状、体征和临床并发症 非特异性但常见的症状非特异性但常见的症状 60%的患者出现的患者出现 乏力、虚弱、食欲减

3、退、全身不适等乏力、虚弱、食欲减退、全身不适等 特异性的症状：特异性的症状：黄疸黄疸 门脉高压（可导致食道静脉破裂出血）门脉高压（可导致食道静脉破裂出血）腹水腹水 肝性脑病肝性脑病4种症状均常见于慢性乙肝进展期的患者。种症状均常见于慢性乙肝进展期的患者。肝病的特异性症状肝病的特异性症状症状描述原因备注黄疸皮肤、巩膜、粘膜黄染，尿深褐色高胆红素血症（血中胆红素浓度高于正常水平）门脉高压门静脉压力 增高肝纤维化/肝硬化导致血管受压和变形可导致腹水、食道静脉破裂出血、肝性脑病腹水腹腔积液原因复杂，尚不清楚失代偿肝病的首发体征，预示预后不良肝性脑病脑功能障碍门脉高压导致血流绕行，神经毒性物质不能从体内

4、清除，到达脑部晚期出现神志混乱、谵妄、昏迷CHB患者从IFN治疗中获益的报道首次发表于在1970Lok AS,McMahon BJ.CHB的痊愈，连同HBsAg的血清转换，可以被看另约20%隐匿性慢性乙型肝炎患者除HBV DNA阳性外，其余HBV血清学标志均为阴性。CHB伴肝硬化的患者中每年有2%发生肝癌，病程超Hepatology 2001ALT 2ULN 如用干扰素治疗，ALT应10ULN，血总胆红素水平应105 copies/ml(5 log10 copies/ml)轻微炎症免疫清除期HBeAg or 抗HBe升高105 copies/ml(5 log10 copies/ml)慢性炎症表

5、面抗原 携带期抗HBe正常105 copies/ml(105 拷贝拷贝/mL)1 持续的肝脏坏死性炎症持续的肝脏坏死性炎症1 这类患者的血清中没有这类患者的血清中没有HBeAg是因为是因为HBV基因组基因组 发生了突变（前发生了突变（前-C区和区和BCP区的突变），不再产区的突变），不再产 生这种抗原，但并不影响病毒复制。生这种抗原，但并不影响病毒复制。Lok AS,McMahon BJ.Practice Guidelines:Chronic hepatitis B.AASLD.2003.Available at:要特别重视要特别重视HBeAg阴性慢性乙型肝炎阴性慢性乙型肝炎因为：因为：1.H

6、BeAg阴性慢性乙型肝炎在慢性乙型肝炎患者的阴性慢性乙型肝炎在慢性乙型肝炎患者的 相对比例逐年增加；相对比例逐年增加；2.HBeAg阴性慢性乙型肝炎临床预后较差；阴性慢性乙型肝炎临床预后较差；3.HBeAg阴性慢性乙型肝炎抗病毒治疗的持续应答阴性慢性乙型肝炎抗病毒治疗的持续应答率较低；率较低；4.核苷（酸）类似物抗病毒治疗的耐药比例较高。核苷（酸）类似物抗病毒治疗的耐药比例较高。?HBeAg阴性乙型肝炎阴性乙型肝炎所占比率逐渐上升，将成为所占比率逐渐上升，将成为我国慢性乙型肝炎防治的主要挑战。我国慢性乙型肝炎防治的主要挑战。意大利、西班牙、希腊的资料表明，意大利、西班牙、希腊的资料表明，HBe

7、Ag-慢性慢性乙型肝炎占乙型肝炎占90%左右；左右；国内资料显示目前国内资料显示目前HBeAg阴性乙型肝炎比例为阴性乙型肝炎比例为37%-54%1.Du Heng,et al.J Med Virol 2004 2.Hou JL et al.Chin Med J 20033.Hadziyannis.Hepatology 2001HBeAg阴性乙型肝炎所占阴性乙型肝炎所占比率逐年提高比率逐年提高HBeAg阴性乙型肝炎阴性乙型肝炎的临床预后较差的临床预后较差 一项意大利的研究发现，一项意大利的研究发现，HBeAg阴性乙型肝炎阴性乙型肝炎随访随访6年，年，1/3的患者发生肝硬化的患者发生肝硬化 一项希

8、腊的研究发现，一项希腊的研究发现，HBeAg阴性乙型肝炎阴性乙型肝炎4年内病死率和肝癌发生率为年内病死率和肝癌发生率为29和和14 亚洲亚洲HBeAg阴性乙型肝炎自然史的资料还较少阴性乙型肝炎自然史的资料还较少1.Du Heng,et al.J Med Virol 2004 2.Hou JL et al.Chin Med J 20033.Hadziyannis.Hepatology 2001慢性慢性HBV携带者的诊断条件携带者的诊断条件慢性慢性HBV携带者：血清携带者：血清HBsAg和和HBV DNA阳性，阳性，HBeAg或抗或抗-HBe阳性，但阳性，但1年内连续随年内连续随访访3次以上，血清

9、次以上，血清ALT和和AST均在正常范围，肝均在正常范围，肝组织学检查一般无明显异常。组织学检查一般无明显异常。对血清对血清HBV DNA阳性者，应动员其做肝穿刺阳性者，应动员其做肝穿刺检查，以便进一步确诊和进行相应治疗。检查，以便进一步确诊和进行相应治疗。非活动性非活动性HBsAg携带者诊断条件携带者诊断条件非活动性非活动性HBsAg携带者：血清携带者：血清HBsAg阳性、阳性、HBeAg阴性、抗阴性、抗-HBe阳性或阴性，阳性或阴性，HBV DNA低于低于最低检测限最低检测限(PCR法法)，1年内连续随访年内连续随访3次以上，次以上，ALT均在正常范围。肝组织学检查显示：均在正常范围。肝组

10、织学检查显示：Knodell 肝炎活动指数肝炎活动指数(HAI)4或其他的半定量计分系统病变或其他的半定量计分系统病变轻微。轻微。隐匿性慢性乙型肝炎的诊断条件隐匿性慢性乙型肝炎的诊断条件 隐匿性慢性乙型肝炎：血清隐匿性慢性乙型肝炎：血清HBsAg阴性，但阴性，但血清和（或）肝组织中血清和（或）肝组织中HBV DNA阳性，并有慢性阳性，并有慢性乙型肝炎的临床表现。患者可伴有血清抗乙型肝炎的临床表现。患者可伴有血清抗-HBs、抗抗-HBe和（或）抗和（或）抗-HBc阳性。阳性。另约另约20%隐匿性慢性乙型肝炎患者除隐匿性慢性乙型肝炎患者除HBV DNA阳性外，其余阳性外，其余HBV血清学标志均为阴

11、性。诊血清学标志均为阴性。诊断需排除其他病毒及非病毒因素引起的肝损伤。断需排除其他病毒及非病毒因素引起的肝损伤。APASL guideline 2008.36个月内每两个月检测1次抗体（HBsAb）的出现为标志，这一过程称为乙持续的肝脏坏死性炎症1慢性乙型肝炎基础知识与治疗简介段使细胞处于“病毒抵抗状态”：血清HBsAg、HBeAg阴性，抗-HBe阳性1 中华医学会肝病学分会、感染病学分会.免疫调节治疗是慢性乙型肝炎治疗的重要手段之一，但目前尚缺乏乙型肝炎特异性免疫治疗方法。潜伏期的定义是初次感染病毒后到出现临床症状前的时间段慢性乙型肝炎的治疗方法对患者和携带者的管理Available at:

12、慢性乙型肝炎的分类-HBeAg阴性的CHBtest of trendJ Hepatol.炎症坏死或纤维化程度改善达到某一规定值慢性乙型肝炎的临床标志慢性乙型肝炎病毒感染分类Hepatology 2002;1 Ganem D,Prince AM.血清ALT持续或反复升高携带者携带者慢性乙肝慢性乙肝HBeAg-乙肝乙肝乙肝乙肝肝硬化肝硬化乙肝相关肝乙肝相关肝癌癌隐匿性慢性乙隐匿性慢性乙肝肝HBV携带携带者者(HBV DNA+)非活动性非活动性HBsAg携带者携带者(HBV DNA)轻、中、重轻、中、重活动期和静止期活动期和静止期代偿期代偿期失代偿期失代偿期HBeAg+乙肝乙肝CHB的并发症的并发症

13、1 HBeAg-阳性阳性 CHB肝硬化肝硬化 肝功能失代偿肝功能失代偿 腹水腹水:50%黄疸黄疸:10%食管静脉曲张破裂出血食管静脉曲张破裂出血:10%两项或更多并发症：两项或更多并发症：30%每每 年年 每每 年年 每每 年年 HBeAg-阴性阴性 CHB1 de Franchis R,Hadengue A,Lau G,et al.EASL International Consensus Conference on Hepatitis B.13-14 September,2002 Geneva,Switzerland.Consensus statement(long version).J H

14、epatol.2003;39(suppl 1);S3-25HBV和肝癌和肝癌 HBsAg阳性的阳性的CHB患者发生肝癌的几率比一般人群患者发生肝癌的几率比一般人群 至少高至少高100倍倍1，其中又以，其中又以CHB和肝硬化同时存在的患和肝硬化同时存在的患 者最高者最高2。CHB伴肝硬化的患者中每年有伴肝硬化的患者中每年有2%发生肝癌，病程超发生肝癌，病程超 过过5年者肝癌发生率为年者肝癌发生率为15%20%2。肝癌的死亡率极高，在肝癌的死亡率极高，在CHB高发区，是一种常见的致高发区，是一种常见的致 死性病因死性病因3 1 Ganem D,Prince AM.Hepatitis B virus

15、 infectionnatural history and clinical consequences.N Engl J Med.2004;350:1118-1129;2 de Franchis R,Hadengue A,Lau G,et al.EASL International Consensus Conference on Hepatitis B.13-14 September,2002 Geneva,Switzerland.Consensus statement(long version).J Hepatol.2003;39(suppl 1);S3-253 Lavanchy D.Hep

16、atitis B virus epidemiology,disease burden,treatment,and current and emerging prevention and control measures.J Viral Hepat.2004;11:97-107.内 容慢性乙型肝炎基础知识慢乙肝治疗概述慢乙肝治疗概述素比伏基本信息 HBV 复制复制时间时间检测水平检测水平(60 Iu/mL)APASL guideline 2008.短期治疗目标短期治疗目标:初始应答初始应答-HBV DNA 抑制抑制-HBeAg 血清转换血清转换-ALT 正常正常长期治疗目标长期治疗目标持续应答持

17、续应答-预防肝失代偿预防肝失代偿-减少或预防肝硬化进展和减少或预防肝硬化进展和(或或)HCC-延长生存期延长生存期慢性乙型肝炎治疗的短期和长期目标慢性乙型肝炎治疗的短期和长期目标 慢性乙肝的治疗慢性乙肝的治疗:HBV DNA下降是第一步下降是第一步,对对HBeAg阳性患者而言阳性患者而言实现实现HBeAg血清转换血清转换更为重要更为重要标志物标志物HBeAg阳性的慢性乙肝阳性的慢性乙肝开开始始治治疗疗Anti-HBe出现出现HBV DNA下降下降ALT复常复常HBeAg 消失消失PCR检测不到检测不到HBsAg消失消失HBeAg阴性的慢性乙肝阴性的慢性乙肝开开始始治治疗疗HBV DNA下降下降

18、PCR检测不到检测不到HBsAg消失消失肝脏炎症反应和纤维化肝脏炎症反应和纤维化治疗目标治疗目标a)预防肝硬化，预防肝硬化，肝衰竭和肝肝衰竭和肝癌癌b)提高生存率提高生存率ALT复常复常慢性乙型肝炎的治疗方法慢性乙型肝炎的治疗方法抗病毒抗病毒免疫调节免疫调节抗炎保肝抗炎保肝抗纤维化抗纤维化对症治疗对症治疗抗病毒治疗是关键，只要有适应证，且条件允许，抗病毒治疗是关键，只要有适应证，且条件允许，就应进行规范的抗病毒治疗就应进行规范的抗病毒治疗 中华医学会肝病学分会、感染病学分会.慢性乙型肝炎防治指南.中华肝脏病杂志,2005,13:881-891.拉米夫定，但对拉米夫定耐药患者，可用其他已批准的核

19、苷(酸)类似物慢性HBV感染临床诊断小结抗病毒特性IFN 可以使受感染细胞处于“病毒抵抗状态”，阻断HBV复制慢性乙型肝炎防治指南.意外暴露HBV后预防2004;8:255-266急性乙型肝炎一般很少导致肝功能衰竭儿童和青春期时的长期免疫功能耐受阶段HBeAg+:ALT复常+PCR检测不到+HBeAg血清转换test of trend重点关注肝细胞性疾病，尤其是病毒性肝炎Preventing and treating hepatitis B infection.慢性乙型肝炎(CHB)的概念目前常采用酶免疫法（EIA）、放射免疫法（RIA）、微粒子酶免分析法（MEIA）或化学发光法等检测。HBe

20、Ag-:ALT复常+PCR 检测不到慢性乙型肝炎防治指南.一项希腊的研究发现，HBeAg阴性乙型肝炎4年内病死率和肝癌发生率为29和14Philadelphia,Pa:Lippincott Williams&Wilkins;2003:770-774.期），在这一期内，患者的血清内可以检出HBeAg，Viral hepatitis:Hepatitis B:clinical manifestations.对于有抗病毒适应证，但不能耐受或不愿接受干扰素和核苷(酸)类似物治疗的患者，有条件可用胸腺肽 1。持续病毒复制是慢性乙肝持续病毒复制是慢性乙肝病情进展的主要病因病情进展的主要病因HBV DNA水平

21、与肝癌的相关性水平与肝癌的相关性 Chen CJ.J Hepatol 2005,42:16(A35)test of trend p 0.01(台湾队列研究台湾队列研究:3851例例HBsAg阳性者经阳性者经13年隨访年隨访)1.000.960.920.880.840.800123456789101112生存分布函数生存分布函数生存时间生存时间(年年)HBV DNA 103 copies/ml 肝癌病死率与基线肝癌病死率与基线HBV病毒载量关系病毒载量关系低水平低水平HBV DNA1.6 x 103-105 copies/mlRR=9.9(3.2-31.0)Chen G et al,55th A

22、ASLD,November 2004,Boston,MA Poster 1362Yang HI et al.N Engl J Med.2002,347:168-174.肝癌累积发生率肝癌累积发生率(%)0HBsAg+HBeAg+HBsAg+,HBeAg-HBsAg-,HBeAg-1243567810 年年9024681210台湾对台湾对11,893例乙肝病人的长期随访例乙肝病人的长期随访,研究研究HBeAg和肝癌的关系和肝癌的关系HBeAg和肝癌的关系和肝癌的关系肝硬化肝硬化例数例数%/年年Liaw YF et al.Hepatology 1988;2.Liaw YF et al.2005;3

23、.Hsu et al.Hepatology 2002;HBeAg(+)1 509 3 35 2.4 (+)(+)2 134 6.8 3.5 (+)(-)2 74 6.8 1.5HBeAg 血清转换血清转换3 269 8.6 21 0.9状态状态例数例数随访随访(年年)HBeAg转换可以有效减少肝硬化的发生率转换可以有效减少肝硬化的发生率抗病毒治疗的一般适应证抗病毒治疗的一般适应证HBV DNA105 拷贝拷贝/ml (HBeAg阴性者为阴性者为104 拷贝拷贝/ml)；ALT 2ULN 如如用干扰素治疗，用干扰素治疗，ALT应应10ULN，血血总胆红素水平应总胆红素水平应2ULN；ALT 2U

24、LN 肝组织学：肝组织学：Knodell HAI 4，或或G2炎症坏死炎症坏死 具有具有(1)并有并有(2)或或(3)的患者应进行抗病毒治疗的患者应进行抗病毒治疗中华医学会肝病学分会、感染病学分会.慢性乙型肝炎防治指南.中华肝脏病杂志,2005,13:881-891.对达不到上述治疗标准者，应监测病情变化，如对达不到上述治疗标准者，应监测病情变化，如持续持续HBV DNA阳性，且阳性，且ALT异常，也应考虑抗病异常，也应考虑抗病毒治疗毒治疗(III)应注意排除由药物、酒精和其他因素所致的应注意排除由药物、酒精和其他因素所致的ALT升高升高也应排除因应用降酶药物后也应排除因应用降酶药物后ALT暂

25、时性正常暂时性正常抗病毒治疗的一般适应证抗病毒治疗的一般适应证抗病毒治疗应答抗病毒治疗应答（一）单项应答（一）单项应答 1病毒学应答病毒学应答(virological response)：指血清指血清HBV DNA检测不到检测不到(PCR法法)或低于检测或低于检测下限下限或较基线下降或较基线下降2 log102血清学应答血清学应答(serological response)：HBeAg转阴或转阴或HBeAg血清学转换血清学转换HBsAg转阴或转阴或HBsAg血清学转换血清学转换3生化学应答生化学应答(biochemical response)：指血清：指血清ALT 和和AST恢复正常恢复正常4

26、组织学应答组织学应答(histological response)：指肝脏组织学：指肝脏组织学 炎症坏死或纤维化程度改善达到某一规定值炎症坏死或纤维化程度改善达到某一规定值1 中华医学会肝病学分会、感染病学分会.慢性乙型肝炎防治指南.中华肝脏病杂志,2005,13:881-891.(二二)时间顺序应答时间顺序应答 初始或早期应答初始或早期应答:治疗治疗12周时的应答周时的应答2.治疗结束时应答治疗结束时应答(end-of-treatment response):治疗治疗 结束时应答。结束时应答。3.持久应答持久应答(sustained response):治疗结束后随访治疗结束后随访6个个 月

27、或月或12个月以上，疗效维持不变，无复发个月以上，疗效维持不变，无复发4.维持应答维持应答(maintained response):在抗病毒治疗期间在抗病毒治疗期间 表现为表现为HBV DNA检测不到检测不到(PCR法法)或低于检测下限，或低于检测下限，或或ALT正常正常抗病毒治疗应答抗病毒治疗应答 (二二)时间顺序应答时间顺序应答5反弹反弹(breakthrough):达到了初始应答，但在未更改治疗的情况下，达到了初始应答，但在未更改治疗的情况下，HBV DNA水平重新升高，或一度转阴后又转为阳性，可有水平重新升高，或一度转阴后又转为阳性，可有或无或无ALT升高升高 有时也指有时也指ALT

28、和和AST复常后，在未更改治疗的情况下复常后，在未更改治疗的情况下再度升高再度升高 但应排除由其他因素引起的但应排除由其他因素引起的ALT和和AST升高升高6复发复发(relapse):达到了治疗结束时应答，但停药后达到了治疗结束时应答，但停药后HBV DNA重新升高重新升高或阳转或阳转 有时亦指有时亦指ALT和和AST在停药后的再度升高在停药后的再度升高 但应排除由其他因素引起的但应排除由其他因素引起的ALT和和AST升高升高抗病毒治疗应答抗病毒治疗应答（三）联合应答（三）联合应答(combined response)1完全应答完全应答(complete response,CR):HBeAg

29、阳性慢性乙型肝炎患者，治疗后阳性慢性乙型肝炎患者，治疗后ALT恢复恢复正常，正常，HBV DNA检测不出（检测不出（PCR法）和法）和HBeAg血清学转换血清学转换 HBeAg阴性慢性乙型肝炎患者，治疗后阴性慢性乙型肝炎患者，治疗后ALT恢复恢复正常，正常，HBV DNA检测不出检测不出(PCR法法)2部分应答部分应答(partial response,PR):介于完全应答与介于完全应答与 无应答之间。如无应答之间。如HBeAg阳性慢性乙型肝炎患者，治疗阳性慢性乙型肝炎患者，治疗后后ALT恢复正常，恢复正常，HBV DNA 105 拷贝拷贝/ml，但无，但无HBeAg血清学转换血清学转换3无应

30、答无应答(non-response,NR):未达到以上应答者未达到以上应答者抗病毒治疗应答抗病毒治疗应答恩替卡韦但应排除由其他因素引起的ALT和AST升高患有CHB的母亲，如果乙肝病毒e抗原（HBeAg）阳性，其婴儿感染HBV的几率可高达95%血清HBsAg、HBeAg阴性，抗-HBe阳性重点关注肝细胞性疾病，尤其是病毒性肝炎观察，ALT升高或肝穿刺检查有中、重度炎症者可考虑治疗肝癌累积发生率(%)中华医学会肝病学分会、感染病学分会.J Hepatol.意大利、西班牙、希腊的资料表明，HBeAg-慢性乙型肝炎占90%左右；乙肝病毒表面抗原(HBsAg)和抗-HBs 抗体(anti-HBsAb)

31、非特异性但常见的症状Chin Med J 20031 de Franchis R,Hadengue A,Lau G,et al.中华医学会肝病学分会、感染病学分会.慢性乙型肝炎防治指南.乙肝病毒e抗原(HBeAg)和抗-HBe 抗体(anti-HBeAb)初始或早期应答:治疗12周时的应答素比伏基本信息终止，因为其它的核苷酸分子不能连接到核苷类似物分子上（链终止作用）肝癌的死亡率极高，在CHB高发区，是一种常见的致1完全应答(complete response,CR):门脉高压导致血流绕行，神经毒性物质不能从体内清除，到达脑部已已批准的主要治疗批准的主要治疗干扰素类干扰素类 干扰素干扰素-2b

32、 (Intron A，甘乐能甘乐能)等等 聚乙二醇干扰素聚乙二醇干扰素-2a (Pegasys，派罗欣派罗欣)核苷核苷/核苷酸类似物核苷酸类似物 拉米夫定拉米夫定(Heptodin，贺普丁贺普丁)阿德福韦酯阿德福韦酯(Hepsera，贺维力贺维力)(代丁代丁)恩替卡韦恩替卡韦(Baraclude，博路定博路定)替比夫定替比夫定(Sebivo ，素比伏，素比伏)核苷核苷/核苷酸类似物的主要作用机制核苷酸类似物的主要作用机制DNA聚合酶以母链作为模板，将核苷酸按顺序连接起来，合成互补的聚合酶以母链作为模板，将核苷酸按顺序连接起来，合成互补的DNA链链互补的互补的DNA新链正在延长新链正在延长互补的

33、互补的DNA新链合成完毕新链合成完毕如果在延长过程中一个核苷类似物分子代替了自然存在的核苷酸，就会使链延长如果在延长过程中一个核苷类似物分子代替了自然存在的核苷酸，就会使链延长终止，因为其它的核苷酸分子不能连接到核苷类似物分子上（链终止作用终止，因为其它的核苷酸分子不能连接到核苷类似物分子上（链终止作用）3912151821242730（月）（月）6基本疗程基本疗程1年年评价疗效评价疗效（至完全应答）（至完全应答）巩固阶段巩固阶段HBeAg阳性阳性CHBHBeAg阴性阴性CHBHBeAg阳性者至少阳性者至少12月月HBeAg阴性者至少阴性者至少18月月 监测（化学、血清学标志、监测（化学、血清

34、学标志、HBV DNA）：前）：前3月每月查，此后每月每月查，此后每3月查月查 疗程：完成疗程：完成1年基本疗程后进行评价，如达到完全应答进入巩固阶段年基本疗程后进行评价，如达到完全应答进入巩固阶段 完全应答最低疗程：完全应答最低疗程：HBeAg阳性阳性CHB者者24月月,HBeAg阴性阴性CHB者者30月月核苷核苷(酸酸)类似物治疗慢性乙型肝炎的疗程类似物治疗慢性乙型肝炎的疗程治疗前治疗期间治疗结束后生化学：ALT,AST，胆红素、白蛋白前3个月每月一次，以后可根据病情每3月一次36个月内每两个月检测1次病毒学：血清学HBV DNA治疗3个月时测定乙肝五项和HBV DNA每6个月检测HBV

35、DNA及五项根据病情需要检测血常规，磷酸肌酸激酶、血清肌酐等根据病情需要检测血常规，磷酸肌酸激酶、血清肌酐等 肝组织学检查肝组织学检查肝组织学检查肝组织学检查 应用核苷应用核苷(酸酸)类似物治疗时的监测和随访类似物治疗时的监测和随访 无论治疗前无论治疗前HBeAg阳性或阴性，治疗阳性或阴性，治疗1年时年时HBV DNA仍未转阴者可停药观察，或改用其他有效抗仍未转阴者可停药观察，或改用其他有效抗病毒药治疗病毒药治疗(可先重叠用药可先重叠用药13个月个月)肝硬化或肝功能失代偿病人，不可轻易停药肝硬化或肝功能失代偿病人，不可轻易停药 应用核苷应用核苷(酸酸)类似物治疗时的监测和随访类似物治疗时的监测

36、和随访3912151821242730（月）（月）6疗程至少疗程至少1 年年评估应答评估应答(达到完全应答达到完全应答)维持治疗维持治疗HBeAg阳性阳性慢性乙肝慢性乙肝HBeAg阴性阴性慢性乙肝慢性乙肝HBeAg+继续治疗至少继续治疗至少1年年HBeAg-继续治疗至少继续治疗至少18个月个月 完全应答完全应答:HBeAg+:ALT复常复常+PCR检测不到检测不到+HBeAg血清转换血清转换HBeAg-:ALT复常复常+PCR 检测不到检测不到中国乙肝防治指南指出对中国乙肝防治指南指出对HBeAg阳性患者，只有完阳性患者，只有完全应答的患者才可以考虑终止治疗全应答的患者才可以考虑终止治疗中华医

37、学会肝病学分会、感染病学分会.慢性乙型肝炎防治指南.中华肝脏病杂志,2005,13:881-891.干扰素类干扰素类 CHB患者从患者从IFN治疗中获益的报道首次发表于在治疗中获益的报道首次发表于在1970 年代中期年代中期 FDA在在1990年代早期批准年代早期批准IFN用于用于CHB治疗治疗1 IFN可以用于治疗可以用于治疗CHB，是基于几个重要特性，是基于几个重要特性2：抗病毒特性抗病毒特性IFN 可以使受感染细胞处于可以使受感染细胞处于“病毒抵抗病毒抵抗状态状态”，阻断，阻断HBV复制复制 免疫调节特性免疫调节特性IFN增强细胞毒性增强细胞毒性T淋巴细胞和淋巴细胞和NK细胞细胞的活性，

38、对病毒感染细胞产生免疫应答，破坏受感染的活性，对病毒感染细胞产生免疫应答，破坏受感染细胞。细胞。IFN还能增强产生抗体的还能增强产生抗体的B细胞的活性。细胞的活性。1 Firpi RJ,Martin P.Update on hepatitis B treatment.Medscape General Medicine.2002;4.Available at:http:/ August,2005.2 Thomas H,Foster G,Platis D.Mechanism of action of interferon and nucleoside analogs.J Hepatol.2003;

39、39:S93-S98.干扰素的两种主要作用干扰素的两种主要作用抗病毒作用抗病毒作用免疫调节作用免疫调节作用IFN受体受体增强增强NK细胞活性细胞活性增强细胞毒性增强细胞毒性T细胞活性细胞活性增强增强B细胞细胞活性活性抗体抗体IFNs通过阻断病毒复制周期的各个阶通过阻断病毒复制周期的各个阶段使细胞处于段使细胞处于“病毒抵抗状态病毒抵抗状态”：细胞进入和去壳细胞进入和去壳 DNA转录和翻译转录和翻译 病毒成熟，组装和从细胞中释放病毒成熟，组装和从细胞中释放干扰素干扰素HBV目前抗病毒药物特点比较目前抗病毒药物特点比较核苷（酸）类似物核苷（酸）类似物 口服给药口服给药 抑制病毒作用强抑制病毒作用强

40、不良反应少而轻微不良反应少而轻微 可用于肝功能失代偿者可用于肝功能失代偿者 疗程相对不固定疗程相对不固定 HBeAg血清学转换率低血清学转换率低 疗效不够持久疗效不够持久 长期应用可产生耐药变异长期应用可产生耐药变异 停药后可出现病情恶化停药后可出现病情恶化 干扰素干扰素 疗程相对固定疗程相对固定 HBeAg血清学转换率较高血清学转换率较高 疗效相对持久疗效相对持久 耐药变异较少耐药变异较少需要注射给药需要注射给药不良反应较明显不良反应较明显不适于肝功能失代偿者不适于肝功能失代偿者中华医学会肝病学分会、感染病学分会.慢性乙型肝炎防治指南.中华肝脏病杂志,2005,13:881-891.(二)时

41、间顺序应答另约20%隐匿性慢性乙型肝炎患者除HBV DNA阳性外，其余HBV血清学标志均为阴性。(Sebivo ，素比伏)肝癌累积发生率(%)Philadelphia,Pa:Lippincott Williams&Wilkins;2003:770-774;CHB不同分期的定义EASL International Consensus Conference on Hepatitis B.1 Ganem D,Prince AM.门脉高压导致血流绕行，神经毒性物质不能从体内清除，到达脑部慢性HBV感染临床诊断小结Chin Med J 2003日常工作或生活接触，如同一办公室工作(包括用计算机等办公用品

42、)、握手、拥抱、同住一宿舍、同一餐厅用餐和共用厕所等无血液暴露的接触，一般不会传染HBV。乙肝病毒e抗原(HBeAg)和抗-HBe 抗体(anti-HBeAb)指血清HBV DNA检测不到(PCR法)或低于检测下限作是疾病的第四期。中华医学会肝病学分会、感染病学分会.HBeAg阴性慢性乙型肝炎抗病毒治疗的持续应答率较低；Viral hepatitis:Hepatitis B:clinical manifestations.HBsAg阳性的CHB患者发生肝癌的几率比一般人群抗-HBe 表示HBV复制水平低（但有前C区突变者例外）期），在这一期内，患者的血清内可以检出HBeAg，初始或早期应答:治

43、疗12周时的应答 慢性乙型肝炎慢性乙型肝炎代偿性肝病代偿性肝病HBeAg阳性阳性HBeAg阴性阴性ALT 2ULNHBV DNA 1 105ALT 2ULNALT 2ULNHBV DNA 1 104IFN，或或 PegIFN 2a，或或拉米夫定，或阿德福韦酯拉米夫定，或阿德福韦酯，或恩替卡韦或替比夫定，或恩替卡韦或替比夫定IFN，或或 PegIFN 2a，或阿德福韦酯，或拉米夫或阿德福韦酯，或拉米夫定，或恩替卡韦或替比夫定，或恩替卡韦或替比夫定定观察，观察，ALT升高或肝升高或肝穿刺检查有中、重度穿刺检查有中、重度炎症者可考虑治疗炎症者可考虑治疗失代偿性肝病、失代偿性肝病、肝移植、免疫抑肝移植

44、、免疫抑制患者制患者拉米夫定，但对拉米夫定，但对拉米夫定耐药患拉米夫定耐药患者，可用其他已者，可用其他已批准的核苷批准的核苷(酸酸)类似物类似物中国慢性乙型肝炎的治疗流程图中国慢性乙型肝炎的治疗流程图中华医学会肝病学分会、感染病学分会.慢性乙型肝炎防治指南.中华肝脏病杂志,2005,13:881-891.q 免疫调节治疗是慢性乙型肝炎治疗的重要手段之一，免疫调节治疗是慢性乙型肝炎治疗的重要手段之一，但目前尚缺乏乙型肝炎特异性免疫治疗方法。但目前尚缺乏乙型肝炎特异性免疫治疗方法。q 胸腺肽胸腺肽1副作用小，使用安全副作用小，使用安全q 对于有抗病毒适应证，但不能耐受或不愿接受干扰对于有抗病毒适应

45、证，但不能耐受或不愿接受干扰素和核苷素和核苷(酸酸)类似物治疗的患者，有条件可用胸腺类似物治疗的患者，有条件可用胸腺肽肽 1。q 1.6mg，每周，每周2次，皮下注射，疗程次，皮下注射，疗程6个月个月(II-3)。免疫调节治疗抗炎保肝治疗抗炎保肝治疗抗炎保肝治疗只是综合治疗的一部分，并不能取代抗病毒治疗。抗炎保肝治疗只是综合治疗的一部分，并不能取代抗病毒治疗。对于对于ALT升高者或肝组织学明显炎症坏死者，在抗病毒治疗的基升高者或肝组织学明显炎症坏死者，在抗病毒治疗的基础上可适当选用抗炎保肝药物。础上可适当选用抗炎保肝药物。不宜同时应用多种抗炎保肝药物，以免加重肝脏负担及药物间相不宜同时应用多种

46、抗炎保肝药物，以免加重肝脏负担及药物间相互作用而引起不良效应。互作用而引起不良效应。抗病毒治疗是抗纤维化治疗的基础。抗病毒治疗是抗纤维化治疗的基础。根据中医学理论，肝纤维化和肝硬化属根据中医学理论，肝纤维化和肝硬化属正虚正虚血瘀证范畴，血瘀证范畴，因此，对慢性乙型肝炎肝纤维化及早期肝硬化的治疗，多因此，对慢性乙型肝炎肝纤维化及早期肝硬化的治疗，多以以益气养阴、活血化瘀为主，兼以养血柔肝或滋补肝肾益气养阴、活血化瘀为主，兼以养血柔肝或滋补肝肾。据报道，国内多家单位所拟定的多个抗肝纤维化中药方剂据报道，国内多家单位所拟定的多个抗肝纤维化中药方剂均有一定疗效。均有一定疗效。今后应根据循证医学原理，按

47、照新药临床研究规范今后应根据循证医学原理，按照新药临床研究规范(GCP)进行大样本、随机、双盲临床试验，并重视肝组织学检查进行大样本、随机、双盲临床试验，并重视肝组织学检查结果，以进一步确认各种中药方剂的抗肝纤维化疗效。结果，以进一步确认各种中药方剂的抗肝纤维化疗效。抗纤维化治疗v 苦参素苦参素(氧化苦参碱氧化苦参碱)系我国学者从中药苦豆子中系我国学者从中药苦豆子中提取，已制成静脉内和肌肉内注射剂及口服制剂。提取，已制成静脉内和肌肉内注射剂及口服制剂。v 我国的临床研究表明，该药具有改善肝脏生化学我国的临床研究表明，该药具有改善肝脏生化学指标及一定的抗指标及一定的抗HBV作用。作用。v 但其抗

48、但其抗HBV的确切疗效尚需进一步扩大病例数，的确切疗效尚需进一步扩大病例数，进行严格的多中心随机对照临床试验加以验证。进行严格的多中心随机对照临床试验加以验证。v 中医中药治疗慢性乙型肝炎在我国应用广泛，但中医中药治疗慢性乙型肝炎在我国应用广泛，但多数药物缺乏严格随机对照研究，其抗病毒疗效多数药物缺乏严格随机对照研究，其抗病毒疗效尚需进一步验证。尚需进一步验证。其它抗病毒药物及中药治疗Practice Guidelines:Chronic hepatitis B.监测（化学、血清学标志、HBV DNA）：前3月每月查，此后每3月查期），在这一期内，患者的血清内可以检出HBeAg，对血清HBV

49、DNA阳性者，应动员其做肝穿刺检查，以便进一步确诊和进行相应治疗。观察，ALT升高或肝穿刺检查有中、重度炎症者可考虑治疗J Hepatol.另约20%隐匿性慢性乙型肝炎患者除HBV DNA阳性外，其余HBV血清学标志均为阴性。免疫调节治疗是慢性乙型肝炎治疗的重要手段之一，但目前尚缺乏乙型肝炎特异性免疫治疗方法。HBsAg 表示HBV感染抗-HBe 表示HBV复制水平低（但有前C区突变者例外）其它抗病毒药物及中药治疗HBeAg阴性的CHB患者是一组特殊的活动性疾病Clin Liver Dis.4岁以下儿童中约10%5反弹(breakthrough):核苷类治疗慢乙肝疗程(中国乙肝防治指南)和AS

50、T恢复正常减少或预防肝硬化进展和(或)HCC根据病情需要检测血常规，磷酸肌酸激酶、血清肌酐等急、慢性乙型肝炎的症状维持应答(maintained response):在抗病毒治疗期间初始或早期应答:治疗12周时的应答重点关注肝细胞性疾病，尤其是病毒性肝炎HBsAg 表示HBV感染血清ALT持续或反复升高初始或早期应答:治疗12周时的应答8 1.根据病情需要检测血常规，磷酸肌酸激酶、血清肌酐等抗体（HBsAb）的出现为标志，这一过程称为乙中华医学会肝病学分会、感染病学分会.一项希腊的研究发现，HBeAg阴性乙型肝炎4年内病死率和肝癌发生率为29和142003;39(suppl 1):S50-S5